血卟啉病及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)研究進(jìn)展

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·綜述與講座·

血卟啉病及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)研究進(jìn)展

侯曉燦 綜述賈延劼彭濤(通訊作者) 審校

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄭州450052

【關(guān)鍵詞】血卟啉??；神經(jīng)系統(tǒng)；MRI

血卟啉病由Stokvis于1889年首次報(bào)道，是一種少見的可累及神經(jīng)系統(tǒng)或(和)皮膚的代謝性疾病。病因?yàn)檠t素生物合成途徑中缺乏代謝相關(guān)酶導(dǎo)致卟啉代謝紊亂，屬于常染色體顯性遺傳伴不全外顯的遺傳疾病。血卟啉病高發(fā)于20～40歲女性，患病率(0.5～10)/10萬[1]，以急性間歇性血卟啉病最為常見。由于本病患病率較低，目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及研究較有限，而其累及神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)又多種多樣[2-8]，易與其他累及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病相混淆，造成臨床工作中的誤診、漏診以致延誤治療?，F(xiàn)就血卟啉病及其相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1血卟啉病的流行概況

根據(jù)代謝部位血卟啉病大致分類情況如下：血卟啉病分為肝細(xì)胞性血卟啉病及紅細(xì)胞生成性血卟啉病，肝細(xì)胞性血卟啉病又分為急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分為急性間歇性血卟啉病(AIP)、混合型血卟啉病(VP)、遺傳性糞卟啉病(HCP)、ALAD缺乏性血卟啉病(ALADP)；慢性肝性血卟啉病又分為遲發(fā)性皮膚型血卟啉病(PCT)、肝性紅細(xì)胞生成性血卟啉病(HEP)。紅細(xì)胞生成性血卟啉病又分為紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)及先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)。

血卟啉病 (尤其在神經(jīng)系統(tǒng)方面)的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中較典型累及神經(jīng)系統(tǒng)的類型包括AIP、HCP及VP，而PCT及紅細(xì)胞生成性血卟啉病多出現(xiàn)皮膚損害而較少累及神經(jīng)系統(tǒng)[9]。

1.1急性肝性血卟啉病大多數(shù)國(guó)家急性肝性血卟啉病中AIP是最常見的類型，而ALADP最為少見。遺傳方式上，除后者為常染色體隱性遺傳外，其余急性肝性血卟啉病的遺傳方式均為常染色體顯性遺傳；臨床表現(xiàn)上，除ALADP外，其余各型血卟啉病在青春期或成人之前通常無明顯臨床表現(xiàn)。急性肝性血卟啉病為少見的代謝障礙性疾病，其患病率在性別及種族間尚未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

1.2慢性肝性血卟啉病及紅細(xì)胞生成性血卟啉病慢性肝性血卟啉病中，PCT在臨床中最為常見。PCT在全球范圍內(nèi)均有發(fā)生，據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道，其在美國(guó)的患病率為1/20 000，中年男性(30～60歲)多發(fā)但較少見于兒童，存在尿卟啉原脫羧酶(UROD)及基因-HFE突變者可提前發(fā)病。

紅細(xì)胞生成性血卟啉病中，EPP最為常見，且多在兒童期發(fā)病，患病率波動(dòng)在(0.06～1.75)/10 000；CEP較為少見，目前全世界范圍內(nèi)僅有約130例報(bào)道，在各種族均有分布；HEP最為少見，截至2004年，僅可檢索到有關(guān)24個(gè)家族中的30例報(bào)道[11]。

2血卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)

目前，關(guān)于急性血卟啉病臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)大部分來自對(duì)于AIP的研究。約75%的急性發(fā)作患者可因血液中卟啉急劇增多而出現(xiàn)尿液變色，典型表現(xiàn)為酒紅色(光照下尤為明顯)，經(jīng)典的腹痛、精神異常、神經(jīng)病變?nèi)?lián)征可出現(xiàn)在約50%急性發(fā)作患者中。單純出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀而無腹痛癥狀者較為少見，但確存在單獨(dú)出現(xiàn)神經(jīng)損害、腦病及精神癥狀的報(bào)道[12]。盡管不同酶的缺陷可引起與之相對(duì)應(yīng)的不同類型的急性血卟啉病，各自引起的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)卻大致相同。目前認(rèn)為，血卟啉病急性發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)與周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害程度密切相關(guān)。

