復(fù)發(fā)性多軟骨炎8例誤診分析

陳士芳 王友慶 梅玨 陶淵璆 許瑜佳

復(fù)發(fā)性多軟骨炎8例誤診分析

陳士芳 王友慶 梅玨 陶淵璆 許瑜佳

復(fù)發(fā)性多軟骨炎（RP）是一原因不明的少見病。本病以自身免疫性軟骨炎進(jìn)行性反復(fù)發(fā)作為特征，常累及耳、鼻、喉、氣管、支氣管及關(guān)節(jié)等器官組織的透明軟骨，也可累及內(nèi)耳、葡萄膜、心血管系統(tǒng)、皮膚及腎臟。早期表現(xiàn)多不典型，臨床上易誤診為其他疾病，常導(dǎo)致不良預(yù)后，因此有必要對臨床實(shí)踐中的誤診病例進(jìn)行詳細(xì)分析。本文通過對我院收治的8例誤診的RP患者進(jìn)行回顧性研究，分析患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查并總結(jié)誤診原因，以期為提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識提供幫助。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院1999年2月至2013年12月既往誤診后經(jīng)我科確診為RP的患者8例，其中門診患者2例，住院患者6例；男6例，女2例；年齡（54.25± 8.39）歲；病程最短6個月，最長12年。本組患者均符合RP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并排除其他疾病。

1.2 臨床表現(xiàn) 起病時首發(fā)癥狀：關(guān)節(jié)痛（炎）4例（50%），耳廓炎2例（25%），鼻梁腫脹、疼痛1例（12.5%），聲音嘶啞、氣急1例（12.5%）。病程中各系統(tǒng)受累情況：耳軟骨炎7例（87.5%），關(guān)節(jié)痛（炎）6例（75%），鼻軟骨炎5例（62.5%），伴發(fā)熱4例（50%），眼受累3例（37.5%，結(jié)膜炎、鞏膜炎、虹膜睫狀體炎各1例），心臟受累3例（37.5%，患者無明顯的臨床表現(xiàn)，心臟彩超提示少量心包積液1例、少量三尖瓣返流1例、左室舒張功能受限1例），喉、氣管、支氣管受累2例（25%），合并內(nèi)耳受累1例（12.5%，表現(xiàn)為眩暈、聽力下降，呈混合性耳聾），合并腎損害1例（12.5%，表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎功能衰竭）。

1.3 輔助檢查 本組患者中血白細(xì)胞升高3例（37.5%），血紅蛋白下降1例（12.5%），肝腎功能損害1例（12.5%），紅細(xì)胞沉降率增快7例（87.5%），超敏C反應(yīng)蛋白升高7例（87.5%），抗核抗體陽性2例（25.0%），球蛋白升高2例（25.0%），補(bǔ)體C3、C4升高1例（12.5%）。胸部CT提示氣管及環(huán)狀軟骨、甲狀軟骨均有鈣化、管腔狹窄1例；1例行纖維支氣管鏡檢查提示氣管、支氣管黏膜肥厚，軟骨環(huán)消失，管腔狹窄；另有1例胸部CT提示左主支氣管及上舌段支氣管壁不均勻增厚，管腔變窄。

1.4 合并癥及并發(fā)癥 發(fā)病前1年因腹股溝斜疝行生物墊片修補(bǔ)術(shù)1例，發(fā)病前半年有喉癌手術(shù)史1例，伴呼吸道感染2例，系統(tǒng)性血管炎1例。

1.5 診斷及誤診情況 本組RP患者從起病到確診時間最長者12個月。以關(guān)節(jié)軟骨起病4例，其中誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例（其中1例被診斷為合并痛風(fēng)），誤診為成人Still病1例，誤診為敗血癥1例，平均確診時間10個月，這4例以關(guān)節(jié)軟骨起病的患者中被誤診為敗血癥者確診所需時間最長（12個月）；耳軟骨炎起病2例，誤診為中耳炎1例，誤診為軟骨膜炎1例，平均確診時間8個月；鼻梁腫脹疼痛1例，初始診斷為鼻竇炎，確診時間7個月；聲音嘶啞、氣急1例，初始疑似診斷為支氣管哮喘合并系統(tǒng)性血管炎，后很快確診，確診時間15d。

1.6 治療 本組患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，激素的使用量25～500mg/d，1例急性虹膜睫狀體炎發(fā)作者應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍500mg/d，共3d，并逐漸減量至5～10mg/d維持。7例聯(lián)合使用免疫抑制劑，甲氨蝶呤加沙利度胺2例，甲氨蝶呤加環(huán)孢霉素2例，環(huán)磷酰胺2例，環(huán)孢霉素加硫酸羥氯喹1例。1例喉癌患者行氣管造口術(shù)后診斷RP，因累及呼吸道行氣管內(nèi)支架植入術(shù)治療。

