急性胰腺炎營養(yǎng)支持治療的研究進(jìn)展

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·綜述與講座·

急性胰腺炎營養(yǎng)支持治療的研究進(jìn)展

趙忠杰 孫備

急性胰腺炎(AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并可伴有器官功能障礙的疾病。最新修訂的《急性胰腺炎診治指南(2014版)》[1]中，將AP按嚴(yán)重程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderatrly acute pancreatitis，MSAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。MAP患者只需短期禁食，不需額外營養(yǎng)支持；而SAP患者機(jī)體處于高代謝、高分解狀態(tài)，病情重，病程長，加之治療早期多給予禁食或胃腸減壓，易發(fā)生營養(yǎng)不良，故臨床營養(yǎng)支持治療尤為重要[2]。但是國內(nèi)外學(xué)者對營養(yǎng)支持的方式、時機(jī)、途徑等方面仍存在較大爭議。

一、AP時胰腺分泌特點

胰腺外分泌功能由神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié)在其分泌活動中占主導(dǎo)地位。AP發(fā)生時，胰腺的分泌功能受損，影響機(jī)體的消化和吸收功能。Winter等[3]發(fā)現(xiàn)AP患者飲食后胰酶分泌特別是胰蛋白酶、胰脂肪酶與健康對照組比較顯著降低，說明飲食對病變胰腺的正常刺激作用消失，胰腺腺泡細(xì)胞的分泌功能被阻斷。目前對AP早期的胰腺外分泌功能狀況所知較少，具體機(jī)制尚不清楚，推測可能與阻斷胰腺分泌的神經(jīng)途徑有關(guān)，因為神經(jīng)途徑主導(dǎo)胰酶分泌。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，SAP患者胰腺外分泌功能被激活，胰腺釋放大量的蛋白水解酶，引起胰腺及胰腺周圍組織自身消化，使患者的病情不斷惡化。治療必須要考慮如何避免對胰腺的刺激，減少胰液分泌，防止胰腺進(jìn)一步自身消化。Ragins等[4]提出胰腺休息(pancreatic rest)的概念，為胰腺炎治療上的禁食、休息療法提供了堅實的理論依據(jù)。因此，腸外營養(yǎng)在早期的SAP營養(yǎng)支持治療中發(fā)揮了重要作用。

二、腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)

1974年Feller[5]提出全腸外營養(yǎng)(TPN)能夠改善SAP患者的預(yù)后，在此后的相當(dāng)長時間內(nèi)，TPN一直作為SAP營養(yǎng)治療的標(biāo)準(zhǔn)模式應(yīng)用于臨床。SAP早期常常出現(xiàn)超高代謝反應(yīng)和嚴(yán)重應(yīng)激，蛋白質(zhì)分解、糖原異生和脂肪動員增加, 導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，免疫功能低下和營養(yǎng)不良，而PN具有易實施、效果確切、無明顯胃腸道不良反應(yīng)等優(yōu)點，既達(dá)到營

養(yǎng)支持的目的，又減少了對胰腺的刺激。PN時間的選擇一般在入院24～72 h，多采用中心靜脈途徑。首選的供能物質(zhì)以碳水化合物為宜，葡萄糖能阻止內(nèi)源性糖異生作用，從而部分逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)分解代謝。此外用碳水化合物替代脂肪作為主要能量來源，可降低高三酰甘油血癥的潛在危險[4]。PN最主要并發(fā)癥為高血糖，PN相關(guān)的高血糖發(fā)生率可達(dá)10% ～88%[5]；發(fā)生高血糖的原因與 SAP早期胰腺功能受損、代謝異常、胰島素抵抗等相關(guān)。將血糖控制在8.0 mmol/L以下可顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率。

雖然含脂肪乳劑的PN對SAP患者是安全的，但SAP患者應(yīng)用脂肪乳劑仍需謹(jǐn)慎：對于已經(jīng)存在高脂血癥的SAP患者，慎用或不用脂肪乳劑；對于無高脂血癥的SAP患者，則應(yīng)避免高脂血癥的發(fā)生。應(yīng)用脂肪乳劑前后應(yīng)監(jiān)測血脂水平，一般認(rèn)為，當(dāng)血漿三酰甘油濃度高于4.4 mmol/L，輸入脂肪乳劑6 h后仍不能廓清者，應(yīng)禁止輸入脂肪乳劑[6]。