2.1周圍神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變于血卟啉病急性發(fā)作患者中較為常見，占10%～40%。其神經(jīng)癥狀多滯后于腹痛癥狀出現(xiàn)。

根據(jù)文獻(xiàn)[13]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)病變較典型表現(xiàn)為急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，80%的患者主要累及近端肌肉，其中累及上肢者可達(dá)50%，多表現(xiàn)為肌無力(可由單肢肌無力進(jìn)展直至四肢遲緩性癱瘓)，部分患者可伴肌肉劇痛(小腿尤為多見)。此外，約50%未經(jīng)治療患者可累及呼吸肌，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感覺系統(tǒng)受累發(fā)生率約60%，約半數(shù)累及腰背部，其余則呈現(xiàn)“手套-襪套樣”感覺障礙分布，表現(xiàn)形式可為神經(jīng)痛、痛覺減退或麻木，而痛覺消失者較少見。此外，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的血卟啉病患者中，約75%可出現(xiàn)腦神經(jīng)受累，且腦神經(jīng)病變通常發(fā)生在肢體及軀干受累之后，常波及面神經(jīng)及迷走神經(jīng)，三叉、舌下、副神經(jīng)及動(dòng)眼神經(jīng)也可累及。此外，視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹、面神經(jīng)癱瘓、吞咽困難和聲帶麻痹等亦有報(bào)道。

與此同時(shí)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)中較為特殊的自主神經(jīng)受累亦為多見。血卟啉病急性發(fā)作時(shí)，超過90%的患者會(huì)出現(xiàn)腹痛，伴或不伴便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、低熱等癥狀[14]；其他自主神經(jīng)癥狀，如心動(dòng)過速(多在腹痛及其他周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)幾周后發(fā)生)、高血壓、體位性低血壓、發(fā)作性多汗及括約肌功能紊亂也可出現(xiàn)。自主神經(jīng)功能紊亂多可緩解。曾有研究者對(duì)血卟啉病患者尸檢發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)軸突變性、脫髓鞘、交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量較少及染色質(zhì)溶解[15]等神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，考慮與上述癥狀相關(guān)。

2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如精神癥狀、意識(shí)障礙、癲癇、皮質(zhì)盲、低鈉血癥、構(gòu)音障礙、姿勢(shì)性震顫等。部分患者在急性發(fā)作前可有精神緊張、煩躁不安、易激惹、夢(mèng)魘，甚至出現(xiàn)幻覺、認(rèn)知障礙等癥狀，且對(duì)于同一患者，每次發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)不同的精神癥狀。對(duì)將近4 000例具有精神癥狀的急性血卟啉病患者統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)[16]，在出現(xiàn)精神癥狀患者中AIP患者約占0.21%，該比例遠(yuǎn)高于普通人群。出現(xiàn)癲癇癥狀者多表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，也可出現(xiàn)失神、肌陣攣及強(qiáng)直-陣攣等發(fā)作形式。關(guān)于低鈉血癥發(fā)生的原因，有學(xué)者認(rèn)為是血卟啉病累及下丘腦引起抗利尿激素分泌不當(dāng)所致。此外，在兒童時(shí)期患病者，發(fā)育及言語功能遲滯亦有發(fā)生，Pinder等[3]曾報(bào)道1例混合型血卟啉病純合子型發(fā)生上述癥狀，動(dòng)態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，除此之外尚無陣發(fā)性癲癇及周圍神經(jīng)病變等其他神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。