1.7 預(yù)后 在14個月至14年的隨訪期中，病情穩(wěn)定5例，其中3例病程中有過復(fù)發(fā)2次，經(jīng)調(diào)整糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑后緩解，其中1例合并呼吸道受累，再發(fā)呼吸困難，行氣管狹窄部位環(huán)形切除術(shù)后緩解，此后關(guān)節(jié)痛發(fā)作加用非甾體抗炎藥后緩解；死亡3例，1例在激素減量過程中出現(xiàn)腎病綜合征、急性腎功能衰竭，予急診血液透析，甲強(qiáng)龍200mg/d，共5d，環(huán)磷酰胺0.4g/周，尿量增多，后因經(jīng)濟(jì)原因家屬放棄治療，停止血液透析，回當(dāng)?shù)乩^續(xù)予甲強(qiáng)龍40mg/d治療，電話隨訪1個月后死亡；1例喉癌患者死于喉癌復(fù)發(fā)；1例因繼發(fā)隱球菌腦膜炎死亡。

2 討論

1923年Jaksch首次報道該疾病，1960年P(guān)earson將此類疾病稱為RP[2]。近年來，國外報道相關(guān)文章150多篇，我國大約報道400多例。目前RP的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是一種在一定的遺傳易感性基礎(chǔ)上（RP患者 HLA-DR4顯著增加，并和HLA-DR6呈負(fù)相關(guān)）由多種誘發(fā)因素刺激導(dǎo)致的自身免疫性疾?。很浌腔|(zhì)受外傷、炎癥、過敏等因素的影響暴露出抗原性，導(dǎo)致機(jī)體對軟骨局部或有共同基質(zhì)成分的組織如鞏膜、葡萄膜、玻璃體、視神經(jīng)內(nèi)膜及束膜、主動脈中層和內(nèi)層的結(jié)締組織、心瓣膜、心肌肌纖維膜、氣管黏膜下基底膜、關(guān)節(jié)滑膜和腎小球及腎小管基底膜等產(chǎn)生免疫反應(yīng)[3]。

RP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其本質(zhì)為軟骨組織復(fù)發(fā)性退化性炎癥，因受累部位不同而異，可伴有發(fā)熱、乏力、消瘦等全身癥狀[3]。從本組資料中可見，常見的受累部位有耳軟骨、關(guān)節(jié)軟骨、鼻軟骨，伴發(fā)熱、眼受累、心血管系統(tǒng)受累，喉氣管、眼部、皮膚等也可累及；可隱匿起病或驟然發(fā)病，病情可輕可重，呈間斷性發(fā)作，逐漸加重，可累及多個部位。反復(fù)發(fā)作的無耳垂受累的耳廓軟骨炎為RP相對獨(dú)特的臨床變現(xiàn)，其他表現(xiàn)多無特異性。RP累及呼吸道可有喉-氣管-支氣管狹窄、支氣管擴(kuò)張、肺炎、肺膨脹不全等表現(xiàn)，其中以氣道軟骨破壞導(dǎo)致氣道狹窄最多見。一般呼吸道受累者病情重，治療效果差。本組有2例呼吸道受累，1例喉頭水腫在早期治療后恢復(fù)正常，但有1例喉癌接受氣管造口術(shù)后患者合并RP，因累及呼吸道接受了氣管內(nèi)支架治療，3年后再發(fā)呼吸困難，行氣管狹窄部位環(huán)形切除術(shù)后緩解。RP也可累及腎臟、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。RP腎臟受累表現(xiàn)有顯微鏡下血尿、蛋白尿或管型尿，可能同腎臟損害有關(guān)，也可因合并系統(tǒng)性血管炎引起。文獻(xiàn)報道中可有主動脈瓣關(guān)閉不全、大血管血栓形成、動脈瘤、血管炎，還可有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心內(nèi)膜及心包受累等病變，可致死亡，本組資料中患者有心臟受累，但病變較輕。神經(jīng)系統(tǒng)受累有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損和周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)，但比較少見，本組資料中有1例出現(xiàn)上述癥狀伴發(fā)精神癥狀是感染隱球菌腦膜炎所致，須引起臨床上高度重視。

與自身免疫性疾病并存是RP的特征之一。國內(nèi)外有報道RP合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等[4-6]。本組中1例出現(xiàn)腎病綜合征后因急性腎功能衰竭死亡，該患者因RP累及腎臟亦或是RP合并系統(tǒng)性血管炎仍有疑問。本組1例發(fā)病前1年因腹股溝斜疝行生物墊片修補(bǔ)術(shù)，1例發(fā)病前半年有喉癌手術(shù)史，術(shù)后應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑。Hazra等[7]通過對117例RP患者研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤是最易引起RP患者死亡的合并癥之一。國外還曾報道1例28歲以雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力喪失發(fā)病的女性，右耳植入人工耳蝸，聽力非常好，但2年后出現(xiàn)癥狀診斷為RP，認(rèn)為植入術(shù)可能引起耳蝸纖維化和骨化，引起聽力惡化[8]。斜疝行生物墊片修補(bǔ)術(shù)及喉癌與RP并存，是純屬偶然還是有某些必然聯(lián)系尚待進(jìn)一步探討。

