白細(xì)胞介素-18與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

顏瑋茹，廖春梅

廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院(廣西桂林 541002)，

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白細(xì)胞介素-18與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

顏瑋茹，廖春梅

廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院(廣西桂林 541002)，

摘要：白細(xì)胞介素-18是一種具有多種生物學(xué)特性的前炎特性細(xì)胞因子，它具有誘導(dǎo)干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生、促進(jìn)T細(xì)胞分化和增殖、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)活性等生物學(xué)作用，在增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、某些自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)IL-18與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。本研究就IL-18與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)系統(tǒng)疾?。话准?xì)胞介素-18；抗腫瘤；自身免疫性疾??；發(fā)病機(jī)制

白細(xì)胞介素-18(IL-18)是近年發(fā)現(xiàn)具有多種生物學(xué)特性的前炎特性細(xì)胞因子，由Okamura等在1995年從經(jīng)過熱滅活痤瘡丙酸桿菌和脂多糖處理過的小鼠肝臟提取物中純化得來，起初命名γ-干擾素誘導(dǎo)因子(IGIF)，后于1996年Ushio克隆出人的IGIF后，則被命名IL-18。IL-18來源于活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和樹突細(xì)胞等，具有誘導(dǎo)干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生、促進(jìn)T細(xì)胞分化和增殖、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞活性等生物學(xué)作用，IL-18受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]，在抗感染、免疫調(diào)節(jié)和慢性炎癥性疾病發(fā)病過程中起重要作用。本研究主要針對(duì)IL-18與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系和其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1IL-18相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1IL-18與腦梗死IL-18是一種促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣斑塊中多種細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞均表達(dá)IL-18，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展關(guān)系密切。缺血誘導(dǎo)表達(dá)的細(xì)胞因子啟動(dòng)的是一種級(jí)聯(lián)過程，故急性腦梗死病人早期存在持久的炎性反應(yīng)[2]。細(xì)胞因子通過各種機(jī)制加劇腦缺血損傷并激活急性期反應(yīng)因子的合成，其中IL-18是缺血再灌注損傷中重要的炎性細(xì)胞因子。Hedtj?rn等[3]對(duì)新生鼠缺血缺氧模型發(fā)現(xiàn)，在再灌注后1 d～14 d損傷側(cè)腦組織IL-18 mRNA和蛋白的表達(dá)逐漸增多，損傷后14 d為表達(dá)高峰，ELISA測(cè)定證實(shí)缺氧缺血后3 d～6 d活性IL-18分別增加70%和36%，這提示在缺氧缺血性腦損傷中IL-18發(fā)揮促損傷作用。黃日忠[4]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死血漿IL-18濃度明顯升高，與入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分呈顯著正相關(guān)。左平祥等[5]指出IL-18與缺血性腦血管病密切相關(guān)，可增加斑塊易損性，其升高程度與腦梗死面積和嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。故IL-18在急性缺血性腦卒中時(shí)是反應(yīng)炎癥反應(yīng)的可靠生物標(biāo)志物。