3血卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)及機(jī)制

3.1皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)病變血卟啉病所累及病變部位常分布于各腦葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)，以白質(zhì)受累為主。在MRI中病變表現(xiàn)為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，部分病灶可融合。DWI像上多呈低信號(hào)[4，6]，ADC圖呈高信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈較高信號(hào)。根據(jù)MRI成像原理，急性間歇性血卟啉病腦部病變?cè)贒WI上呈低信號(hào)的病理基礎(chǔ)，可能是由于從血管腔內(nèi)滲入腦間質(zhì)的液體造成的血管源性水腫引起，細(xì)胞外間隙中水分子擴(kuò)散活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致ADC值升高[4]。有報(bào)道認(rèn)為，皮質(zhì)和皮質(zhì)下受累的病變，多為對(duì)稱性病變，部分病變存在可逆性，與可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征(表現(xiàn)為潛在的可逆性頂枕葉白質(zhì)及灰質(zhì)異常)的病變分布和特點(diǎn)相似，因此，推測(cè)二者可能存在相同的病理生理學(xué)機(jī)制[5]。另有研究認(rèn)為[6]，可能由于血卟啉病患者機(jī)體中血紅素缺乏導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，而NO作為一種重要的血管舒張因子，其產(chǎn)生減少可導(dǎo)致血壓升高和腦血管收縮。

3.2腦缺血性病變急性發(fā)作患者中，可逆與不可逆性缺血改變均有出現(xiàn)。前者如血管嚴(yán)重痙攣導(dǎo)致動(dòng)脈可逆性狹窄，2周后復(fù)查未見器質(zhì)性病變；后者可在MRI成像顯示軟化灶[17]。Mullin等[7]曾報(bào)道血卟啉病患者出現(xiàn)類似前循環(huán)卒中的表現(xiàn)，即頭顱MRI平掃示非對(duì)稱性異常信號(hào)以及彌散受限，在左側(cè)額頂葉后部包括皮質(zhì)以及鄰近的皮質(zhì)下白質(zhì)可見T2像高信號(hào)，同時(shí)可延伸至胼胝體，在額葉皮質(zhì)白質(zhì)及右側(cè)額葉后部皮質(zhì)下白質(zhì)同時(shí)存在彌散受限，MRA示包括大腦前動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈在內(nèi)的前循環(huán)血管嚴(yán)重狹窄，后循環(huán)未受累及。

3.3深部灰質(zhì)核團(tuán)病變雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱性病變，累及尾狀核頭及豆?fàn)詈恕⑶鹉X，病變呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR像為高信號(hào)，DWI信號(hào)稍高，ADC像呈高或低信號(hào)[6]。推測(cè)可能與卟啉及其代謝前體產(chǎn)物的毒性作用，頻繁癇性發(fā)作導(dǎo)致的缺氧性腦病等因素有關(guān)。此外，血卟啉病患者有時(shí)可出現(xiàn)低鈉血癥，此種情況下如血鈉速度糾正過快亦可能導(dǎo)致髓鞘溶解的發(fā)生[8]。

4血卟啉病的電生理學(xué)檢查

除上述表現(xiàn)外，尚發(fā)現(xiàn)在電生理學(xué)檢查存在一些非特異性表現(xiàn)，如EEG示慢波增多[12]，可見于急性血卟啉病發(fā)作引起的意識(shí)障礙患者，曾有額顳葉慢波增多、雙顳側(cè)出現(xiàn)生物電紊亂的報(bào)道，亦可表現(xiàn)為癲癇或類似電解質(zhì)紊亂的變化；周圍神經(jīng)累及者在EMG多表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，即周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

5血卟啉病的腦脊液檢查[6]

