血小板功能在抑郁癥與心血管疾病間作用的研究進展

王訓強 樓忠澤 張慶玉 胡朦 季蘊辛 阮列敏

血小板功能在抑郁癥與心血管疾病間作用的研究進展

王訓強 樓忠澤 張慶玉 胡朦 季蘊辛 阮列敏

1 抑郁癥與心血管疾病的流行病學

抑郁癥，又稱抑郁障礙，是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的常見精神心理疾病[1]。早在1937年，Maltzberg[2]就提出：抑郁癥與心血管疾病之間有可能存在著密切的聯(lián)系，此觀點直到近年來越來越受到人們的重視。目前臨床研究已經(jīng)證實：抑郁癥患者罹患心血管疾病的風險較普通人群增高[3]，兩者共病將導致療效及預后變差，病死率上升。Yusuf等[4]于2004年在一項INTERHEART病例對照試驗中，對來自52個不同國家的患者心肌梗死可控危險因素進行了研究，結(jié)果顯示：與傳統(tǒng)危險因素（糖尿病、吸煙、高血壓和肥胖等）相比，社會心理因素與心肌梗死的關系更加密切相關。抑郁癥在普通人群的患病率是5%，而20%的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）患者在急性冠狀動脈綜合征發(fā)作的一年內(nèi)會出現(xiàn)嚴重的抑郁癥狀。心血管疾病患者出現(xiàn)符合輕度抑郁診斷的明顯臨床癥狀的比例達30%～45%[5-6]。而兩類疾病的共患將對世界公共衛(wèi)生造成極大的危害。

2 血小板在心血管疾病中的作用

長期以來，心血管疾病一直是威脅人類健康的頭號殺手。心血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，循環(huán)系統(tǒng)指人體內(nèi)運送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管（動脈、靜脈、微血管），可以細分為急性和慢性，一般都是與動脈硬化有關，凝血與纖溶系統(tǒng)的異常改變是導致冠狀動脈內(nèi)血栓形成的重要原因之一,而血小板是血栓形成的關鍵因素，它在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的作用[7]。從臨床的角度來看，動脈粥樣硬化的斑塊基本上可分為兩類：一類是穩(wěn)定型即纖維帽較厚而脂質(zhì)池較小的斑塊，另一類是不穩(wěn)定型斑塊，其纖維帽較薄，脂質(zhì)池較大易于破裂。而不穩(wěn)定斑塊的破裂將導致急性心血管事件的發(fā)生，炎癥反應是造成斑塊不穩(wěn)定以及破裂的重要原因。近年來的一些研究顯示血小板可作為“炎癥細胞”，活化或釋放的炎癥介質(zhì)參與了動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展的全過程。早在動脈粥樣硬化的初期階段，血小板就已經(jīng)參與其中發(fā)揮致炎作用。血管炎癥反應的特征之一就是血小板、單核細胞與血管壁細胞之間的相互作用。這種相互作用導致了單核細胞進一步聚集，向血管內(nèi)膜下移行，促進動脈粥樣硬化病變的形成[8－9]。氧化應激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、氧化低密度脂蛋白、高半胱氨酸血癥等因素可導致血管內(nèi)皮受損，血小板與受損的內(nèi)皮細胞黏附引起血小板黏附聚集并釋放活性產(chǎn)物，進而產(chǎn)生一系列生物效應。臨床上，我們使用抗血栓藥物來治療心血管疾病，其中包括低分子量肝素和血小板聚集拮抗劑，如阿司匹林、雙嘧達莫，噻吩并吡啶（氯吡格雷）和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。

3 血小板功能以及檢測

血小板是小的、形狀不規(guī)則的循環(huán)細胞，在凝血級聯(lián)反應和血管損傷修復中起作用。血栓的形成是動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈事件發(fā)展過程中的一個核心的病理生理機制。有研究表明，抑郁情緒可以影響血小板功能[10-11]，抑郁癥患者血漿β球蛋白、TG和血小板因子Ⅳ等血小板活化標志物水平明顯上調(diào)[12]，并且血小板聚集導致的疾病是常見并且嚴重的，臨床上用阿司匹林和氯吡格雷等調(diào)節(jié)血小板功能的藥物來預防。因此對血小板及其功能標志物濃度、活性以及功能的檢測變得尤為重要。目前最常用的檢測血小板功能的方法是向富血小板血漿或者全血樣本中加入一種已知的激動劑（ADP、膠原、腎上腺素和花生四烯酸）來刺激血小板聚集，然后用光學比濁法血小板聚集試驗和全血電阻抗法來評估血小板聚集程度，其他用來檢測血小板功能方法的原理是當血小板被激活時，血小板表面標志物的表達會發(fā)生變化，全血流式細胞術(shù)能夠?qū)@些標志物（P選擇素和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等）進行檢測，此外，血小板活化后會釋放PF4和β球蛋白入血，同樣可以用來檢測血小板活性。血小板功能檢測技術(shù)的不斷進步為研究者探索抑郁癥與心血管疾病之間的相互作用機制提供了有利的條件。

