新型生物標志物在心室重構(gòu)中應(yīng)用的研究進展

朱凱媛，蔡　輝

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新型生物標志物在心室重構(gòu)中應(yīng)用的研究進展

朱凱媛，蔡輝

心室重構(gòu)是各種原因?qū)е滦牧λソ叩牟±砩砘A(chǔ)。近年來隨著臨床醫(yī)學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展，陸續(xù)有一些新型的心臟標志物應(yīng)用于臨床，在疾病的診斷、危險評估、療效觀察、預(yù)后估計等方面起著重要作用，這有助于評估心臟重構(gòu)的嚴重程度以及預(yù)測心臟事件的發(fā)生。本文就新型生物標志物在心室重構(gòu)中的應(yīng)用進行綜述。

心室重構(gòu)；生物標志物；心肌纖維化

心室重構(gòu)是心臟對多種病理刺激的代償性、適應(yīng)性變化，長期不良刺激將導(dǎo)致心肌細胞肥大、細胞凋亡和間質(zhì)纖維化等結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致心功能進行性惡化，最終發(fā)展為心力衰竭。目前隨著人口老齡化的趨勢，心室重構(gòu)越來越引起人們關(guān)注，對其發(fā)生發(fā)展機制的探索顯得愈發(fā)重要。

近年來，一些新型生物標志物不斷被發(fā)現(xiàn)，對其深入研究發(fā)現(xiàn)有許多臨床應(yīng)用價值，如急慢性疾病的診斷、亞臨床疾病的檢測、治療的選擇與監(jiān)測、危險分層等，在某種程度上，這些生物標志物還可用于評估心室重構(gòu)的嚴重程度和/或預(yù)測心臟事件的發(fā)生[1]，這有利于病人得到早期診斷和治療?，F(xiàn)就心室重構(gòu)的進程，結(jié)合各自標志物的自身特點，對相關(guān)心臟標志物在心室重構(gòu)中的應(yīng)用作一綜述。

1　血紅素加氧酶-1(HO-1)

血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)系統(tǒng)是血紅蛋白降解起始酶和最重要的限速酶，與心血管疾病有著密切的聯(lián)系[2]。主要有三種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3，其中誘導(dǎo)型酶HO-1作用最為顯著，HO-1位于人染色體22q12，相對分子量為32 000，可通過轉(zhuǎn)化血紅素產(chǎn)生一氧化碳(carbon monoxide，CO)、鐵離子和膽綠素[3]，主要分布于單核細胞胞質(zhì)微粒體，在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞含量豐富的組織(如肝、脾)也有少量分布。HO-1在生理條件下表達水平很低，但可被多種有害刺激所誘導(dǎo)，包括氧化應(yīng)激、炎癥、熱休克、重金屬、高溫以及內(nèi)毒素等[4]。Allwood等[5]研究證實在急性壓力情況下HO-1的表達升高對細胞有明確的保護作用，HO-1酶活性減弱氧化應(yīng)激和炎癥，促進新血管形成，并與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展呈負相關(guān)。通過研究HO-1基因敲除小鼠模型和HO-1缺失病人進一步支持HO-1對心肌細胞的保護作用。Tiwari等[6]研究發(fā)現(xiàn)HO-1缺乏與氧化應(yīng)激增加和相關(guān)病理結(jié)果聯(lián)系密切。與對照組相比，HO-1基因敲除小鼠隨著慢性缺氧右心室嚴重擴大。此外，HO-1缺失的胚胎成纖維細胞更易受到氧化刺激而增加損傷和死亡，證明HO-1在氧化應(yīng)激中的有益作用。Zeng等[7]研究HO-1在間充質(zhì)干細胞(MSCs)過表達影響血管生成和改善心肌梗死后心肌功能發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HO-1-MSCs組凋亡細胞明顯減少，左室擴張度和纖維化程度均顯著降低，左室前壁厚度更小。超聲心動圖結(jié)果進一步證實了假設(shè)，HO-1可通過修飾MSCs顯著改善左室重構(gòu)。

