冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙及麝香保心丸作用機(jī)制研究進(jìn)展

陸培培，馬 杰，馬麗紅

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冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙及麝香保心丸作用機(jī)制研究進(jìn)展

陸培培1，馬 杰1，馬麗紅2

冠心病；微循環(huán)； 麝香保心丸；作用機(jī)制；研究進(jìn)展；心悸

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙對冠心病病人的影響已日益得到重視，研究顯示：部分冠心病病人合并微循環(huán)障礙，且此因素與主要不良心血管事件相關(guān)。與單因素治療疾病的西藥不同，注重整體論的中醫(yī)理念為微循環(huán)障礙提供了新思路。麝香保心丸為治療冠心病的傳統(tǒng)中藥制劑，基礎(chǔ)研究證實(shí)其可改善血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定易損斑塊、抑制微血栓形成、促進(jìn)治療性血管新生，最終達(dá)到防治冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的目的。采用MCE及PCT技術(shù)開展的臨床研究也證實(shí)，麝香保心丸可改善冠心病病人的心肌微循環(huán)，增加血流灌注。中藥治療可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，在冠心病和心血管病事件的防治中具有重要的臨床意義。

1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制

冠狀動(dòng)脈微血管是指冠狀動(dòng)脈循環(huán)中由微動(dòng)脈(直徑<300 μm)、毛細(xì)血管(直徑5～8 μm)和微靜脈(直徑<500 μm)構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)[1]，主要調(diào)節(jié)心肌的血流灌注，在心肌供血方面起著重要作用，因此冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙直接影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后。冠脈微循環(huán)障礙是指當(dāng)微循環(huán)系統(tǒng)受到一種或多種不良因素影響出現(xiàn)異常時(shí)的微循環(huán)改變，也有學(xué)者稱之為冠脈微血管功能不全。冠脈微循環(huán)障礙有三種表型：即無復(fù)流現(xiàn)象、慢血流現(xiàn)象(slow slow phenomenon，CSFP )和X綜合征(cardiac syndrome X)。在冠脈閉塞血管再通后，排除了心外膜下冠脈急性閉塞、夾層、血栓形成或痙攣等造成冠脈前向血流減少的因素后，仍有部分心肌組織不能得到充分有效的灌注，冠脈造影顯示無前向血流或前向血流明顯減慢 (TIMI血流≤2級(jí) )，這些統(tǒng)稱為無復(fù)流現(xiàn)象。據(jù)報(bào)道[2]，急性心肌梗死冠脈再通恢復(fù)血供后，無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率在30%以上。慢血流現(xiàn)象是指反復(fù)出現(xiàn)胸痛癥狀的病人在行冠脈造影時(shí)心外膜下血管正?；颡M窄小于50%，并除外冠脈痙攣、冠脈再灌注治療、冠脈擴(kuò)張、心功能不全、心臟瓣膜疾病以及某些涉及冠脈微血管的結(jié)締組織疾病等因素，病人冠脈內(nèi)前向血流緩慢的現(xiàn)象。有調(diào)查顯示[3]，冠脈造影中CSFP的發(fā)生率約為7 %，且CSFP明顯增加了心梗等心血管事件的發(fā)生率。X綜合征是指有典型的心絞痛癥狀，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)有缺血性ST段壓低，冠脈造影正常，而冠脈血流儲(chǔ)備降低的一組證候群，其不包括心外膜冠脈痙攣、左室肥厚以及瓣膜性心臟病所致的病理損害。X綜合征占心絞痛總數(shù)的10%～15%[4]。