各項(xiàng)輔助檢查中實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，文獻(xiàn)報道常有貧血、血沉加快、血白細(xì)胞升高、免疫球蛋白增加，可有類風(fēng)濕因子、ANA、ANCA陽性，但有些患者為合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或系統(tǒng)性血管炎所致[9]，曾有學(xué)者認(rèn)為Ⅱ性膠原抗體是確診指標(biāo)，但也有學(xué)者認(rèn)為抗體檢測只能作為有效的輔助檢查，不能作為確診依據(jù)。有呼吸道受累者肺功能檢查基本都存在通氣功能障礙，以阻塞性通氣功能障礙更為突出。胸部CT檢查，尤其是高分辨螺旋CT、氣道重建可見早期RP的氣道壁密度增高伴彌漫性增厚，但不累及非軟骨結(jié)構(gòu)的氣道后側(cè)膜壁，晚期呼氣末CT可見明顯氣道坍塌，此為RP特征性影像學(xué)表現(xiàn)。纖維支氣管鏡檢查能更直觀的觀察氣道病變，早期表現(xiàn)為喉、氣管、支氣管結(jié)構(gòu)腫脹變形，黏膜充血水腫，后期則表現(xiàn)為氣道軟骨環(huán)小，管壁軟化，管腔狹窄，但纖維支氣管鏡檢查有誘發(fā)突然窒息的危險。此外，RP都有發(fā)生在軟骨和與軟骨相關(guān)的結(jié)締組織的廣泛而具有潛在破壞性的炎癥和退行性病變的病理基礎(chǔ)。典型病理顯示正常軟骨細(xì)胞中有嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，最后軟骨組織被肉芽組織替代、纖維化。在軟骨纖維交界處和軟骨膜血管壁，免疫熒光染色可能顯示免疫球蛋白和C3的沉積[10]。

RP因其間歇性發(fā)作、臨床表現(xiàn)多樣性且多無特異性及常與其他自身免疫性疾病共存等特點(diǎn)使診斷具有挑戰(zhàn)性。1976年McAdam提出了RP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1979年Damiani和Levine改良了McAdam標(biāo)準(zhǔn)以早期發(fā)現(xiàn)RP：（1）雙耳復(fù)發(fā)性軟骨炎；（2）非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；（3）鼻軟骨炎；（4）眼部炎癥；（5）喉和（或）氣管軟骨炎；（6）耳蝸和（或）前庭功能受損；（7）軟骨組織活檢證實(shí)有軟骨炎或多軟骨炎。凡具備上述臨床表現(xiàn)并經(jīng)病理檢查證實(shí)，或病變累及2個或2個以上解剖部位，對糖皮質(zhì)激素和氨苯砜治療有效者，可確立診斷[1]。本組中僅有1例初診時很快確診，各部位受累起病者均有不同程度延誤診斷。臨床醫(yī)生一方面應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行擬診疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，另一方面要加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，對于反復(fù)上呼吸道感染、反復(fù)耳廓炎、不明原因的發(fā)熱、不明原因的眼炎、不明原因的氣管狹窄、多部位軟骨炎等需要高度懷疑RP，應(yīng)詳細(xì)詢問病史和密切隨訪，必要時行軟骨活檢確診，以免誤診、漏診。

本病迄今尚無根治方法，治療反應(yīng)和病程的早晚、受累臟器的部位及多寡等因素有關(guān)。治療方法包括藥物、手術(shù)和介入。糖皮質(zhì)激素為首選藥物，可控制急性期癥狀、減少復(fù)發(fā)的頻率及嚴(yán)重程度，若激素治療無效或不耐受者，應(yīng)給予環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，輕癥者可使用氨苯砜。新近有報道用新型免疫抑制劑如來氟米特、霉酚酸酯以及生物制劑如TNF-α拮抗劑（英夫利西單抗）、CTLA4-Ig融合蛋白（阿巴西普）、IL-6受體拮抗劑（托珠單抗）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）等可治療難治性RP病例[11]，并有自身干細(xì)胞移植徹底緩解RP病例的報道。有氣管狹窄、塌陷者需予持續(xù)正壓通氣、氣管切開、氣管內(nèi)支架植入術(shù)及外科手術(shù)使氣道固定對外開放等輔助治療。

本病呈慢性進(jìn)行性過程，病程差別懸殊，難以準(zhǔn)確判斷預(yù)后。早期診斷、及時治療的患者往往預(yù)后較好。呼吸道受累者預(yù)后差，往往因氣道廣泛塌陷、喉頭水腫、合并肺部感染、肺不張等而導(dǎo)致死亡，存活者也往往因治療效果不佳而造成生存質(zhì)量下降。近年來隨著治療藥物的更新、手術(shù)治療的改進(jìn)，RP的生存率明顯提高，1986年報道的5年生存率為74%，而1998年報道的8年生存率已達(dá)94%[10]。

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2015-08-15）

（本文編輯：李媚）

313000 湖州市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

陳士芳，E-mail：chen651215@aliyun.com