2　尾加壓素Ⅱ(urotensin Ⅱ，UⅡ)

UⅡ是由11個氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀肽，UⅡ受體(UT)是孤兒G蛋白偶聯(lián)受體14(GPR14)的配體，UⅡ及其UT均表達于哺乳動物心血管系統(tǒng)，UⅡ是內(nèi)源性縮血管神經(jīng)肽，也是內(nèi)源性心臟功能調(diào)節(jié)劑，此外還是一種強絲裂原，能夠促進多種心臟細胞的增殖。Gong等[8]研究發(fā)現(xiàn)：UⅡ能誘導(dǎo)心室重構(gòu)和動脈粥樣硬化，促進心肌細胞、成纖維細胞和血管平滑肌細胞增生肥大。實驗通過熒光激活細胞分選(FACS)培養(yǎng)不同濃度的UⅡ，分離來自新生大鼠的心臟側(cè)群細胞(CSP)，發(fā)現(xiàn)UⅡ可通過調(diào)控磷酸化c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)抑制CSP的增殖。Wei等[9]證實UⅡ誘導(dǎo)的促有絲分裂反應(yīng)涉及細胞間信號通路，UⅡ以時間-劑量依賴方法刺激細胞外信號調(diào)節(jié)酶(ERK)磷酸化水平，而UⅡ引起的血管平滑肌細胞增殖可被ERK抑制劑PD98059抑制，因此信號通路的激活在UⅡ誘導(dǎo)的ERK磷酸化、促使血管平滑肌細胞增殖中起著關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明：除了強烈的血流動力學(xué)作用外，UⅡ可通過增加心臟成纖維細胞膠原合成影響心肌纖維化，在心肌梗死后重構(gòu)、梗死擴展和促進心力衰竭過程中起作用。Tzanidi等[10]研究發(fā)現(xiàn)：梗死后心室重構(gòu)與心臟中UⅡ受體基因表達明顯增加有關(guān)，UⅡ通過增加mRNA轉(zhuǎn)錄前膠原α1、α3和纖維素樣物質(zhì)，刺激心肌增殖表型的活化，促使UⅡ受體過度表達導(dǎo)致心肌肥厚。另外，UⅡ還可通過改變膠原Ⅰ和基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)基因表達，促進血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞增殖，以及成纖維細胞介導(dǎo)的膠原蛋白沉積。作為血管收縮、心肌纖維化和心室肥厚調(diào)節(jié)劑，UⅡ可能是潛在的監(jiān)測心血管疾病的新靶點[11]。

3　小凹蛋白(caveolae，Cav)

Cav由膽固醇、鞘磷脂、鞘糖脂和脂蛋白構(gòu)成，存在Cav-1、Cav-2、Cav-3三種異構(gòu)體，主要功能是作為分子伴侶和調(diào)節(jié)信號分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，它不僅錨定小凹上的其他蛋白，也可抑制或增強蛋白質(zhì)的信號能力，另外還有小泡運輸、調(diào)節(jié)膽固醇和鈣的動態(tài)平衡、促進橫小管形成等多種功能[12]。Cav-1在心肌細胞中表達成纖維細胞，作為一種信號骨架，與酪氨酸激酶受體有相互作用，包括Src家族酪氨酸激酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和p42/44 MAPK級聯(lián)成員(MEK1/2和ERK1/2)。在分子水平，Cav-1減少被認為是通過中斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致心臟肥大。而Cav-1基因被認為是p42/44 MAPK級聯(lián)在心臟成纖維細胞中的負調(diào)控機制，在心肌細胞中激活p42/44 MAPK信號通路可導(dǎo)致心臟肥大。Cav-1基因敲除的小鼠p42/44 MAPK過度表達，這些結(jié)果表明：Cav-1的主要作用可能與心臟支持細胞缺失有關(guān)(包括成纖維細胞和內(nèi)皮細胞)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)：Cav-3在心肌細胞中過表達可影響Cav-3轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致心肌組織退化、纖維樣變性及心功能減弱。Cav基因缺乏存在著嚴重的心肌異常現(xiàn)象，與Cav-1和Cav-3單缺陷(Cav-1-/-和Cav-3-/-)小鼠相比，Cav-1與Cav-3雙重缺陷小鼠左心室壁肥厚更嚴重，由此看來Cav-1和Cav-3是維持心肌組織結(jié)構(gòu)不可缺少的成分，Cav-1和Cav-3聯(lián)合缺失對心室重構(gòu)有著深遠的影響[13]。