1.2IL-18與腦出血隨著研究腦出血發(fā)病機(jī)制的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IL-18參與腦出血病理生理過程，通過不同的途徑加重腦損害。腦出血后膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量IL-18，并經(jīng)過破壞的血腦屏障釋放到外周血，血漿和腦脊液IL-18含量明顯升高，且IL-18與自發(fā)性腦出血引起的死亡率相關(guān)。何永利等[6]發(fā)現(xiàn)在急性腦出血病人血清中IL-18的濃度顯著增高，并于72 h達(dá)高峰，血清IL-18的水平與氧化應(yīng)激效應(yīng)呈正相關(guān)，提示IL-18參與急性腦出血炎癥過程。李玲等[7]在實(shí)驗(yàn)免疫組化染色顯示出腦出血后血腫周圍組織神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞分泌較多的IL-18，IL-18呈延遲性上調(diào)及其表達(dá)水平相對(duì)持久，其表達(dá)高峰位于腦出血后7 d，14 d開始下降，但仍維持在較高水平。楊志輝等[8]發(fā)現(xiàn)血漿IL-18濃度與腦室積血量、格拉斯哥昏迷指數(shù)積分和住院期間死亡率相關(guān)?？傊?，上述研究表明腦出血病人血漿和腦脊液IL-18的含量均升高，IL-18可作為腦出血病情進(jìn)展的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.3IL-18與新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)HIE是因?qū)m內(nèi)窘迫、新生兒窒息等原因所致的腦部缺氧缺血性病變，是危及患兒生命及生活質(zhì)量的首要因素。HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前較認(rèn)可的是腦組織缺血以及缺血后再灌注損傷機(jī)制。在腦組織的缺血再灌注損傷過程中，IL-18主要通過促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)而加重腦組織的損傷程度[9]。在HIE全過程均有IL-18分泌增加，在病情加重過程中IL-18釋放更具有重要作用。余增淵等[10]發(fā)現(xiàn)IL-18作為促損傷因子表達(dá)與病情有關(guān)，當(dāng)腦細(xì)胞缺氧缺血程度越重，IL-18表達(dá)越明顯，腦水腫和腦細(xì)胞凋亡越嚴(yán)重，且重癥HIE血清IL-18水平下降更為緩慢。這些均提示監(jiān)測(cè)血清IL-18的水平變化對(duì)HIE 的早期診斷、病情判斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

1.4IL-18與多發(fā)性硬化(MS)MS的特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘，是一種由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。CD4+T細(xì)胞分為Th1和Th2細(xì)胞，Th1型細(xì)胞和單核細(xì)胞參與了MS的脫髓鞘過程，由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的IL-18在MS的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。李森美等[11]研究顯示MS病人血清和腦脊液IL-18水平均增高，且活動(dòng)期比緩解期增高。呂潔等[12]發(fā)現(xiàn)抗CD3/CD28誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞生成的IL-18在復(fù)發(fā)緩解型和繼發(fā)進(jìn)展型MS增多，IL-18在增強(qiáng)MS的Th1型免疫反應(yīng)中具有重要作用，可正向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫使病情加重。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病，是MS的理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。Jander等[13]采用半定量RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)IL-18和IL-12能在EAE大鼠脊柱中穩(wěn)定表達(dá)，且在急性期IL-18mRNA表達(dá)增強(qiáng)并伴有ICEmRNA的誘導(dǎo)，表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的放大存在IL-18 /ICE途徑。用特異性寡核苷酸引物從EAE大鼠腦組織中鑒定并分離出IGIF，發(fā)現(xiàn)在EAE初期和活動(dòng)期IGIF轉(zhuǎn)錄增加，并利用其PCR產(chǎn)物合成重組蛋白并制備IGIF抗體，大鼠被用IGIF抗體處理后，被發(fā)現(xiàn)EAE的發(fā)展阻止；且能夠降解IL-18信號(hào)肽的caspase-1酶被關(guān)閉后能降低EAE的發(fā)病率及嚴(yán)重度，說明IL-18參與EAE早期發(fā)病。故IL-18即可作為MS髓鞘損傷的重要標(biāo)志，也可作為觀察MS是否活動(dòng)的指標(biāo)?？笽L-18抗體在EAE模型中能緩解EAE癥狀，而國(guó)內(nèi)利用IL-18治療疾病也有報(bào)道。故降低IL-18活性減少Th1免疫應(yīng)答的方法可望成為來來治療MS的新方法。