冠心病主要病因是冠狀動(dòng)脈的狹窄和阻塞。既往僅關(guān)注斑塊形態(tài)學(xué)，認(rèn)為心外膜冠狀動(dòng)脈斑塊導(dǎo)致的狹窄或閉塞是冠心病的發(fā)病機(jī)制。但隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙在冠心病心肌缺血發(fā)病中的作用，重視改善血流與灌注的整體觀念。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，心肌在經(jīng)歷90 min的缺血再灌注后即存在微血管無復(fù)流現(xiàn)象，且其是一隨時(shí)間延長而逐漸發(fā)展的過程，再灌注第1小時(shí)內(nèi)無復(fù)流區(qū)域迅速擴(kuò)展，此后進(jìn)展趨于緩慢，這提示了微血管缺血及再灌注損傷均會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙[5]。臨床研究亦證實(shí)，微循環(huán)障礙將導(dǎo)致心肌纖維化和左心室功能下降[6]。研究提示有51%男性冠心病病人及54%女性冠心病病人合并冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，且此因素與主要不良心血管事件相關(guān)[7]?；谖⒀h(huán)障礙對冠心病病人預(yù)后的嚴(yán)重影響，2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)重新定義穩(wěn)定性冠心病為：不僅包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，還考慮微血管障礙和冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致的由運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激引起的胸部癥狀[8]。

不同人群發(fā)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的機(jī)制不同[9-10]，對無心肌病和阻塞性冠心病者，微血管重構(gòu)、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙是主要原因；對有心肌病無阻塞性冠心病者，微血管重構(gòu)、平滑肌功能障礙、外部壓迫、舒張期灌注時(shí)間減少(肌間壓力上升或組織水腫)、血管壁滲透、血管稀疏、血管周圍纖維化是重要原因；對于阻塞性冠心病者，內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、管腔阻塞(微栓塞)是主要原因；此外，管腔阻塞(斑塊或機(jī)化纖維造成栓塞)、自主神經(jīng)功能障礙也可能造成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。對其機(jī)制進(jìn)行分析可知，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙是由微血栓形成、血管舒張功能受損、血管收縮增加或幾種因素重疊造成。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙治療探索目前防止冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙多采用綜合性措施[11]，包括對病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層、糾正各種危險(xiǎn)因素、改變不良的生活習(xí)慣等。采用抗栓、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、減慢心率、降低心肌耗氧、改善心室重構(gòu)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣等優(yōu)化藥物治療，以改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。冠脈無復(fù)流現(xiàn)象相對于CSFP及X綜合征而言發(fā)病更加急促，大多數(shù)發(fā)生在再灌注當(dāng)時(shí)，只有一小部分發(fā)生在再灌注之后的12 h～48 h內(nèi)。無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防需要介入術(shù)者經(jīng)驗(yàn)豐富及術(shù)前的充分準(zhǔn)備，發(fā)生無復(fù)流時(shí)除了術(shù)中應(yīng)用保護(hù)裝置、冠脈內(nèi)給藥外，恢復(fù)期的治療也很重要。效果較理想的藥物包括抗血小板聚集類藥物，如血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑 、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、鉀通道激動(dòng)劑、腺苷等。β受體阻滯劑被認(rèn)為是治療 X綜合征的有效藥物，而他汀類藥物具有抗炎、維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能及抗血小板等作用[4]。一項(xiàng)多中心、前瞻、隨機(jī)研究納入102例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療后無復(fù)流病人，隨機(jī)通過微導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓、維拉帕米或硝酸甘油，主要終點(diǎn)是給藥后冠脈血流(CTFC)的改善[12]。結(jié)果提示，與硝酸甘油組相比，地爾硫卓和維拉帕米組CTFC顯著，提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用非二氫吡啶類鈣拮抗劑可以改善冠狀動(dòng)脈無復(fù)流。但此類藥物的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用無疑限制了其在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙中的治療價(jià)值。

2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

小血管、微動(dòng)脈、微靜脈可歸屬于中醫(yī)學(xué)之絡(luò)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙屬中醫(yī)學(xué)之心絡(luò)受損、血瘀絡(luò)阻、絡(luò)脈絀急。由于氣虛運(yùn)血無力，或氣滯血行不利，導(dǎo)致氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯絡(luò)脈，導(dǎo)致臟腑組織血液障礙，阻滯經(jīng)氣運(yùn)行，引起臟腑功能失調(diào)、瘀阻脈絡(luò)、血運(yùn)受阻。絡(luò)脈絀急是指六淫外邪、情志、過勞等各種因素導(dǎo)致的氣滯、血凝、痰結(jié)絡(luò)脈，引起絡(luò)脈收引、攣縮、痙攣狀態(tài)，使絡(luò)脈血?dú)膺\(yùn)行不暢，絀急攣縮而痛。如《素問·舉痛淪》說：“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，絀急則外引小絡(luò)，故卒然而痛”，指出外界氣候寒冷可導(dǎo)致絡(luò)脈的收引攣縮痙攣狀態(tài)，造成氣血運(yùn)行卒然不通而痛。絡(luò)脈絀急可在絡(luò)脈瘀阻的基礎(chǔ)上發(fā)生也可單獨(dú)為患，絡(luò)脈絀急加重絡(luò)脈瘀阻，絡(luò)脈瘀阻則更易引起絡(luò)脈絀急，二者互為因果[13]。 近年來越來越多的中藥制劑用以治療冠脈微循環(huán)障礙，證實(shí)中醫(yī)藥改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙具有一定的優(yōu)勢[14-17]。