SAP早期營養(yǎng)不良的問題并不突出，且由于嚴(yán)重的代謝紊亂和炎癥遞質(zhì)作用，機(jī)體對外源性營養(yǎng)底物利用障礙。因此，本階段營養(yǎng)支持的重點是糾正代謝紊亂，盡可能將蛋白質(zhì)的丟失減少到相對合理的水平，既不因營養(yǎng)物質(zhì)不足造成機(jī)體額外的分解，也不能因營養(yǎng)不當(dāng)或"過度營養(yǎng)"加重肺、腎臟、肝臟等重要臟器的負(fù)擔(dān)。此階段患者的能量需要量可按照間接能量測量法測定的機(jī)體靜息能量消耗值供給，或按照1.1～1.3倍Harris-Benedict公式估算值供給。營養(yǎng)液的配制應(yīng)以"全合一"營養(yǎng)液方式，補(bǔ)充每日電解質(zhì)的需要量，同時應(yīng)及時監(jiān)測電解質(zhì)濃度，并依此調(diào)整供給量。

PN的應(yīng)用明顯改善了SAP患者的營養(yǎng)狀態(tài)，但也存在許多并發(fā)癥，如引起高血糖、高脂血癥等代謝不良反應(yīng)；長期PN會導(dǎo)致膽道系統(tǒng)膽汁淤積與肝臟損害；靜脈置管增加導(dǎo)管相關(guān)性感染概率。此外，禁食作為醫(yī)源性因素會加重胃腸道功能異常，破壞腸道微生態(tài)穩(wěn)定性，導(dǎo)致腸道黏膜萎縮、腸道通透性增加，細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，進(jìn)而繼發(fā)腹腔或腹膜后感染。

三、腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)

EN一方面有助于維護(hù)腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，保持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，刺激消化道激素、酶及分泌性免疫球蛋白A(sIgA)的分泌，減少腸源性感染的發(fā)生；另一方面可反射性刺激胃腸道動力恢復(fù)，加速“胃腸激活”[7]。Al-Omran等[8]篩選了8個RCT臨床研究進(jìn)行薈萃分析顯示，應(yīng)用EN的SAP患者在病死率、多器官功能衰竭、全身性感染、手術(shù)率、局部感染發(fā)生率等方面均明顯優(yōu)于接受PN的患者。美國胃腸病學(xué)會2013年版《急性胰腺炎治療指南》明確指出，對于SAP患者，推薦行EN以預(yù)防感染性并發(fā)癥的發(fā)生[9]。因此，目前認(rèn)為應(yīng)早期開始EN，以減少菌群易位，降低多器官功能衰竭(MOF)等并發(fā)癥發(fā)生率[10]，但在開展EN的具體途徑、時機(jī)、輸注方式、配劑類型等方面仍存在較大爭議。

1．EN的途徑：EN的途徑主要有經(jīng)鼻胃管、鼻腸管、經(jīng)胃造瘺和經(jīng)空腸造瘺等。目前多采用鼻空腸管(nasojejunal，NJ)或鼻胃管(nasogastric，NG) 途徑進(jìn)行營養(yǎng)支持。NJ方式將營養(yǎng)管放置到Treitz韌帶遠(yuǎn)端，避免了頭相、胃相和十二指腸對胰腺外分泌的刺激，利于胰腺恢復(fù)，已為多數(shù)學(xué)者所接受。然而，近年不斷有研究及薈萃分析表明NG同樣安全有效。Chang等[11]對3項前瞻性RCT行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)NJ與NG兩種途徑進(jìn)行營養(yǎng)支持治療AP，兩者在死亡率、呼吸道感染、營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉等指標(biāo)方面均無差異。2013年美國胃腸病學(xué)會《急性胰腺炎治療指南》提出NG與NJ效果相似且更易放置、經(jīng)濟(jì)實惠[9]，并指出正在進(jìn)行更大規(guī)模的RCT以證實該理論；而同年的國際胰腺病協(xié)會與美國胰腺病學(xué)會發(fā)布的《急性胰腺炎處理指南》則表明，雖然NG安全可行且易于放置，但會引起部分患者出現(xiàn)胃排空障礙[12]。因此，目前AP患者采取NG還是NJ途徑仍存在爭議，尚需進(jìn)一步臨床驗證[13]。根據(jù)我中心經(jīng)驗，我們認(rèn)為EN首選NJ方式，優(yōu)勢在于其越過胰十二指腸，避免刺激胰腺外分泌，且能減輕胃潴留，降低反流誤吸的風(fēng)險。