1.5IL-18與吉蘭-巴雷綜合征(GBS)GBS是一種由體液免疫和細(xì)胞免疫共同介導(dǎo)的周圍神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病，而實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎(EAN)為研究GBS的動(dòng)物模型。在EAN大鼠神經(jīng)根血管周圍和血管實(shí)質(zhì)IL-18蛋白表達(dá)增加，并主要與巨噬細(xì)胞激活抗原1陽性細(xì)胞(ED1+)相關(guān)聯(lián)，故IL-18可能在免疫脫髓鞘疾病中起作用。彭濤等[14]發(fā)現(xiàn)GBS病人血清和腦脊液IL-18含量升高且與病情嚴(yán)重程度相一致，提示IL-18參與GBS的發(fā)病。在PO肽180-199和弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的EAN中用抗IL-18單克隆抗體可有效緩解EAN的臨床和病理表現(xiàn)，且PNS炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少和自身反應(yīng)Th1細(xì)胞功能不全，提示抗IL-18單克隆抗體抑制EAN的機(jī)制為使Th1/Th2平衡偏向Th2，故IL-18拮抗劑可成為GBS的治療新手段。

1.6IL-18與腦腫瘤 IL-18在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸過程中有重要作用，使其不僅可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。IL-18能刺激人體免疫系統(tǒng)活化殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到藥物治療和腫瘤免疫治療的雙重療效[15]。李春暉等[16]證實(shí)轉(zhuǎn)染IL-18的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤有明顯的抑制作用。在建立鼠B16-gp100惡性腦腫瘤模型進(jìn)行IL-18轉(zhuǎn)基因治療時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行轉(zhuǎn)染IL-18的治療組其腫瘤生長(zhǎng)受明顯抑制且動(dòng)物生存期延長(zhǎng)。在免疫組化試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多種正常黏膜上皮細(xì)胞大量表達(dá)IL-18，而在癌組織中表達(dá)的陽性率明顯下降，尤其是中低分化的病例，低表達(dá)甚至不表達(dá)IL-18[17]，表明在缺乏IL-18誘導(dǎo)腫瘤免疫的條件下，腫瘤組織的侵襲、轉(zhuǎn)移能力有所提高。相對(duì)IL-18的抗癌效果，其明顯的促進(jìn)癌變效應(yīng)在新近的研究中也得到廣泛的重視。免疫系統(tǒng)能夠消除腫瘤細(xì)胞和變異細(xì)胞，但癌細(xì)胞也能擺脫這種機(jī)制，IL-18是腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的重要因子[18]。在胃癌病人中發(fā)現(xiàn)與非腫瘤區(qū)相比IL-18在腫瘤區(qū)域的表達(dá)明顯升高并與遠(yuǎn)隔相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可調(diào)節(jié)IL-18的產(chǎn)生，其mRNA和蛋白水平的增加與VEGF呈時(shí)間和劑量依賴性。VEGF通過調(diào)控反應(yīng)性氧中間物和ERK1/2通路增加IL-18的表達(dá)，VEGF也會(huì)誘發(fā)IL-18的表達(dá)，均表明在腫瘤組織中IL-18和VEGF產(chǎn)生間的正反饋效應(yīng)，腫瘤通過這個(gè)正反饋?zhàn)詣?dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制得以迅速發(fā)展。綜上，IL-18在腫瘤中的作用具有兩面性，其具體調(diào)控機(jī)制和作用條件需深入研究。

1.7IL-18與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病IL-18在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的病理生理過程中具有重要作用。IL-18在感染過程中對(duì)宿主反應(yīng)有兩方面作用：一方面IL-18誘導(dǎo)IFN-γ生成而保護(hù)宿主，并在非特異性反應(yīng)中作為免疫刺激因子協(xié)助特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)；另一方面某些感染的病變過程由IL-18介導(dǎo)，可對(duì)宿主造成明顯損傷并干擾靶細(xì)胞治療。在細(xì)菌性腦膜炎的CSF中IL-18表達(dá)增高明顯，但病毒性腦膜腦炎IFN-γ顯著上升而IL-18僅略有增高，提示IL-18參與細(xì)菌性腦膜炎內(nèi)源性炎癥反應(yīng)損傷。將病毒性腦膜炎小鼠血清、脾臟和肝臟組織的勻漿體外培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)MHCⅡ/CD8 依賴的IFN-γ大量產(chǎn)生，且IL-18水平增高，但I(xiàn)L-18缺陷的小鼠IFN-γ產(chǎn)生則明顯減少，提示在病毒性腦炎中IL-18通過誘導(dǎo)IFN-γ的合成和釋放并激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除病毒。結(jié)核性腦膜炎病人腦脊液IL-18升高，其高表達(dá)與結(jié)核性腦膜炎病變程度和發(fā)展有關(guān)；且IL-18的產(chǎn)生物具有強(qiáng)大釋放TNF-α的能力，而TNF-α的生成明顯增多能有效激活多種級(jí)聯(lián)因子并加速炎癥反應(yīng)的發(fā)展[19]。但在口腔皰疹性腦炎小鼠體內(nèi)卻沒有檢測(cè)到IL-18，且IL-18拮抗劑在體外也不能消滅口腔皰疹病毒。故IL-18在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