3 麝香保心丸改善微循環(huán)作用機(jī)制研究

麝香保心丸其組方源自世界第一部成方藥典——宋代著名方書《太平惠民和劑局方》所記載的宮廷御藥蘇合香丸，采用現(xiàn)代研究手段改良成為目前的微粒丸制劑。主要藥味組成為：人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等[18-20]，具有芳香溫通，益氣強(qiáng)心作用，用于氣滯血瘀、脈絡(luò)閉阻、絡(luò)脈絀急所致的胸痹，癥見心前區(qū)疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死病人。

基礎(chǔ)研究采用氣相和液相色譜以及質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)：麝香保心丸含有70余種非揮發(fā)性、40余種揮發(fā)性化學(xué)成分，其中主要化合物為蟾蜍甾二烯類和人參皂甙類，具有改善心肌收縮力、強(qiáng)效舒張血管作用，與地高辛有異曲同工之妙[20]；麝香保心丸可通過提高一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平[21]，抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善血管內(nèi)皮功能，舒張冠狀動(dòng)脈[22]；降低受試者血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2[23]、C反映蛋白(CRP)、纖維蛋白原和D-二聚體[24]水平，發(fā)揮其抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)、血小板黏附和微血管血栓形成、穩(wěn)定易損斑塊的作用。麝香保心丸可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能從而保護(hù)血管內(nèi)皮[25]；為其治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙提供了理論基礎(chǔ)。臨床研究亦證實(shí)了麝香保心丸治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的療效。有研究者采用心肌聲學(xué)造影(MCE)技術(shù)進(jìn)行的研究提示[26]：接受PCI治療的病人應(yīng)用麝香保心丸后，心肌造影劑灌注開始時(shí)間(AT)、灌注達(dá)峰時(shí)間(APT)均小于對照組，灌注峰值強(qiáng)度(PI，反映心肌血容量)、振幅(A，反映心肌局部組織血容量)、A×曲線上升斜率(A×β，反映心肌局部組織血流量)均大于對照組，顯示麝香保心丸增加病人局部心肌血流量的作用，為改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)提供了有力的藥物支持。采用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)進(jìn)行的心肌灌注顯像研究提示[27]，麝香保心丸治療6個(gè)月可提高冠心病病人靜息時(shí)相對血流密度分?jǐn)?shù)<70%的相對血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)，此趨勢在相對血流密度分?jǐn)?shù)<60%、小于50%的心肌節(jié)段中表現(xiàn)得愈加明顯，即長期服用麝香保心丸治療可改善冠心病病人的心肌血流灌注。

4 展 望

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙直接影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后，抗栓、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、降低心肌耗氧、改善心室重構(gòu)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣等優(yōu)化藥物治療可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，但目前治療冠脈微循環(huán)障礙藥物的療效均未得到充分肯定，而中藥及中成藥制劑用于治療該疾病具有較高的安全性和相對較好的療效[28]，值得重視和推廣。麝香保心丸在改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)方面具有一定的基礎(chǔ)和臨床研究，但仍缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和基礎(chǔ)研究資料，今后應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)研究和多靶點(diǎn)的作用機(jī)制探討。

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(本文編輯王雅潔)

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院2014級(jí)碩士研究生(北京100037)；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

馬麗紅，E-mail：mlh8168@163.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.014

1672-1349(2016)15-1714-03

2016-04-16)