藥品注冊申報(bào)資料生產(chǎn)方面存在的問題及原因分析

賈娜　李樂　李妮　鄒雨　王曉　張勇（遼寧省藥品認(rèn)證中心檢查三部，遼寧 沈陽110036）

藥品注冊申報(bào)資料生產(chǎn)方面存在的問題及原因分析

賈娜李樂李妮鄒雨王曉張勇
（遼寧省藥品認(rèn)證中心檢查三部，遼寧 沈陽110036）

【摘要】對(duì)藥品注冊申報(bào)資料中生產(chǎn)方面發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行匯總，以供申報(bào)單位借鑒和參考。藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品申報(bào)注冊過程中，存在不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、申報(bào)資料不完善等問題，應(yīng)在按GMP規(guī)范管理的同時(shí)，逐步完善申報(bào)資料的內(nèi)容，提高申報(bào)質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】藥品注冊；申報(bào)資料；生產(chǎn)；問題；原因分析

《藥品注冊管理辦法》［1］（局令第 28號(hào)）（以下簡稱“辦法”）中指明：藥品注冊，是指“國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程?！备鶕?jù)辦法的要求，不同的注冊申請事項(xiàng)有不同的技術(shù)審評(píng)和行政審批單位，大致分為國家層面和省級(jí)層面。以下對(duì)需要省局進(jìn)行注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的各類審批事項(xiàng)（包括仿制藥申請、藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請等）申報(bào)資料中發(fā)現(xiàn)的生產(chǎn)方面問題進(jìn)行匯總歸納，分析發(fā)生的原因，以供借鑒。

申報(bào)資料中藥學(xué)資料注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查關(guān)注的部分主要有：藥學(xué)研究資料綜述（包括工藝研究資料的一般要求）、生產(chǎn)工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告、三批樣品的批生產(chǎn)記錄。在對(duì)上述資料進(jìn)行審查時(shí)，一般需要橫向?qū)Ρ炔榭?，核?duì)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)的情況與其相關(guān)的規(guī)程要求以及后期進(jìn)行技術(shù)分析總結(jié)的情況是否一致。

在對(duì)上述資料進(jìn)行對(duì)比審查過程中，發(fā)現(xiàn)有些企業(yè)有實(shí)際生產(chǎn)（通過查看批生產(chǎn)記錄）與工藝規(guī)程相違背的情況發(fā)生，同時(shí)也存在相同的三批樣品實(shí)際生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證報(bào)告不符的情況，主要總結(jié)如下。

1　發(fā)現(xiàn)的問題

1.1某片劑工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)缺陷，與工藝規(guī)程存在差距

1.1.2工藝驗(yàn)證方案中混合后物料較工藝規(guī)程增加了過80目篩的工序。

1.1.3工藝驗(yàn)證方案中混合時(shí)設(shè)定的混合速度前后不一致，驗(yàn)證方法設(shè)定混合速度為 8 r/min，而過程控制點(diǎn)的混合速度卻為10～ 20 r/min。

1.2某片劑工藝驗(yàn)證三批產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)的處方與工藝規(guī)程的規(guī)定不一致

1.2.1工藝規(guī)程中無輔料羧甲淀粉鈉，而工藝驗(yàn)證方案、三批樣品批生產(chǎn)記錄均體現(xiàn)使用該輔料。

1.2.2一批產(chǎn)品處方中輔料預(yù)膠化淀粉工藝規(guī)程規(guī)定投料量為40 kg，而實(shí)際投料量卻為28.147 kg；微晶纖維素工藝規(guī)程中規(guī)定投料量為250 kg，而批生產(chǎn)指令理論投料量卻為252 kg。

1.3工藝驗(yàn)證三批產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與工藝規(guī)程的規(guī)定不一致［2-3］

首先，全面收集區(qū)域概況資料、土壤污染源資料、土壤環(huán)境和農(nóng)產(chǎn)品資料及其對(duì)應(yīng)的圖件資料等，并通過分析，研究有關(guān)信息劃分區(qū)域內(nèi)的地理單元，為污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)支撐；其次，通過評(píng)估土壤及農(nóng)產(chǎn)品調(diào)查點(diǎn)位的土壤重金屬污染情況、農(nóng)產(chǎn)品重金屬污染情況，反映該點(diǎn)位土壤和農(nóng)產(chǎn)品重金屬污染狀況，劃分點(diǎn)位土壤重金屬風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，為區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)依據(jù)；最后，通過評(píng)價(jià)單元內(nèi)土壤重金屬污染風(fēng)險(xiǎn)、農(nóng)產(chǎn)品重金屬危害風(fēng)險(xiǎn)、重金屬生物可利用性等因素的情況，反映區(qū)域內(nèi)耕地土壤和農(nóng)產(chǎn)品重金屬污染情況，劃分區(qū)域內(nèi)土壤重金屬風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，為重金屬污染耕地分級(jí)管理提供依據(jù)。