腦脊液蛋白可升高或正常，尚未發(fā)現(xiàn)較特異性改變。

6血卟啉病與治療

6.1急性血卟啉病和(或)急性發(fā)作患者的治療[18-19](1)明確并避免誘發(fā)因素，如應(yīng)用相關(guān)藥物、飲酒、饑餓、感染、過分節(jié)食導(dǎo)致熱量攝入不足等；(2)動(dòng)態(tài)觀察，密切監(jiān)測(cè)患者癥狀體征，由于急性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作時(shí)通常先表現(xiàn)為肌肉疼痛，繼而出現(xiàn)腱反射消失，肌無力的表現(xiàn)，當(dāng)肌無力累及肋間肌、膈肌等呼吸肌群時(shí)，需盡早開放氣道輔助患者通氣；(3)靜脈給予血紅素(精氨酸血紅素)或正鐵血紅素3 mg/(kg·dL)，血紅素補(bǔ)充治療對(duì)于逆轉(zhuǎn)已形成的神經(jīng)系統(tǒng)病灶尚缺乏證據(jù)，但如早期足量補(bǔ)充，對(duì)防止神經(jīng)病變進(jìn)一步進(jìn)展具有一定療效(目前尚未發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用血紅素存在明顯相關(guān)的不良反應(yīng)，但由于血紅素難溶性這一特點(diǎn)，可能導(dǎo)致靜脈損傷)。Bisselld等[19]認(rèn)為，靜脈補(bǔ)充高鐵血紅素是目前對(duì)于血卟啉病急性發(fā)作患者唯一特異性有效的治療手段，然而其治療效果較為短暫，對(duì)于頻發(fā)急性發(fā)作的血卟啉病患者可能需要每隔1～4周補(bǔ)充一次血紅素。隨著血紅素分解膽汁色素，鐵元素釋放入血，積累至一定程度需給予螯合劑進(jìn)行中和治療。未來其研究方向可設(shè)定為減少δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)，包括下調(diào)其生成途徑中的相關(guān)催化酶(ALA合成酶-1)或糾正可導(dǎo)致其過度產(chǎn)生的PBG脫氨酶的先天性缺乏；(4)適當(dāng)止痛治療，如哌替啶、阿片類麻醉劑等；(5)對(duì)癥支持治療，改善惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜等相關(guān)癥狀，可應(yīng)用普馬嗪、氯丙嗪、三氟普馬嗪等藥物；(6)葡萄糖灌注治療，如給予靜脈補(bǔ)充碳水化合物，亦可口服高糖飲食；而Siegesmund等[20]認(rèn)為，過去靜脈補(bǔ)充葡萄糖療法較多，隨著血紅素治療的廣泛應(yīng)用，靜脈補(bǔ)糖已逐漸成為輔助診療方案。當(dāng)合并嚴(yán)重嘔吐癥狀時(shí)，可給予生理鹽水聯(lián)合5%葡萄糖靜滴以防止水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂的發(fā)生；(7)合并皮膚癥狀患者可予以穿著保護(hù)性衣物、避光、防止接觸光源等措施以免造成進(jìn)一步損傷；(8)精神藥理學(xué)管理會(huì)相關(guān)治療共識(shí)指出下列藥物對(duì)于血卟啉病引起的相關(guān)精神癥狀起到控制作用，如應(yīng)用氯丙嗪和氟哌利多、氟西汀、舍曲林治療抑郁，鋰劑治療躁狂，氯羥去甲安定、三唑侖和羥基安定控制焦慮，同時(shí)起鎮(zhèn)靜作用。

6.2慢性血卟啉病患者的治療[18]對(duì)于慢性血卟啉病患者來說，合理的生活方式為最重要的治療方案，如避光、穿著保護(hù)性衣物、應(yīng)用防曬霜等。一旦散發(fā)性或家族性遲發(fā)性皮膚型血卟啉病確診后須嚴(yán)格避免與相關(guān)誘發(fā)因素的接觸。