4　Periostin蛋白

Periostin蛋白是一種基質(zhì)細胞蛋白質(zhì)，在心臟及血管損傷后表達顯著增加。相關(guān)分析表明：Periostin蛋白的分布與表達水平與心肌纖維化及左室舒張度一致，可能是心室重構(gòu)的心衰病人潛在的生物標志物[14]。Katsuragi等[15]發(fā)現(xiàn)在小鼠主動脈縮窄致心力衰竭模型，與野生型小鼠相比，剔除小鼠心室細胞外基質(zhì)相關(guān)成分[如Ⅰ、Ⅲ型膠原，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、Periostin蛋白、骨橋蛋白等]的mRNA表達明顯增高，其中以Periostin蛋白最為顯著。免疫組化結(jié)果顯示：Periostin主要在心肌間質(zhì)、成纖維細胞及冠狀動脈血管平滑肌細胞上表達，提示Periostin可能與壓力超負荷后心肌肥厚及間質(zhì)重塑有關(guān)。Wang等[16]通過病例對照研究1 104名中國人Periostin基因多態(tài)性、臨床參數(shù)以及心力衰竭之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，在心臟瓣膜中高脂飲食誘導(dǎo)的纖維化和高MMP表達可通過敲除小鼠的Periostin基因衰減，證明Periostin基因敲除在脂質(zhì)誘導(dǎo)的心臟病理改變中有保護作用，Periostin基因rs3829365有助于診斷心臟衰竭的易感性和嚴重程度。另外，Periostin在心室重構(gòu)過程中也至關(guān)重要，它可加速心臟衰竭的進展。在不斷變化的環(huán)境中，如壓力超負荷或心肌梗死，Periostin蛋白結(jié)構(gòu)和/或功能的異常加速心室重構(gòu)，從而影響心衰的易感性和嚴重性。Iekushi等[17]研究發(fā)現(xiàn)：心肌梗死導(dǎo)致Periostin在心肌梗死區(qū)及梗死周圍區(qū)表達，且以間質(zhì)中的成纖維細胞表達為主，提示Periostin表達與梗死后瘢痕修復(fù)有關(guān)。總之，Periostin蛋白可能是心肌細胞外基質(zhì)重塑的生物標志物，可隨著心肌纖維化進展為心力衰竭。

5　p27蛋白

p27蛋白是近來發(fā)現(xiàn)的分子量為27 kD的細胞周期素依賴激酶抑制因子，與p21具有同源性均屬于Cip/Kip家庭。Li等[18]首先報道了p27蛋白在左心室肥厚形成中的作用，通過研究主動脈縮窄術(shù)后左心室肥厚模型發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 d～14 d左心室肥厚組的心肌細胞p27蛋白含量明顯低于假手術(shù)組，而術(shù)后21 d～42 d兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與左心室重量在術(shù)后2周～3周增加一致，從而表明在左心室肥厚形成過程中，p27蛋白水平下降，促進心肌細胞肥大，證明p27蛋白是參與左室肥厚和心室重構(gòu)等重要病理的調(diào)節(jié)因子。Konecny等[19]對p27融合蛋白靜脈注射改善大鼠心肌梗死后不良重構(gòu)，提高心功能和生存率的研究發(fā)現(xiàn)，p27基因缺失增加心肌細胞凋亡、擴大心肌梗死后梗死面積，經(jīng)p27融合蛋白靜脈注射可縮小梗死面積、減少心肌纖維化、心肌肥大和心肌梗死后瘢痕重塑。心肌梗死后28 d Masson三色染色評估心臟纖維化程度顯示，p27治療組的大鼠心臟重量和體重的比值均減少，這些數(shù)據(jù)表明使用p27可防止心室重構(gòu)。