1.3.1某中藥貼膏劑，提取工藝規(guī)程中規(guī)定川烏、草烏（均為生品，有大毒）最后清洗，但提供的三批樣品炮制批記錄中，川烏、草烏先于其他藥材清洗。

1.3.2某中藥貼膏劑，提取工藝規(guī)程中規(guī)定每次操作只限一味藥材干燥，批記錄中川烏、草烏（均為生品，有大毒）和其他藥材在同一時(shí)間段內(nèi)使用同一臺(tái)干燥設(shè)備進(jìn)行干燥。

1.3.3某中藥貼膏劑，提取工藝規(guī)程中規(guī)定川烏、草烏（均為生品，有大毒）最后破碎，批記錄中川烏、草烏最先開始破碎。

1.3.4某貼膏劑工藝規(guī)程規(guī)定制膏工序加入薄荷腦、樟腦后攪拌2 h，三批樣品實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，攪拌2.5 h。

1.3.5某片劑工藝規(guī)程規(guī)定混合時(shí)間為20 min，而三批樣品批生產(chǎn)記錄中混合時(shí)間均為30 min。

1.3.6某片劑鋁塑包裝工序工藝規(guī)程規(guī)定熱封溫度為180～ 200℃，而批生產(chǎn)記錄的操作要求及工藝驗(yàn)證報(bào)告中均為170～ 180℃。

1.4批生產(chǎn)記錄內(nèi)容設(shè)置不全面，未能全面體現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)操作過程，甚至工藝驗(yàn)證三批產(chǎn)品的實(shí)際批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證資料不符

1.4.1某貼膏劑批生產(chǎn)記錄中配制、涂布工序均未體現(xiàn)該工序的現(xiàn)場實(shí)際取樣數(shù)量。

1.4.2某貼膏劑三批樣品涂布崗位批生產(chǎn)記錄顯示含膏量分別為1.79 g/100 cm2，1.78 g/100 cm2，1.8 g/100 cm2，工藝驗(yàn)證報(bào)告中驗(yàn)證指標(biāo)及結(jié)果顯示，上膏時(shí)三批樣品的含膏量和涂布工序的含膏量均為1.9 g/100 cm2。

1.4.3某貼膏劑批生產(chǎn)記錄中打孔切片工序切片平衡收率計(jì)算時(shí)取樣量為25貼，工藝驗(yàn)證報(bào)告中顯示該工序取樣5次，每次15貼，共75貼。

1.4.4某貼膏劑三批產(chǎn)品打孔切片工序批生產(chǎn)記錄顯示工作時(shí)間均為10:30-16:30，而工藝驗(yàn)證報(bào)告顯示取樣時(shí)間為9:05-10:55。

1.4.5某貼膏劑內(nèi)包裝工序批生產(chǎn)記錄顯示取樣225袋，工藝驗(yàn)證報(bào)告中顯示取樣180袋。

1.5申報(bào)資料中存在生產(chǎn)工藝描述前后矛盾的情況

1.5.1某片劑申報(bào)資料中工藝描述原料與四種輔料直接混合10 min，再加入硬脂酸鎂混合。而工藝驗(yàn)證資料與現(xiàn)場實(shí)際操作的過程均為四種輔料先預(yù)混 10 min，形成混粉，投原料至混合機(jī)，取3/8混粉投入混合機(jī)，混合10 min，再將剩余5/8混粉投入混合機(jī)，混合20 min，再投入硬脂酸鎂混合。

1.5.2某貼膏劑工藝驗(yàn)證方案中內(nèi)包裝工序要求在溫度200，210，220℃時(shí)取樣，而工藝驗(yàn)證報(bào)告中各生產(chǎn)過程取樣記錄表顯示卻為190，200，210℃。

2　原因分析

2.1藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)藥品的過程中隨意性較大，未按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）進(jìn)行管理

因?yàn)樘幱谧陨陥?bào)階段，申報(bào)品種尚未在申報(bào)單位獲得批準(zhǔn)或認(rèn)可，企業(yè)對(duì)于其生產(chǎn)未給予足夠的重視，生產(chǎn)過程中未按企業(yè)現(xiàn)有的質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，導(dǎo)致生產(chǎn)操作不及時(shí)記錄或記錄比較隨意等現(xiàn)象發(fā)生。申報(bào)品種商業(yè)批量生產(chǎn)也應(yīng)納入企業(yè)現(xiàn)有的質(zhì)量管理體系，工藝驗(yàn)證過程中亦在該體系控制下，因此應(yīng)嚴(yán)格按照藥品GMP的要求進(jìn)行管理，為進(jìn)一步保證產(chǎn)品質(zhì)量提供前提。