在PCT患者中，靜脈切開術(shù)為可供選擇的治療之一，對(duì)于鐵負(fù)荷過重的患者尤為重要，對(duì)于血清鐵或鐵蛋白僅輕度升高的患者亦適用。該治療中，每周需置換50～500 mL血液以使鐵儲(chǔ)備量降至正常范圍，血漿置換需持續(xù)進(jìn)行直至轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降至45%以下或鐵蛋白濃度達(dá)正常范圍低限，但一旦血紅蛋白降至110 g/L時(shí)則應(yīng)停止治療。此外，對(duì)于非慢性肝炎以及血卟啉病基因缺乏排除者可給予低劑量氯喹(100～200 mg，2次/周)治療。氯喹能夠動(dòng)員肝細(xì)胞卟啉代謝并促進(jìn)其經(jīng)尿液的排泄。但應(yīng)避免氯喹的大劑量應(yīng)用，以防出現(xiàn)類肝炎綜合征。血漿或尿卟啉濃度需每3個(gè)月復(fù)查1次，大部分患者6個(gè)月內(nèi)可降至正常，6～9個(gè)月內(nèi)可達(dá)到臨床緩解。對(duì)于個(gè)別嚴(yán)重情況，上述兩種方法可聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于該類患者需進(jìn)行尿或血漿卟啉濃度、鐵代謝以及肝功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，從而觀察其是否復(fù)發(fā)及肝功能是否受損。

對(duì)于肝性紅細(xì)胞生成性學(xué)卟啉病(HEP)患者來說，基礎(chǔ)治療為避光及靜脈切開術(shù)，氯喹對(duì)該病的治療尚無有效證據(jù)。

少數(shù)情況下，血卟啉病急性發(fā)作與嚴(yán)重腎上腺素能危象并發(fā)可致使可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征，此時(shí)，適量應(yīng)用硫酸鎂對(duì)于改善腎上腺素能危象具有一定療效[18]。危重的急性間歇性血卟啉病患者視患者情況尚可給予肝移植治療[21]。此外，近年來，更多的研究轉(zhuǎn)向基因治療[22]、酶替代療法[20]等，為根治血卟啉病帶來更為廣闊的前景。

7血卟啉病及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)生相關(guān)機(jī)制

生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)卟啉以琥珀酰CoA與甘氨酸作為原料，在ALA合成酶(ALAS)作用下生成δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)，后者在ALA脫水酶作用生成膽色素原(PBG)，而后相繼在PBG脫氨酶、尿卟啉原III聚合酶(UROS)、尿卟啉原脫羧酶、糞卟啉原氧化酶、原卟啉原氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為糞卟啉原Ⅲ、原卟啉原Ⅸ和原卟啉Ⅸ，最后在亞鐵螯合酶催化作用下，將鐵離子嵌入血卟啉原內(nèi)以生成血紅素。卟啉原最初在骨髓網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅素合成過程中積聚，進(jìn)入胞漿，后由肝細(xì)胞攝取、經(jīng)膽管及排泄物排出體外。

7.1血卟啉病致病的可能機(jī)制

7.1.1δ-ALA積聚說：Bissell等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性血卟啉病患者與酪氨酸血癥、鉛中毒患者臨床表現(xiàn)相似，均存在尿液或血液δ-ALA升高，三者的共同特點(diǎn)在于抑制ALA脫水酶的活性。急性血卟啉病分為4種類型，分別代表血紅素合成途徑中的某種基因缺陷，繼而限制血紅素的生成并使得生理狀態(tài)下肝細(xì)胞內(nèi)極低水平的血紅素生成相關(guān)前體生產(chǎn)過剩，如ALA和卟啉原。然而，相關(guān)物質(zhì)濃度因人而異，對(duì)于癥狀產(chǎn)生的閾值尚不存在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。相對(duì)正常人來說，急性發(fā)作更傾向于發(fā)生在體內(nèi)δ-ALA長(zhǎng)期慢性偏高的人中。2005年Sardh等[23]給予δ-ALA和卟啉原增高的血卟啉病急性發(fā)作患者重組人PBG脫氨酶補(bǔ)充治療后，胞漿內(nèi)卟啉原可迅速地選擇性下降，但相關(guān)癥狀并未得到明顯改善，作為對(duì)比，對(duì)另一復(fù)發(fā)而臨床癥狀嚴(yán)重的急性發(fā)作患者進(jìn)行首次肝移植治療后δ-ALA和卟啉原及臨床癥狀均得到改善，由此考慮可能系δ-ALA的升高導(dǎo)致血卟啉病癥狀。而對(duì)于酪氨酸血癥和鉛中毒患者給予補(bǔ)充高鐵血紅素后療效較好，進(jìn)一步支持上述假設(shè)，因高鐵血紅素抑制了血紅素生成通路中初始通路的相關(guān)酶，即肝內(nèi)ALA合成酶-1，通過負(fù)反饋以減少δ-ALA的產(chǎn)生、卟啉原及后續(xù)中間產(chǎn)物。