2．EN的時機(jī)：SAP患者發(fā)病初期腹痛、腹脹、嘔吐等消化道癥狀和體征比較明顯，且多伴有不同程度的麻痹性腸梗阻，約60%～80%的患者還存在不同程度的腹腔高壓，嚴(yán)重腹痛及嘔吐者處于消化道功能極度紊亂狀態(tài)，暫不宜行EN。研究表明，早期EN的SAP患者，其腹腔壓力和腹腔高壓發(fā)生率顯著低于接受延期EN的SAP患者，當(dāng)腹腔壓力<2.0 kPa(15 mmHg)時，患者的EN耐受不良發(fā)生率顯著低于腹腔壓力>2.0 kPa者，提示輕度腹腔高壓的SAP患者完全可以安全進(jìn)行EN[14]。因此，判定EN時機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)以病情評估為基礎(chǔ)，以內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、胃腸功能開始恢復(fù)為起始標(biāo)志，陣發(fā)性腹痛及局部壓痛等腹部癥狀不應(yīng)成為EN的禁忌，血清淀粉酶水平亦不能成為EN選擇的指征。

綜合近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，以發(fā)病48 h內(nèi)EN治療為臨界點對結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明48 h內(nèi)實施EN后患者的感染、多器官功能障礙綜合征(MODS)等并發(fā)癥及死亡率與同期給予TPN者相比有統(tǒng)計學(xué)意義，而48 h后給予EN，兩者間無統(tǒng)計學(xué)意義。大量臨床研究亦表明，發(fā)病48 h內(nèi)實施EN能夠顯著降低嚴(yán)重感染的發(fā)生率，甚至病死率[15-18]。有學(xué)者提出“早期腸內(nèi)營養(yǎng)(early enteral nutrition，EEN)”概念，認(rèn)為因空腸動力恢復(fù)較早，故不必等腸鳴音正?；蚋亻T排氣即可實施EN。Besselink等[19]研究認(rèn)為，EEN可保護(hù)腸黏膜屏障功能、防止細(xì)菌易位，且SAP極早期可檢測到細(xì)菌易位和過度生長，說明“治療窗口”很窄，應(yīng)盡早實施EEN。48 h后再給予EN則細(xì)菌易位已經(jīng)發(fā)生，時間窗帶來的獲益大大減少[20]。

但EN也并非越早越好。Petrov等[21]以24 h為臨界點對4項RCT行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SAP患者24 h內(nèi)給予營養(yǎng)治療，無論EN還是PN，其MOF、病死率、胰腺膿腫發(fā)生率均有所增加，認(rèn)為AP發(fā)病24 h內(nèi)，患者多處于SIRS甚至休克狀態(tài)，消化道血管床關(guān)閉，黏膜缺血、通透性增強(qiáng)，且此期大量液體復(fù)蘇造成胃腸壁水腫，此時行EN可能加重患者炎癥反應(yīng)和休克。Bakker等[22]最近的一項RCT，對兩組AP患者分別予發(fā)病24 h內(nèi)EN和發(fā)病72 h經(jīng)口進(jìn)食(必要時予EN)的預(yù)后進(jìn)行分析。該研究納入102例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在各種嚴(yán)重感染(胰腺壞死后感染、菌血癥、肺炎等)的發(fā)生率及病死率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明，AP患者早期(發(fā)病后24 h)行EN并不能有效降低感染及死亡發(fā)生率。研究者指出，出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能是EEN的益處尚未達(dá)到人們的預(yù)期效果，或者EEN的最佳治療窗口可能更早，而樣本數(shù)量過少及該研究評分系統(tǒng)準(zhǔn)確度不夠也可能是出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因。

因此，AP的EN治療既不能消極等待，亦不可操之過急。應(yīng)以內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、胃腸功能開始恢復(fù)為起始標(biāo)志，提倡發(fā)病48 h內(nèi)選擇性給予EN。AP發(fā)病早期EN的治療意義大于其營養(yǎng)意義，故AP早期應(yīng)予以EN維護(hù)胃腸道功能，輔以PN，滿足額外能量需求，逐步過渡到全腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)而經(jīng)口進(jìn)食。

