microRNA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究進(jìn)展

劉 偉，安冬青

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·綜述與進(jìn)展·

microRNA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究進(jìn)展

劉 偉，安冬青

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)microRNA(miRNA)與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，miRNA 通過多種途徑參與心血管疾病的各個(gè)階段。 miRNA通過對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能、黏附分子、細(xì)胞遷移增殖及細(xì)胞凋亡等不同形式的調(diào)控，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程，為以后冠心病以及心血管疾病的防治提供了新的思路，可能成為一種新的心血管疾病診斷及靶向治療的生物學(xué)標(biāo)記物。本文從內(nèi)皮細(xì)胞損傷角度綜述miRNA對(duì)其的調(diào)控作用。

動(dòng)脈粥樣硬化；MicroRNAs；內(nèi)皮細(xì)胞；黏附分子

冠心病指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，使血管腔阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。臨床上以胸悶、心痛、心悸、氣短等表現(xiàn)為主，屬于中醫(yī)胸痹心痛范疇[1]。冠心病的基本問題是心肌缺血缺氧，其發(fā)病始于血管內(nèi)皮的損傷。預(yù)防冠心病的首要問題是保護(hù)血管內(nèi)皮。近年來，隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展和對(duì)基因研究的深入探索，大量研究表明：miRNA與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2-4]。microRNA(miRNA)可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，抑制炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等參與動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防冠心病[5]。

1 miRNA及其作用機(jī)制

miRNA是一類長度為19個(gè)～25個(gè)核苷酸非編碼調(diào)控型RNA，廣泛存在于動(dòng)植物、病毒以及單細(xì)胞生物體中。miRNA不參與編碼，但在基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后起到調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等作用[6-7]。通過降解 mRNA 或抑制蛋白質(zhì)翻譯而調(diào)控基因的表達(dá)。

2 miRNA與血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞是動(dòng)脈內(nèi)膜的重要組成部分，其損傷是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的始動(dòng)因素，同時(shí)可通過遷移、增殖形成新的血管，參與損傷血管的修復(fù)。本文從內(nèi)皮細(xì)胞損傷角度綜述miRNA對(duì)其調(diào)控作用。

2.1 miRNA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能完整性的調(diào)節(jié) 內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能障礙可增加了內(nèi)皮層的通透性，細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)，減少內(nèi)皮層的再生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。因此，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性在抗動(dòng)脈粥樣硬化中至關(guān)重要[8]。Loyer等[9]研究表明：miRNA-92a在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)存在時(shí)，更容易在低血流剪切力的血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞，加劇ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。下調(diào)miRNA-92a可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)敲除mir-126基因的小鼠無法形成完整的血管網(wǎng)絡(luò)，出現(xiàn)廣泛性出血甚至死亡，在大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，敲除mir-126均會(huì)導(dǎo)致在胚胎期或出生后短時(shí)間內(nèi)死亡[10-11]。同樣，miR-29在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性中發(fā)揮著重要作用[12]。

2.2 miRNA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)的調(diào)節(jié) 黏附分子是激活炎癥的重要因子，貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化全過程。目前研究發(fā)現(xiàn)：多種miRNA參與炎性反應(yīng)，而減緩炎性反應(yīng)可有效預(yù)防AS的發(fā)生與發(fā)展[13]。miR-126在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，它能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的很多生物學(xué)功能，Harris等[14]研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-126可抑制黏附分子表達(dá)，還可減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而抑制炎癥反應(yīng)[15]。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-195可減少炎癥因子釋放，下調(diào)其表達(dá)可加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。miR-155 、miR-146通過炎癥前因子NF-κB的信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[17-18]。miR-181a抑制ox-LDL 觸發(fā)的炎性反應(yīng)[8]。此外，參與內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的miRNA還有：miR-21、miR-31、miR-221、miR-222、miR-152等。

2.3 miRNA對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖，遷移及血管新生能力的調(diào)節(jié) 血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖與遷移是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理過程。在miRNA與SMC的研究中，無論是活體還是體外敲除miR-221、miR-222

的小鼠，SMC增殖能力均減弱，而外源性miR-221轉(zhuǎn)染入體外培養(yǎng)的SMC中可顯著提高其遷移與增生[19-20]。劉大全等[21]用miRNA的反義寡核苷酸序列封閉血miRNA的功能后，用四甲基氮唑藍(lán)微量酶反應(yīng)比色法(MTT)進(jìn)行篩查，分析血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性。隨后封閉或過表達(dá)miR-141后，人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEcs)增殖活性都會(huì)受到影響，研究證實(shí)：過表達(dá)miR-141可明顯增強(qiáng)HUVEcs細(xì)胞遷移、增殖能力，促進(jìn)血管新生。此外，過表達(dá)miR-210也可促進(jìn)血管再生[22]。Zhou等[23]發(fā)現(xiàn)， miR-27通過調(diào)控MAPK及VEGFR2兩條信號(hào)通路雙向促進(jìn)或抑制血管再生。

2.4 miRNA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié) 內(nèi)皮細(xì)胞衰老是內(nèi)皮功能損傷的主要原因，而內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能損傷可加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老，二者相互作用相互影響，均可加速AS。 Weber等[24]發(fā)現(xiàn)miR-21通過激活一氧化氮含量來減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于單向剪切力時(shí)，其表達(dá)量驟增，影響新生血管內(nèi)膜形成。而miRNA-217和miR-34a在年長者的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)量增加，通過作用于靶基因SirT1加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老[25]。此外，Qin 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miR-let-7c可通過抑制靶基因Bcl-xl的表達(dá)，參與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡活動(dòng)從而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

3 miRNA研究的前景與展望

miRNAs的研究使我們從基因調(diào)控方面更好地認(rèn)識(shí)血管內(nèi)皮損傷的發(fā)生與發(fā)展，它極有可能作為未來基因療法的重要切入點(diǎn)，是潛在的強(qiáng)有效的治療工具。miRNA的研究在心臟病領(lǐng)域已取得了很大的進(jìn)展，但是由于檢測(cè)miRNA的芯片存在的差異性，使其對(duì)于冠心病的預(yù)防和治療作用還只停留在實(shí)驗(yàn)室階段[27-29]，怎樣將實(shí)驗(yàn)室研究密切過渡到臨床，真正為冠心病病人帶來福音，還有很長一段路要走。

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(本文編輯郭懷印)

新疆維吾爾自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(No.2015KL016)

新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(烏魯木齊830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R329

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.015

1672-1349(2016)19-2256-03

2016-04-09)

引用信息：劉偉，安冬青.microRNA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2256-2258.