7.1.2卟啉(原)積聚說：先天性紅細(xì)胞生成性血卟啉病(CEP)是一種以尿卟啉原Ⅲ合成酶活性顯著下降(UROS)繼而出現(xiàn)胞漿及尿液中尿卟啉Ⅰ、糞卟啉Ⅰ的同分異構(gòu)體水平顯著升高為特點(diǎn)的一種罕見疾病。CEP的臨床表現(xiàn)取決于殘留UROS的活性，通常依靠UROS的雙等位基因突變(常染色體隱形遺傳)確診。Pierro等[24]指出，血紅素生物合成途徑中第4種酶UROS的缺乏主要引起骨髓中尿卟啉的積累，繼而出現(xiàn)異常紅系造血、溶血性貧血、脾大等；除骨髓外，尿卟啉亦可積聚于皮膚引發(fā)光敏性皮炎、潰瘍、糜爛等，繼發(fā)性感染甚至?xí)?dǎo)致手、耳、鼻、眼瞼等長(zhǎng)期暴露于光下的身體部位形成疤痕、畸形等不良預(yù)后。此外，骨營(yíng)養(yǎng)不良、骨質(zhì)溶解及骨質(zhì)疏松等異常病理改變均有發(fā)生。目前根據(jù)薈萃分析，至少已有38種基因突變形式被證實(shí)與本病發(fā)生發(fā)展相關(guān)。其中約在1/3 CEP患者等位基因中出現(xiàn)C73R錯(cuò)義突變。亦有報(bào)道通過檢測(cè)一種特殊的X染色體相關(guān)基因GATA1的半合子突變確診CEP[24]。

此外，Barman-Aksozen等[25]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在紅細(xì)胞生成性血卟啉病中，亞鐵螯合酶的缺乏導(dǎo)致ALAS2表達(dá)反饋性增多，在兩種酶異常代謝的共同作用下導(dǎo)致血紅素生物合成途徑中原卟啉Ⅸ的積聚。因此，輕度鐵缺乏對(duì)于紅細(xì)胞生成性血卟啉病患者可能是有益的，因其能將通過限制ALAS2超表達(dá)從而減少原卟啉Ⅸ的產(chǎn)生。

7.2累及神經(jīng)系統(tǒng)的可能機(jī)制

7.2.1PBG、ALA積聚說：盡管PBG和ALA積聚被認(rèn)為具有神經(jīng)毒性，對(duì)于其引起神經(jīng)精神障礙的確切機(jī)制尚不清楚?？勺鞒鼋忉尩募僭O(shè)包括氧化應(yīng)激、髓鞘脫失等。Simon等在試管試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ALA在合適條件下可發(fā)生自氧化，進(jìn)而導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，相關(guān)氧化應(yīng)激對(duì)于小鼠或人均可造成肝臟線粒體損傷(氧化應(yīng)激在脫髓鞘病變中亦起重要作用)，此種損傷對(duì)于高能量需求的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來說更加明顯。通過細(xì)胞興奮技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞缺氧所致代謝途徑受損一樣，血卟啉病急性周圍神經(jīng)病變患者中記錄到細(xì)胞異常去極化的發(fā)生，因此，推測(cè)對(duì)于不伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的血卟啉病急性發(fā)作患者中，神經(jīng)興奮反映了早期細(xì)胞的缺氧改變。此外，并發(fā)的高能量代謝的軸突內(nèi)ALA減少亦可誘導(dǎo)軸突死亡，ALA補(bǔ)充治療使得代表性癥狀減少的記載更進(jìn)一步證實(shí)了上述假說的可能性?；谝陨涎芯客茰y(cè)，細(xì)胞內(nèi)代謝途徑受損可能在急性發(fā)作中起重要作用，此機(jī)制可能同樣適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生發(fā)展過程。

