高尿酸血癥與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

陳 偉(綜述)，肖 揚(yáng)(審校)

(湖南省婁底市中心醫(yī)院 輸血科，湖南 婁底417000)

*通訊作者

高尿酸血癥與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

陳 偉(綜述)，肖 揚(yáng)*(審校)

(湖南省婁底市中心醫(yī)院 輸血科，湖南 婁底417000)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于體內(nèi)尿酸產(chǎn)物增加或排泄減少而引起，早期一般無明顯癥狀，隨著血清尿酸維持在高水平而表現(xiàn)出乏力、厭食、腰痛、惡心、嘔吐等一系列臨床癥狀。尿酸嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，大多數(shù)哺乳動(dòng)物可以通過尿酸氧化酶的作用使尿酸水平進(jìn)一步降低，大約只有人類尿酸水平10%左右[1]。而人類在進(jìn)化過程中為適應(yīng)低鹽環(huán)境尿酸氧化酶基因發(fā)生突變，從而導(dǎo)致尿酸氧化酶功能失活，使人的血尿酸水平升高以維持血壓，所以人類血清尿酸水平普遍高于其它哺乳動(dòng)物[2]。近年來隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥的患病率逐年增加，與多種疾病的相關(guān)性也日漸明確，目前已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。

1 高尿酸血癥的流行病學(xué)資料

20世紀(jì)80年代初期的大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：中國(guó)男性高尿酸血癥的患病率大約為1.4%，女性為1.3%。而進(jìn)入90年代男性患病率猛增至8.2%-19.8%，女性增至5.1%-7.6%[3]。根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)道目前我國(guó)約有1.2億高尿酸血癥患者，約占總?cè)丝诘?0%。高尿酸血癥呈現(xiàn)出高發(fā)病率、發(fā)病人群趨于年輕化、男性發(fā)病率高于女性、沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于內(nèi)地的流行趨勢(shì)[4,5]。國(guó)際上對(duì)于高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在正常飲食結(jié)構(gòu)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。高尿酸血癥患者多數(shù)無明顯臨床癥狀，其患病率受到多種因素的影響，與遺傳、飲食習(xí)慣、性別、生活方式、年齡、藥物治療及經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度等有關(guān)。高尿酸血癥除了能引發(fā)痛風(fēng)和尿酸性腎病等疾病，還可引起胰島素抵抗，加速血管病變和糖耐量異常的發(fā)生和發(fā)展，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、血脂代謝紊亂、肥胖及性功能障礙等疾病密切相關(guān)[6]。許多研究表明：血清尿酸水平與人口總死亡率、心血管疾病及代謝綜合征密切相關(guān)[7,8]。

2 高尿酸血癥與冠心病

高尿酸血癥可以導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、血管舒張性下降、動(dòng)脈彈性降低等冠心病的早期臨床癥狀改變。在臺(tái)灣一項(xiàng)針對(duì)35萬人的研究發(fā)現(xiàn)：尿酸濃度在高水平時(shí)，全因死亡率及心血管死亡率增加，尿酸水平維持在300-410 μmol/L時(shí)，死亡率最低，被認(rèn)為是最佳水平[9]。血尿酸水平與心血管疾病密切相關(guān)，是心血管事件的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，降低血尿酸水平能減少相關(guān)靶器官的損傷[10]。當(dāng)尿酸水平>372 μmol/L時(shí)，急性冠脈綜合征病人一年內(nèi)死亡率由4.2%上升至15.5%[11]。 高尿酸血癥對(duì)心血管疾病的影響呈現(xiàn)明顯的性別差異性，Zhang JW等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期婦女的血尿酸水平與冠心病發(fā)生有明顯的相關(guān)性，因此血尿酸水平可以作為絕經(jīng)期婦女冠心病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。Fang JI等通過對(duì)7025位參與者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)：在健康婦女人群中，血清尿酸高于正常水平的婦女動(dòng)脈硬化發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增高，而在健康男性人群中并沒有明顯的相關(guān)性[13]。因此，對(duì)于健康體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高的人群，尤其是中老年婦女，要特別注意預(yù)防冠心病等心血管疾病的發(fā)生。