3．EN的輸注：EN的輸注方式可分為一次性投給、間隙滴注、連續(xù)滴注。具體輸注方式的選擇根據(jù)營養(yǎng)管類型、營養(yǎng)液配方及營養(yǎng)液的量等因素決定。一次性投給適用于NG及胃功能良好者，優(yōu)點是接近日常飲食習(xí)慣和生理狀態(tài)，每次給予100～300 ml，5～15 min內(nèi)推注完成。間隙滴注優(yōu)點是患者下床活動時間多，類似正常飲食，每次250～500 ml，每次持續(xù)時間30～60min，每日4～6次。連續(xù)滴注適用于NJ患者，應(yīng)用輸液泵12～24 h均勻持續(xù)輸注，不良反應(yīng)少，營養(yǎng)效果好。對于AP患者而言，連續(xù)滴注更能增加耐受性，減少胰腺刺激，促進(jìn)腸蠕動，避免出現(xiàn)腹脹、腹瀉等EN不良反應(yīng)[23]。

調(diào)配好的標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)液的熱量密度一般為4.18 kJ/ml(1 kcal/ml)，輸注營養(yǎng)液時應(yīng)注意循序漸進(jìn)，開始時采用低濃度、低劑量、低速度，隨后逐漸增加營養(yǎng)濃度、滴注速度及投給劑量，逐漸達(dá)到目標(biāo)劑量104.7～125.6 kJ/(kg·d)[25～30 kcal/(kg·d)]。為避免高滲腸內(nèi)營養(yǎng)液所致的容量和滲透作用引起的急性腸擴(kuò)張、“傾倒”綜合征和腹瀉，滴注初速度控制在30～40 ml/h，適應(yīng)后逐漸增加滴注速度至100～120 ml/h，同時注意EN營養(yǎng)液的溫度保持在37℃左右，過熱可能灼傷胃腸道黏膜，過冷可刺激腸道，引起腸痙攣或腹瀉。

4．EN的配劑類型及輔助成分：腸內(nèi)營養(yǎng)制劑根據(jù)其成分多分為要素型、半要素型、非要素型。要素型制劑含氨基酸、單糖、脂肪等，不經(jīng)消化可以完全吸收；半要素型制劑含有葡萄糖聚合物、淀粉及三酰甘油，需少量消化后吸收；非要素型配劑包含非水解蛋白、復(fù)合糖、長鏈三酰甘油。對于SAP患者開展EN應(yīng)遵循序貫原則，即先要素型或半要素型配劑，后非要素型配劑。但Poropat等[24]研究表明，非要素型配劑與要素或半要素配劑相比，并沒有顯著增加喂養(yǎng)的不耐受性 、感染的發(fā)生率及患者的病死率。

隨著臨床營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展和對機(jī)體代謝過程認(rèn)識的不斷深入，臨床上出現(xiàn)了將谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸和核苷酸等特殊營養(yǎng)物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用于EN中的制劑，并稱之為免疫增強(qiáng)型EN制劑。有學(xué)者將免疫增強(qiáng)型EN組與常規(guī)EN組相比，發(fā)現(xiàn)治療后前組患者血IL-6、TNF-α濃度明顯降低，從而減輕應(yīng)激反應(yīng)程度，有利于減少分解代謝和增加合成代謝。免疫增強(qiáng)型EN可通過特殊營養(yǎng)底物的藥理作用減輕免疫應(yīng)答，提高免疫功能，改善臨床結(jié)局。在ICU患者中使用免疫增強(qiáng)型配劑，可明顯減少感染并發(fā)癥、機(jī)械通氣時間、住院天數(shù)，但病死率上無明顯降低[25]。亦有學(xué)者系統(tǒng)性回顧了免疫增強(qiáng)型配劑或者益生菌EN，結(jié)果并沒有顯著改善臨床結(jié)局[24]。

AP多數(shù)為MAP，不需要給予額外的營養(yǎng)支持；對于SAP患者，推薦營養(yǎng)支持療法。營養(yǎng)支持療法中EN較PN能減少并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，其效果明顯優(yōu)于PN，但仍無法完全取代PN在SAP早期的治療地位。當(dāng)SAP患者內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，胃腸功能開始恢復(fù)，應(yīng)及時給予EN，患者腹部癥狀、血清淀粉酶水平、腸鳴音是否正常、有無排氣等因素均不作為衡量是否實施EN的指標(biāo)；目前普遍認(rèn)為，發(fā)病48 h內(nèi)選擇性實施EN安全且對疾病轉(zhuǎn)歸有積極作用，但不可教條實施；患者EN多采用NJ連續(xù)滴注方式，有利于減少腹脹、腹瀉等并發(fā)癥，但NJ與NG相比哪種更具優(yōu)勢尚有爭論。免疫增強(qiáng)型EN制劑具有廣闊的應(yīng)用前景?？傊?，SAP的營養(yǎng)支持療法在許多方面仍存在爭議，需要更多的RCT及相關(guān)試驗來印證。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.015

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2015-06-19)