此外，神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生發(fā)展也可能是由于ALA與GABA結(jié)構(gòu)相似而導(dǎo)致抑制性GABA能神經(jīng)元囊泡釋放GABA受抑制或血紅素依賴性酶的減少致5-羥色胺增多和一氧化氮活性下降[26]。

7.2.2血紅素缺乏假說：Hooda等[27]認(rèn)為，血紅素參與了神經(jīng)元的特定基因的調(diào)控，特別對(duì)于NGF的信號(hào)傳導(dǎo)通路，血紅素缺乏可誘導(dǎo)NGF相關(guān)通路中神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，即誘導(dǎo)促凋亡性JNK分子信號(hào)傳導(dǎo)通路的形成并滅活促凋亡性Ras-ERK1/2分子信號(hào)傳導(dǎo)通路。一種可能機(jī)制為調(diào)節(jié)相關(guān)激酶活性，研究發(fā)現(xiàn)，血紅素與Jak2和Src反應(yīng)活躍繼而影響Jak2和Src中關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化過程。此外，Hooda等的微陣列數(shù)據(jù)顯示，在NGF誘導(dǎo)的血紅素缺乏癥小鼠模型的神經(jīng)細(xì)胞改變了幾個(gè)重要的神經(jīng)特定基因的活動(dòng)，包括編碼神經(jīng)絲蛋白和突觸囊泡蛋白的結(jié)構(gòu)基因，編碼信號(hào)組件β-arrestin和p38 MAPK的調(diào)控基因，以及編碼hsp70的壓力應(yīng)激基因的表達(dá)。

8總結(jié)與展望

血卟啉病作為一種較罕見疾病，臨床診療尚不成熟，目前相關(guān)研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，血卟啉病在神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀、體征及檢查檢驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)雖多種多樣，但仍存在一定傾向性及規(guī)律性，根據(jù)已有的相關(guān)證據(jù)及進(jìn)一步的研究盡快明確血卟啉病診斷并及時(shí)給予相應(yīng)治療措施對(duì)于改善血卟啉病患者生活質(zhì)量及預(yù)后尤為重要。

9參考文獻(xiàn)

[1]Tracy JA，Dyck PJ. Porphyria and its neurologic manifestations[J]. Handb Clin Neurol，2014，120：839-849.

[2]Simon NG，Herkes GK. The neurologic manifestations of the acute porphyrias[J]. J Clin Neurosci，2011，18(9)：1 147-1 153.

[3]Pinder VA，Holden ST，Deshpande C，et al. Homozygous variegate porphyria presenting with developmental and language delay in childhood[J]. Clin Exp Dermatol，2013，38(7)：737-740.

[4]龐軍，戴世鵬，戴景儒.急性間歇性血卟啉病并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的MRI表現(xiàn)[J]. 實(shí)用放射學(xué)雜志，2012，28(11)：1 685-1 688.

[5]Soysal A，Dogan P，Dayan C，et al. Reversible MRI findings of porphyric encephalopathy. A report of two cases[J]. Neuroradiol J，2008，21(5)：655-659.

[6]袁晶，彭斌，有慧，等. 急性間歇性血卟啉病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床及影像特點(diǎn)分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(39)：2776-2778.

[7]Mullin S，Platts A，Randhawa K，et al. Cerebral vasospasm and anterior circulation stroke secondary to an exacerbation of hereditary corproporphyria[J]. Pract Neurol，2012，12(6)：384-387.