6　單核細胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)

MCP-1最早從鼠成纖維細胞中分離出來，目前已知單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等多種細胞在受刺激時均可誘導(dǎo)性分泌MCP-1，這些刺激可由白細胞介素-1(IL-1)、干擾素-γ(IFN-γ)、血小板衍生因子(PDGF)等細胞因子或細菌脂多糖引起。MCP-1有能力誘導(dǎo)白細胞定向遷移，在控制炎癥和免疫應(yīng)答中起作用，并可通過自分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)和白細胞介素-1(IL-1α)促進傷口愈合和增加膠原蛋白的產(chǎn)生[20]。研究表明壓力超負荷誘導(dǎo)的MCP-1在心肌中通過吸附和激活單核細胞以及巨噬細胞，與新生細胞產(chǎn)生的促炎因子有助于心肌纖維化和心力衰竭的發(fā)展[21]。Guo等[22]通過研究MCP-1促進MSCs在擴張型心肌病(DCM)中的作用發(fā)現(xiàn)，在DCM中MCP-1 mRNA和蛋白水平表達上調(diào)，而基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)、巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和單核細胞趨化因子-3(MCP-3)表達不變。MSCs表達的C-C趨化因子2型受體(CCR2)為MCP-1受體，MCP-1促進MSCs體外遷移而CCR2抑制MCP-1遷移到擴張的心臟，評估體內(nèi)外MCP-1/CCR2趨化影響發(fā)現(xiàn)，MSCs移植可改善心臟功能，降低小鼠心肌纖維化與心室重構(gòu)進程。這項研究表明：MCP-1/CCR2調(diào)制信號系統(tǒng)可能是防止DCM心室重構(gòu)的新策略。

7　溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)

LPA是由G蛋白耦聯(lián)受體(GPCRs)介導(dǎo)的具有多種生物學(xué)活性的磷脂酸。主要在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，也可通過磷脂酶對細胞膜上磷脂水解而產(chǎn)生。成纖維細胞經(jīng)哺乳動物肽類生長因子刺激可促進LPA產(chǎn)生與釋放，作為一種脂類信號分子，LPA對不同的靶細胞表現(xiàn)出多種生物學(xué)活性，如刺激成纖維細胞和血管平滑肌細胞增殖、激活血小板聚積、引起細胞內(nèi)Ca2+動員等。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死病人LPA水平升高，特定的LPA受體亞型和信號事件對心臟肥厚性重塑起作用。并通過實驗研究結(jié)果表明：LPA3和/或LPA1介導(dǎo)LPA引起乳鼠心肌肥厚，LPA1和LPA3參與心肌梗死乳鼠的左室重構(gòu)。此外，Akt和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的信號通路與LPA刺激心肌肥厚增長獨立相關(guān)。另外，LPA作為一種促有絲分裂原，不僅可刺激體外培養(yǎng)的心肌細胞肥大，還可誘導(dǎo)大鼠心臟成纖維細胞DNA合成增加，促進其增殖。由于心肌梗死后和缺血再灌注過程中有大量的LPA產(chǎn)生和釋放，可以認為LPA是引起心肌梗死后心室重構(gòu)的一種新的生物標志物[24]。