1.8IL-18與重癥肌無力(MG)MG是由乙酰膽堿受體介導(dǎo)、補(bǔ)體參與和依賴細(xì)胞免疫的神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病。IL-18是一種雙向調(diào)節(jié)因子，同時(shí)促進(jìn)Th1、Th2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)IFN-γ、TNF、IL-4、IL-2的表達(dá)而參與MG發(fā)病過程。陳敏等[20]發(fā)現(xiàn)MG患者端粒酶活性與血清IL-18水平呈直線正相關(guān)，推測(cè)IL-18通過上調(diào)IL-2、TNF、IL-4、GM-CSF等細(xì)胞因子的表達(dá)來間接上調(diào)CD4+T淋巴細(xì)胞的端粒酶活性，導(dǎo)致MG發(fā)生。張麗香等[21]證實(shí)MG患者血清中IL-18水平均顯著增高，全身型明顯高于眼肌型，且血清IL-18水平與肌無力絕對(duì)評(píng)分呈顯著正相關(guān)，MG病情越重則血清IL-18水平越高，并隨病情改善而降低。IL-18參與MG發(fā)病及加重過程，血清IL-18水平可成為觀察MG病情變化的臨床指標(biāo)之一。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)是研究MG的模型。IL-18拮抗劑可抑制乙酰膽堿受體誘導(dǎo)的EAMG的臨床癥狀。Anti-IL-18通過抑制在EAMG不同階段T淋巴細(xì)胞反應(yīng)后而不同程度抑制EAMG發(fā)展，并使Th1型細(xì)胞因子下調(diào)和Th3型細(xì)胞因子TGF-β上調(diào)，但Th2型細(xì)胞因子無變化，且這種Th1向Th3應(yīng)答的轉(zhuǎn)換伴隨著CD40L、部分CD28分子水平下調(diào)與CTLA-4水平的上調(diào)，這為臨床研究MG免疫發(fā)病機(jī)制和治療提供新思路。

1.9IL-18與創(chuàng)傷性腦損傷IL-18是創(chuàng)傷性腦損傷病理生理過程中一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子。在視神經(jīng)擠壓傷的大鼠模型中IL-18基因和蛋白上調(diào)，參與腦神經(jīng)損傷后炎癥反應(yīng)。Yatsiv等[22]報(bào)道小鼠創(chuàng)傷后24 h內(nèi)IL-18開始表達(dá)，傷后第7天達(dá)高峰，而人創(chuàng)傷后第10天腦脊液IL-18也達(dá)高峰；且將IL-18特異性抑制劑IL-18BP在給傷后1 h小鼠體內(nèi)注射后腦內(nèi)IL-18水平明顯降低，傷后第7天神經(jīng)元明顯好轉(zhuǎn)；但在注射IL-18BP24 h后腦水腫并無好轉(zhuǎn)，這提示在腦損傷后炎癥反應(yīng)中有其它炎癥介質(zhì)比IL-18更早發(fā)揮作用，故有待進(jìn)一步研究。