[8]Gazquez SI，Lujan MK，Chorda RJ，et al.Acute intermittent porphyria： a diagnostic dilemma[J]. Gastroenterol Hepatol，2010，33(6)：436-439.

[9]Stein P，Badminton M，Barth J，et al.Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications[J]. Ann Clin Biochem，2013，50(Pt 3)：217-223.

[10]Besur S，Hou W，Schmeltzer P，et al. Clinically important features of porphyrin and heme metabolism and the porphyrias[J].Metabolites，2014，4(4)：977-1 006.

[11]Horner ME，Alikhan A，Tintle S，et al. Cutaneous porphyrias part I： epidemiology，pathogenesis，presentation，diagnosis，and histopathology[J]. Int J Dermatol，2013，52(12)：1 464-1 480.

[12]Tran TP，Leduc K，Savard M，et al. Acute porphyria presenting as epilepsia partialis continua[J]. Case Rep Neurol，2013，5(2)：116-124.

[13]Ridley A. The neuropathy of acute intermittent porphyria[J].Q J Med，1969，38(151)：307-333.

[14]Goldberg A. Acute intermittent porphyria： a study of 50 cases [J]. Q J Med，1959，28(110)：183-209.

[15]Suarez JI，Cohen ML，Larkin J，et al. Acute intermittent porphyria： clinicopathologic correlation. Report of a case and review of the literature[J]. Neurology，1997，48(6)：1 678-1 683.

[16]Tishler PV，Woodward B，O’Connor J，et al. High prevalence of intermittent acuteporphyria in a psychiatric patient population[J]. Am J Psychiatry，1985，142(12)：143-146.

[17]Black KS，Mirsky P，Kalina P，et al. Angiographic demonstration of reversible cerebral vasospasm in porphyric encephalopathy[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1995，16(8)：1 650-1 652.

[18]Cappellini MD，Brancaleoni V，Graziadei G，et al. Porphyrias at a glance： diagnosis and treatment[J]. Intern Emerg Med，2010，5(Suppl 1)：S73-S80.

[19]Bissell DM，Lai JC，Meister RK，et al. Role of Delta-aminolevulinic Acid in the Symptoms of Acute Porphyria[J]. Am J Med，2015，128(3)：313-317.

[20]Siegesmund M，van Tuyll VSA，Poblete-Gutierrez P，et al. The acute hepatic porphyrias： current status and future challenges[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(5)：593-605.

[21]Singal AK，Parker C，Bowden C，et al. Liver transplantation in the management of porphyria[J]. Hepatology，2014，60(3)：1 082-1 089.

[22]Mingozzi F，High KA. Immune responses to AAV vectors： overcoming barriers to successful gene therapy[J]. Blood，2013，122(1)：23-36.

[23]Sardh E，Rejkjaer L，Andersson DE，et al. Safety，pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human porphobilinogen deaminase in healthy subjects and asymptomatic carriers of the acute intermittent porphyria gene who have increased porphyrin precursor excretion[J].Clin Pharmacokinet，2007，46(4)： 335-349.

[24]Di Pierro E，Russo R，Karakas Z，et al. Congenital erythropoietic porphyria linked to GATA1-R216W mutation： challenges for diagnosis[J].Eur J Haematol，2015，94(6)：491-497.

[25]Barman-Aksozen J，Minder EI，Schubiger C，et al. In ferrochelatase-deficient protoporphyria patients，ALAS2 expression is enhanced and erythrocytic protoporphyrin concentration correlates with iron availability[J]. Blood Cells Mol Dis，2015，54(1)：71-77.

[26]Walterfang M，Bonnot O，Mocellin R，et al. The neuropsychiatry of inborn errors of metabolism[J]. J Inherit Metab Dis，2013，36(4)：687-702.

[27]Hooda J，Shah A，Zhang L. Heme，an essential nutrient from dietary proteins，critically impacts diverse physiological and pathological processes[J]. Nutrients，2014，6(3)：1 080-1 102.

(收稿2015-05-15)

【中圖分類號(hào)】R589

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)03-0095-03