申報(bào)注冊品種的處方和生產(chǎn)工藝經(jīng)過前期試制、工藝優(yōu)化、擴(kuò)大批量生產(chǎn)等過程應(yīng)為相對(duì)穩(wěn)定的、可重復(fù)的。申報(bào)前應(yīng)對(duì)相對(duì)確定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證［4］，再一次確定其可行性。所以工藝驗(yàn)證三批樣品應(yīng)與工藝規(guī)程相一致，驗(yàn)證的是一個(gè)相對(duì)固定的工藝，而不是在工藝驗(yàn)證過程中還要對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行摸索。實(shí)際生產(chǎn)與工藝規(guī)程不一致，就可能為產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險(xiǎn)。因此，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格按照申報(bào)的、已經(jīng)確定的處方和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，不允許在申報(bào)過程中對(duì)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更［5-6］。

上述案例中，生川烏、生草烏均是規(guī)定有大毒的藥材［7-8］，生產(chǎn)過程操作不當(dāng)可能會(huì)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)生毒性成分的污染，從而產(chǎn)生污染其他藥材的風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)應(yīng)充分應(yīng)用GMP中風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，共用前處理提取生產(chǎn)設(shè)備時(shí)，充分考慮毒性藥材所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)處方中藥材的特點(diǎn)，科學(xué)合理地設(shè)計(jì)生產(chǎn)工序，同時(shí)做好新增品種的清潔驗(yàn)證工作，確保毒性成分不會(huì)殘留。

2.2部分品種受注冊申報(bào)政策的影響較大，集中申報(bào)，導(dǎo)致申報(bào)資料質(zhì)量不高

注射劑等無菌藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓原由已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批復(fù)授權(quán)的省級(jí)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，但文件［9］規(guī)定自 2015年1 月1日起，已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批復(fù)授權(quán)的省級(jí)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)停止受理注射劑等無菌藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊申請，該類申請由國家食品藥品監(jiān)督管理總局進(jìn)行審評(píng)審批。在2014年底，出現(xiàn)了上述申請集中到省局申報(bào)的情況。2015年5月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊申報(bào)政策發(fā)生了調(diào)整，部分藥品注冊申請事項(xiàng)實(shí)行收費(fèi)制度管理［10］。在2015年 5月前，又出現(xiàn)了仿制藥等申請集中申報(bào)的現(xiàn)象。

由此可見，多數(shù)企業(yè)為節(jié)約申報(bào)成本等原因，在新政策實(shí)施前進(jìn)行搶先申報(bào)，導(dǎo)致出現(xiàn)申報(bào)比較集中的現(xiàn)象。受時(shí)間的約束，企業(yè)在整理資料的過程中相對(duì)匆忙，再加上整理過程把關(guān)不嚴(yán)，申報(bào)資料不免會(huì)出現(xiàn)較多問題，如數(shù)據(jù)前后矛盾、時(shí)間邏輯不符等，還有的可能因?yàn)樵嚿a(chǎn)到放大生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中對(duì)生產(chǎn)工藝或處方進(jìn)行了調(diào)整，但申報(bào)時(shí)依然按照試生產(chǎn)時(shí)的生產(chǎn)工藝和處方進(jìn)行申報(bào)。

企業(yè)的申報(bào)資料應(yīng)是在前期對(duì)品種進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行匯總，對(duì)確定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分驗(yàn)證、對(duì)于品種質(zhì)量進(jìn)行充分研究是申報(bào)的前提和關(guān)鍵。因此，企業(yè)不僅要按照申報(bào)資料中確定的處方和生產(chǎn)工藝如實(shí)生產(chǎn)、如實(shí)記錄，對(duì)于生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性情況還應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的了解和充分的評(píng)估。最后，在資料整理的過程中還應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況如實(shí)申報(bào)，充分展示品種處方和生產(chǎn)工藝的科學(xué)性、合理性和可行性，充分展示產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性。

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［10］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告［S］.2015年第53號(hào).2015-05-27.

doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.08.013

收稿日期：（2016-03-24）

作者簡介：賈娜，女，碩士，副主任中藥師。主要從事藥品注冊檢查工作。通訊作者E-mail：dsqjjnn@163.com

Analysis of Problems and Causes in Production Aspect of Declaration Information of Drug Registration

Jia Na，Li Le，Li Ni，Zou Yu，Wang Xiao，Zhang Yong（Liaoning Center for Certification of Drug，The Third Check Department，Liaoning Shenyang 110036，China）

ABSTRACTTo make a summary of problems in the production aspect of declaration information of drug registration so as to provide a reference for the declaration enterprise.Problems such as information not meeting the requirements in the GMP and incomplete information were observed in manufacturer during the drug registration.The management should be strengthened according to the requirements in the GMP，meanwhile，the information should be perfected gradually to improve the quality of declaration.

KEY WORDSDrug Registration；Declaration Information；Production；Problem；Analysis of Cause