1.10IL-18與阿爾茨海默病(AD)AD病因尚未明確，許多研究發(fā)現(xiàn)可能與大腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。AD病人在給予外周單核細(xì)胞刺激后IL-18的含量增高且和認(rèn)知損害相關(guān)。在中國(guó)漢族人口中IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)中-607CC/-137GG的基因型可明顯增加晚發(fā)型AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。有學(xué)者對(duì)339例AD白人進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)IL-18基因多態(tài)性與AD密切相關(guān)，提示IL-18參與AD病理過程[24]。

1.11IL-18與帕金森病(PD)PD黑質(zhì)致密部存在大量反應(yīng)性人類白細(xì)胞抗原-DR陽性小膠質(zhì)細(xì)胞，證明其進(jìn)程與炎癥相關(guān)。圍繞于多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞活化及隨后引起的神經(jīng)炎癥使PD神經(jīng)損傷被擴(kuò)大，加快炎癥和神經(jīng)元死亡的前饋循環(huán)。Sugama等[25]向IL-18基因敲除的動(dòng)物注射多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞特異性神經(jīng)毒素后能使其在黑質(zhì)致密部活化的小膠質(zhì)細(xì)胞減少，提示IL-18可能參與多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的退化。但I(xiàn)L-18在PD的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，現(xiàn)仍在進(jìn)一步研究中。

2IL-18參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的可能機(jī)制

2.1IL-18激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑IL-18通過活化NF-κB，刺激其它致炎細(xì)胞因子生成，在腦損傷后共同促進(jìn)腦組織的過度炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)塑型、發(fā)育和變性等過程中擔(dān)有重要作用。在抗CD3單抗存在下，IL-18可激活小鼠Th1細(xì)胞的NF-κB，上調(diào)IL-2基因的表達(dá)，并誘導(dǎo)某些細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β。在髓樣分化因子介導(dǎo)下，IL-18和IL-1β可誘導(dǎo)IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)與腫瘤壞死因子α受體相關(guān)因子(TRAF)形成復(fù)合體，并通過IRAK-TRAF6信號(hào)途徑活化NF-κ激酶(NKK)和Iκ激酶(IKK)，從而IκB快速磷酸化并活化前炎癥因子基因，大量炎癥因子被釋放造成組織損傷。IL-18可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1和某些黏附分子的表達(dá)，吸引、黏附和激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等，致缺血缺氧后腦組織被破壞。NF-κB活性在腦缺血缺氧損傷時(shí)明顯增強(qiáng)并啟動(dòng)參與炎癥反應(yīng)的一系列炎癥因子表達(dá)，誘導(dǎo)多種促損傷的酶類轉(zhuǎn)錄合成后導(dǎo)致腦損傷加重。NF-κB還可調(diào)控多種與凋亡相關(guān)基因的表達(dá)從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。p53和c-myc在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。在腦缺血后NF-κB通過誘導(dǎo)p53和c-myc基因表達(dá)，抑制NF-κB的激活而保護(hù)腦組織。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)參與IL-18的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是與細(xì)胞增殖、分化或凋亡密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶類。MAPK在信號(hào)傳導(dǎo)過程中占據(jù)重要位置，是將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞核的重要介導(dǎo)者。腦缺血發(fā)生時(shí)通過各種包膜受體介導(dǎo)激活蛋白激酶C途經(jīng)、腺苷酸環(huán)化酶途經(jīng)、肌醇三磷酸激酶途經(jīng)、酪氨酸受體途經(jīng)和鈣調(diào)蛋白等途經(jīng)，再激活MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在細(xì)胞缺血時(shí)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑中各亞類通路均會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化參與細(xì)胞損傷或修復(fù)過程的調(diào)控，在神經(jīng)元細(xì)胞死亡和存活中起重要作用。IL-18處理Th1型細(xì)胞可致Src激酶家族和MAPK中的一種蛋白酪氨酸激酶p56lck磷酸化，而p38MAPK特殊抑制劑可降低IL-18活性并減少環(huán)氧化酶-2生成，這均提示在腦損傷中IL-18可能通過激活MAPK發(fā)揮作用。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)在細(xì)胞生存和增殖調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞的損傷能激活STAT3并使其發(fā)生磷酸化有效發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后多條通路都可激活STATs。腦和脊髓損傷后釋放出多種細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子激活STATs，且組織受損后STATs也可被自由基、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和炎性因子激活而發(fā)揮作用，其中 STAT3在腦缺血及神經(jīng)損傷后具有神經(jīng)保護(hù)功能。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠海馬HT-22細(xì)胞中IL-18是通過激活STAT3和MAPK途徑發(fā)揮作用[27]。