4 抑郁癥患者血小板功能及活性

血小板活性增強是抑郁癥與心血管疾病共同的病生理改變之一,而五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種廣泛存在于腦區(qū)和血小板上的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，同時參與了抑郁癥和心血管疾病的病理生理進程[13]。抑郁癥的5-HT假說認為：抑郁癥患者大腦神經(jīng)突觸間的5-HT濃度相對或絕對不足，從而導致個體精神心理活動的整體低迷狀態(tài)以及動力的缺乏，而血小板內(nèi)含有人體內(nèi)99%的5-HT[14]。血小板與神經(jīng)元中5-HT的攝取、儲存和代謝是相似的，并且這兩種細胞中5-HT轉(zhuǎn)運體的編碼基因是相同的，因此血小板5-HT可以作為抑郁癥的外周標志物。抑郁癥患者5-HT系統(tǒng)會發(fā)生一系列變化，包括血小板5-HT攝取率改變、血小板5-HT轉(zhuǎn)運體減少以及血小板5-HT2結(jié)合力增強。目前，關于抑郁癥患者血小板5-HT水平的研究結(jié)果并不一致，Wulsin等[15]對791例未使用抗抑郁藥的穩(wěn)定性冠心病患者進行橫斷面研究，使用電腦診斷訪談量表（CDIS-IV）評估抑郁程度，空腹采靜脈血并檢測全血五羥色胺濃度（whole blood serotonin，WBS），發(fā)現(xiàn)有114例（14%）目前患有抑郁癥，WBS：（139±6.5）ng/ml；186例（24%）有抑郁癥病史，WBS：（120±5.0）ng/ml，提示抑郁癥與WBS水平升高密切相關，但也有研究結(jié)果顯示抑郁癥患者外周血5-HT濃度降低[16]。有研究表明5-HT能夠增強血小板聚集性，與正常人群相比，抑郁癥患者的血小板活性、P選擇素的反應性增強[17-19]。Markovitz等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，抑郁組患者膠原蛋白誘導的血小板分泌增強，血漿血小板β球蛋白和PF4顯著升高。Lederbogen等[21]將22例抑郁癥患者與24例健康對照組納入研究，檢測連續(xù)使用5周抗抑郁藥前后血小板功能的變化，并與健康組對比，結(jié)果證明，抗抑郁治療后血小板聚集程度較治療前減弱，但仍高于健康組。Serebruany等[22]對急性冠脈綜合癥合并抑郁征患者使用SSRI進行為期24周的治療，發(fā)現(xiàn)SSRI能夠抑制血小板活性，其證據(jù)就是β球蛋白和P選擇素減少。

去甲腎上腺素系統(tǒng)與抑郁癥密切相關，去甲腎上腺素假說認為，去甲腎上腺素功能活動減低與抑郁發(fā)作相關，由于大腦與血小板含有相似的α2腎上腺素能受體，使得許多研究者檢測抑郁癥患者血小板α2腎上腺素能受體的數(shù)量和功能，大多數(shù)實驗證明抑郁癥患者該受體數(shù)量升高，血小板聚集增強[23-24]，但也存在不一致的結(jié)果[25]。

5 結(jié)語

目前研究已經(jīng)證明，抑郁癥與心血管疾病存在著復雜的聯(lián)系，而血小板在其中扮演著重要角色，抗血小板治療已經(jīng)成為臨床上治療心血管疾病的最重要手段之一，五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）對心血管疾病伴發(fā)抑郁癥患者的治療是安全的，并能夠有效地提高其生存質(zhì)量。而抗抑郁藥的使用也可有效減少血小板的活化，關于血小板介導的抑郁癥與心血管疾病的相互作用目前有許多的理論假說，其中最受關注的神經(jīng)內(nèi)分泌理論就是血小板5-HT系統(tǒng)的失調(diào)，但確切機制還未完全闡明,仍需要進一步的研究探索，以期對兩大疾病的聯(lián)系有更深入的了解，為臨床的治療提供理論依據(jù)。

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（本文編輯：田云鵬）

《浙江醫(yī)學》對計量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關量、單位和符號的規(guī)定及其書寫規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學會雜志社編寫的《法定計量單位在醫(yī)學上的應用》。注意單位名稱與單位符號不可混用。組合單位符號中表示相除的斜線多于1條時應采用負數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應先列出法定計量單位數(shù)值，括號內(nèi)寫舊制單位數(shù)值；如果同一計量單位反復出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

2015-11-25）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究項目（2011KYB098）；浙江省自然科學基金（LY14H090003）

315211 寧波大學醫(yī)學院（王訓強、胡朦）；寧波市第一醫(yī)院精神科（樓忠澤、張慶玉、季蘊辛、阮列敏）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com