3 高尿酸血癥與高血壓

血尿酸與高血壓發(fā)病相關(guān)的機(jī)制可能為：尿酸結(jié)晶通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制一氧化氮(NO)的合成，導(dǎo)致血管收縮。尿酸結(jié)晶沉積在血管壁促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、氧自由基生成增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎性細(xì)胞因子釋放及血壓升高[14,15,16]。一項(xiàng)最新的針對(duì)前瞻性研究的薈萃分析表明：成年人血尿酸每增加60 μmol/L，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)性增加1.13倍[17]。美國(guó)對(duì)12至17歲青少年尿酸與血壓相關(guān)性的大型隊(duì)列研究表明：34%的人群血尿酸水平大于327 μmol/L，其血壓增高的危險(xiǎn)性比血尿酸水平小于327 μmol/L的人群高出2.03倍[18]。Feig通過對(duì)16項(xiàng)關(guān)于高尿酸血癥與高血壓病發(fā)生的前瞻性隊(duì)列研究的meta分析發(fā)現(xiàn)：血清尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，并且呈現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，因此高尿酸血癥可以通過誘發(fā)高血壓的發(fā)生間接增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。Ofori SN等通過分析血尿酸與高血壓患者靶器官的損傷情況發(fā)現(xiàn)：血尿酸與高血壓患者的靶器官損傷密切相關(guān)，在高血壓的診斷過程中，血尿酸水平是評(píng)價(jià)高血壓患者心血管損害可靠的指標(biāo)[20]。

4 高尿酸血癥與糖尿病

糖尿病和高尿酸血癥相互作用相互促進(jìn)，胰島素抵抗時(shí)產(chǎn)生的高胰島素血癥可以增加腎臟對(duì)尿酸重吸收，同時(shí)持續(xù)高血糖加重腎功能損害，影響尿酸的排泄，導(dǎo)致血尿酸水平升高。同時(shí)長(zhǎng)期高尿酸血癥也可以破壞胰腺β細(xì)胞功能而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[21]。高尿酸血癥是Ⅱ型糖尿病患者死亡率及發(fā)生血管并發(fā)癥獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[22,23,24]。Ⅱ型糖尿病與高尿酸血癥相關(guān)性的Meta分析證實(shí)：在中老年人群中，高尿酸血癥是Ⅱ型糖尿病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子[25]。來自韓國(guó)和日本的兩項(xiàng)分別關(guān)于高尿酸血癥對(duì)血糖代謝影響的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)：血尿酸水平>398 μmol/L者遠(yuǎn)期糖耐量異常和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)比血尿酸水平<280 μmol/L者增加78%。兩項(xiàng)研究提示長(zhǎng)期高尿酸血癥與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有明顯因果關(guān)系。在I型糖尿病患者中血清尿酸濃度與早期腎小球?yàn)V過率下降有一個(gè)明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，尿酸濃度越高，早期腎小球?yàn)V過率下降的風(fēng)險(xiǎn)越高[26]。

5 高尿酸血癥與脂質(zhì)代謝障礙

大量調(diào)查研究證實(shí)高尿酸血癥同時(shí)伴有甘油三脂、膽固醇及低密度脂蛋白的增高，血尿酸水平與脂質(zhì)代謝異常呈明顯的正相關(guān)，尤其是甘油三脂[29,30]。高尿酸血癥引起脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制可能是由于：高尿酸血癥患者的3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，使尿酸及甘油三脂合成增加，最終引起甘油三脂和尿酸水平增高。另一方面血尿酸水平升高又可使脂蛋白酯酶活性降低，甘油三酯分解減少，使血中甘油三脂水平進(jìn)一步升高[27,28]。

6 高尿酸血癥與腎臟損害

約有90%的尿酸經(jīng)過腎小球?yàn)V過，又經(jīng)腎小管重吸收和分泌，最后只有10%左右的尿酸被排出體外。由于尿酸清除率下降導(dǎo)致的高尿酸血癥在慢性腎臟疾病患者中比較常見，高尿酸血癥患者尿酸鹽結(jié)晶的沉積導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和慢性間質(zhì)炎癥可引起腎功能損害。另外，尿酸通過誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激、激活腎素血管緊張素系統(tǒng)等作用導(dǎo)致腎臟纖維化[31]，目前多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)尿酸水平是腎臟損害的重要指標(biāo)[32]。通過對(duì)15個(gè)隊(duì)列研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)高尿酸水平增加慢性腎功能不全的患病風(fēng)險(xiǎn)[33]。美國(guó)心血管健康研究發(fā)現(xiàn)年齡大于65歲人群中，血尿酸每升高59.5 μmol/L。腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加71%，腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加14%[34]。國(guó)外學(xué)者通過對(duì)21475健康個(gè)體隨訪7年發(fā)現(xiàn)：血尿酸在416.2-529.4 μmol/L之間的人群新發(fā)腎臟疾病的患病危險(xiǎn)增加2倍，>535.3 μmol/L的人群新發(fā)腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[35]。

7 高尿酸血癥與呼吸系統(tǒng)