2.2調(diào)節(jié)N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體和激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞參與腦損傷NMDA受體是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元突觸的離子型谷氨酸受體，參與興奮性突觸傳遞、突觸可塑性、神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制等神經(jīng)功能活動(dòng)，在腦缺血、慢性疼痛、帕金森病、精神分裂癥等眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起至關(guān)作用。在病理狀態(tài)下如腦缺血時(shí)谷氨酸大量釋放且介導(dǎo)過量Ca2+內(nèi)流激活蛋白酶和核酸內(nèi)切酶，促進(jìn)NO和自由基產(chǎn)生，改變線粒體膜滲透性，誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷或死亡。神經(jīng)元的NMDA興奮性突觸后電流幅度明顯降低將損害神經(jīng)元突觸的可塑性并抑制LTP形成，使空間學(xué)習(xí)能力發(fā)生障礙[28]。IL-18能明顯抑制離體的NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位的振幅，使NMDA受體通道電流幅度減弱，LTP被損害，這表明IL-18對(duì)神經(jīng)元突觸可塑性的形成有直接神經(jīng)調(diào)變作用。IL-18不但通過介導(dǎo)NMDA受體的表達(dá)影響發(fā)育期大腦學(xué)習(xí)和記憶功能，且介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡加重腦損害。腦缺血后反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，但過度增生活化的膠質(zhì)細(xì)胞可釋放有害因子如TNF、IL-1β、干擾素等致遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)鼠膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生IL-18并與之發(fā)生應(yīng)答，當(dāng)IL-18缺乏時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞的激活被抑制[29]，表明IL-18在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活中起關(guān)鍵作用并通過此途徑參與腦損傷的惡化進(jìn)程。目前尚不清楚在腦神經(jīng)元細(xì)胞有IL-18表達(dá)能否說明IL-18可直接作用于神經(jīng)元細(xì)胞而發(fā)揮毒害作用，有待進(jìn)一步研究。

2.3影響其他細(xì)胞因子參與腦損傷IL-18是一個(gè)在不同免疫背景下參與調(diào)節(jié)Th1和Th2類應(yīng)答的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ，并協(xié)同加強(qiáng)IL-12作用。受IFN-Y刺激后，Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞、激活的B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均可表達(dá)IL-12。IL-12和IL-18均在參加前炎性反應(yīng)的同時(shí)加強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。IL-18通過刺激Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞表達(dá)較高水平Fas受體，增強(qiáng) Fas-FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，同時(shí)上調(diào)NK細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。故IL-18不但通過引起腦細(xì)胞炎癥反應(yīng)間接導(dǎo)致腦損傷，且通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒作用直接引起腦損傷，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。

3結(jié)語

IL-18具有誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生、促進(jìn)T細(xì)胞分化和增殖、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性等生物學(xué)作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中研究已取得許多進(jìn)展。臨床通過anti-IL-18或IL-18BP等降低IL-18活性來抑制免疫應(yīng)答可能為新的治療方法，但由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫紊亂的復(fù)雜性和多變性，IL-18在其發(fā)病中的確切機(jī)制及其臨床應(yīng)用仍將不斷深入研究。

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(本文編輯薛妮)

基金項(xiàng)目：桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(No.20040212)

中圖分類號(hào)：R749R259

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．018

文章編號(hào)：1672-1349(2016)08-0855-05

(收稿日期：2015-07-31)

E-mail：yanweiru999@163.com