8　C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)

CNP為利鈉肽家庭的新成員，是一種新型的血管活動調(diào)節(jié)肽，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可產(chǎn)生和高表達于腎臟，在心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和骨中也可檢測到，低氧、慢性腎衰竭、敗血癥休克等均可使CNP合成和釋放增加[25]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、脂多糖(LPS)刺激內(nèi)皮細胞CNP分泌增加，腫瘤壞死因子β(TGF-β)可刺激CNP mRNA 表達增加導(dǎo)致大量CNP分泌。Del Ry[26]研究表明：CNP和血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)的聯(lián)合在局部血管中的血管再生和細胞存活中起作用，高水平的CNP維持血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)血管生成而不影響血管內(nèi)皮細胞生長與存活。相反，高水平的血管內(nèi)VEGF-A單獨作用不足以維持血管內(nèi)皮細胞，此數(shù)據(jù)有助于發(fā)展CNP和VEGF-A基因聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的進程。最近研究報告顯示：激活CNP/NPR-B通路促進心肌梗死后心肌細胞凋亡，并介導(dǎo)成熟心肌細胞的抗增殖和抗心肌肥厚作用。在體內(nèi)給予CNP可改善大鼠心臟功能，抑制心肌梗死后心室重構(gòu)的進展[27]。

9　促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)

EPO主要由腎臟皮髓交界處的腎小管旁細胞分泌，缺氧和貧血是EPO主要誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)：EPO是細胞因子超家族成員之一，EPO及其受體廣泛分布于人類多種組織和器官，除造血功能外，還具有抗凋亡、促血管生成、調(diào)節(jié)炎癥以及促干細胞遷移等作用[28]。近年來的研究表明：EPO可通過心肌保護作用改善心室重構(gòu)、改善心功能，并縮小心肌梗死面積。Kim等[29]研究EPO對左室前降支永久閉塞8周后大鼠左心室大小和功能的影響發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖顯示EPO顯著逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，改善左心室功能，用EPO治療組大鼠的心肌梗死面積僅占未用EPO治療組心肌梗死面積的15%～25%。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)：EPO顯著降低間質(zhì)纖維化和非梗死心肌重構(gòu)相關(guān)基因的表達，防止心肌纖維化增加，經(jīng)EPO治療后，非梗死心肌病中的膠原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型、骨橋蛋白和MCP-1的mRNA表達顯著降低。因此，EPO阻止心室重構(gòu)和增加心臟收縮和舒張功能，明顯降低心肌間質(zhì)纖維化和抑制心室重構(gòu)相關(guān)基因的表達。

10　小結(jié)與展望

一個理想的心臟標志物應(yīng)具有如下特點：①敏感性高，在疾病早期就出現(xiàn)在血液中；②特異性高，在心臟以外的其他臟器不升高，并隨疾病的發(fā)展而等比例升高；③穩(wěn)定性高，易于捕獲；④檢測方法簡單，價格合理；⑤具有良好的分析特異性和較低的變異系數(shù)。而事實上，完全理想的心臟標志物并不存在，根據(jù)臨床癥狀具體分析，通過連續(xù)監(jiān)測或聯(lián)合檢測，可大大提高診斷的敏感性和特異性。繼續(xù)擴大對新型生物標志物的認識，在未來有希望運用這些生物標志物評估心室重構(gòu)及其他心臟疾病，為每一個病人提供更精確的個體化治療，并提高治療成功率。

但心室重構(gòu)是一個連續(xù)的過程，而目前大多數(shù)研究是橫向研究，生物標志物只在一個時間點反映心室重構(gòu)水平。為了避免這一點，生物標志物水平還應(yīng)在心室重構(gòu)過程中不同時間點連續(xù)監(jiān)測，因此還需要更多前瞻性的研究。

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(本文編輯郭懷印)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院(南京210002)

蔡輝，E-mail：njzy_caihui@163.com

R541R256.2

Adoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．018

1672-1349(2016)14-1622-04

2015-09-02)