尿酸作為血清中的抗氧化劑可能對(duì)呼吸道疾病的易感性有特別重要的作用，國(guó)外研究表明女性最大肺活量(FVC)和一秒鐘用力呼氣量(FEV1)與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.13和r=-0.118)，而在男性中沒有這種相關(guān)性，這可能與男性的吸煙率遠(yuǎn)高于女性有關(guān)系[36]。在對(duì)3901例COPD和1015例肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)：吸煙者中尿酸水平降低與COPD及肺癌發(fā)病率增加有關(guān)[37]。但是在呼吸系統(tǒng)疾病特別是有缺氧和全身炎癥反應(yīng)癥狀的呼吸病患者中尿酸水平高于健康人群，高尿酸血癥增加慢性阻塞性肺氣腫患者的死亡率和住院治療時(shí)間[38]。

8 尿酸對(duì)血細(xì)胞的影響

血尿酸能促進(jìn)血小板黏附和聚集，形成血小板性血栓。血尿酸升高時(shí)血液中的氧自由基生成增加，損害線粒體和溶酶體功能，促進(jìn)粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮下的聚集，導(dǎo)致外周血中白細(xì)胞數(shù)量下降，增加感染的機(jī)率[39]。 張紅等對(duì)高原地區(qū)人群調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的發(fā)生與外周血紅細(xì)胞數(shù)量及血紅蛋白含量呈正相關(guān)[40]。而對(duì)于其他地區(qū)有關(guān)尿酸與血細(xì)胞數(shù)量的相關(guān)性目前尚無大型的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。

9 高尿酸血癥對(duì)性功能的影響

Salem S通過對(duì)251名診斷為勃起功能障礙(ED)和252名年齡相似的健康人群對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：ED患者的尿酸水平(364±92.2 μmol/L)顯著高于健康對(duì)照人群(295.6±64.8 μmol/L)，提示血尿酸水平可作為ED的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[41]。

10 尿酸與帕金森病

氧化應(yīng)激長(zhǎng)久以來被認(rèn)為是PD發(fā)展的一個(gè)重要因素，尿酸被視為天然的抗氧化劑，可能通過清除體內(nèi)自由基和鐵離子的作用減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。尿酸水平在PD患者中顯著低于健康對(duì)照人群，并隨著疾病的進(jìn)展逐漸下降。在男性患者中這種相關(guān)性比女性患者中更顯著[42,43]，這可能是由于尿酸濃度下降導(dǎo)致能防止過氧化亞硝酸鹽和其他自由基破壞大腦黑質(zhì)中具有多巴胺能細(xì)胞的內(nèi)源性防御系統(tǒng)功能的缺失[44]。

11 尿酸與腫瘤

尿酸有清除人體內(nèi)的單態(tài)氧和羥基作用，還能抑制紅細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。分子流行病學(xué)研究表明：一些間接的藥理學(xué)作用通過抑制黃嘌呤氧化還原酶(enzyme xanthine oxidoreductase；XOR)受體，引起血清中尿酸水平的降低，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[45]。Kim AW研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者的XOR表達(dá)降低與生存期下降有相關(guān)性[46]。尿酸有抗氧化能力，因此可能阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，一些流行病學(xué)調(diào)查也證實(shí)了這一假說。一項(xiàng)持續(xù)38年的針對(duì)普通人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：男性血清尿酸維持高水平與任意一種腫瘤的死亡率降低有關(guān)[47]，而在結(jié)腸癌患者中，尿酸水平升高的患者生存期相對(duì)延長(zhǎng)[48]。

12 尿酸與女性生理周期

在女性的月經(jīng)周期中尿酸水平是不斷變化的，在黃體期尿酸水平最低，卵泡期最高。尿酸水平與血清雌二醇、孕酮呈負(fù)相關(guān)，而與卵泡刺激素呈正相關(guān)，月經(jīng)周期有規(guī)律的年經(jīng)婦女的尿酸水平增高導(dǎo)致排卵停止的可能性明顯增加[49]。這些研究結(jié)果表明絕經(jīng)前婦女在月經(jīng)周期過程中測(cè)量尿酸水平具有非常重要的意義。

2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議公布了高尿酸血癥治療的專家共識(shí)。共識(shí)詳細(xì)闡述我國(guó)高尿酸血癥的流行病學(xué)和危害、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型、高尿酸血癥的篩查和預(yù)防、血尿酸水平的控制目標(biāo)和干預(yù)、高尿酸血癥的治療等5個(gè)方面。提出合理的飲食結(jié)構(gòu)和健康的生活方式是預(yù)防高尿酸血癥的核心策略。如果出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀的患者，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸水平在360 μmol/L以下，最好在300 μmol/L以下，并長(zhǎng)期維持。綜上所述，高尿酸血癥與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在明顯的相關(guān)性，所以在健康人群中加強(qiáng)高尿酸血癥的普查及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱性的高尿酸血癥患者，提前進(jìn)行干預(yù)和治療，可以明顯降低其他相關(guān)疾病的發(fā)病率。

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