抗腫瘤小分子靶向藥物及靶點(diǎn)研究進(jìn)展

蔣建利，付之光　(第四軍醫(yī)大學(xué)細(xì)胞工程研究中心，陜西 西安 710038)

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·專(zhuān)家述評(píng)·

抗腫瘤小分子靶向藥物及靶點(diǎn)研究進(jìn)展

蔣建利，付之光(第四軍醫(yī)大學(xué)細(xì)胞工程研究中心，陜西 西安 710038)

【摘要】惡性腫瘤目前仍然是全球排名第二的致死性疾病. 與惡性腫瘤的常規(guī)治療方法如手術(shù)、化療和放療等不同，分子靶向治療作為腫瘤治療的新手段，正以其高療效，低毒副反應(yīng)以及高度特異性等優(yōu)勢(shì)成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn). 隨著分子生物學(xué)機(jī)制的不斷發(fā)展及生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的不斷推動(dòng)和支持，人們對(duì)腫瘤的探索也不斷深入，越來(lái)越多的腫瘤特異性分子靶點(diǎn)已為人們所認(rèn)識(shí)，隨之而來(lái)的抗腫瘤小分子靶向藥物亦發(fā)展壯大. 本研究旨在依據(jù)腫瘤不同的分子生物學(xué)特性，對(duì)研究較多的腫瘤靶點(diǎn)及相應(yīng)小分子靶向藥物進(jìn)行總結(jié)和綜述.

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥;分子靶向治療;靶點(diǎn)

0引言

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病. 傳統(tǒng)治療手段無(wú)法達(dá)到治愈效果，尤其對(duì)于中晚期惡性腫瘤患者，其療效似乎已進(jìn)入瓶頸期. 隨著腫瘤分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)腫瘤分子機(jī)制及其生物學(xué)特性均有了更深入的認(rèn)識(shí). 不同生物學(xué)特性都離不開(kāi)一些重要驅(qū)動(dòng)分子的參與或調(diào)控，而針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)分子所研發(fā)的小分子靶向藥物在治療惡性腫瘤的過(guò)程中取得了重大進(jìn)展. 關(guān)于腫瘤的生物學(xué)特性，相關(guān)文獻(xiàn)中有很多描述與分類(lèi)，目前比較權(quán)威的是Weinberg于2011年依據(jù)近十年腫瘤學(xué)的研究進(jìn)展，總結(jié)出的10個(gè)生物學(xué)特征，分別為：自給自足生長(zhǎng)信號(hào)(self-sufficiency in growth signals)、抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感(insensitivity to antigrowth signals)、抵抗細(xì)胞死亡(resisting cell death)、潛力無(wú)限的復(fù)制能力(limitless replicative potential)、持續(xù)的血管生成(sustained angiogenesis)、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移(tissue invasion and metastasis)、免疫逃逸作用(avoiding immune destruction)、腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)(tumor promotion inflammation)、細(xì)胞能量代謝異常(deregulating cellular energetics)、基因組不穩(wěn)定和突變(genome instability and mutation). 筆者通過(guò)搜集和查閱文獻(xiàn)，試圖對(duì)不同特征的重要靶點(diǎn)分子以及相應(yīng)的小分子靶向藥物進(jìn)行介紹.

1自給自足的生長(zhǎng)信號(hào)

正常組織細(xì)胞能夠精準(zhǔn)地調(diào)控生長(zhǎng)相關(guān)信號(hào)和因子的產(chǎn)生與釋放，從而使細(xì)胞進(jìn)入正常的生長(zhǎng)分化周期，維持正常組織結(jié)構(gòu)與功能. 而腫瘤細(xì)胞則通過(guò)破壞信號(hào)通路的調(diào)控，使其逐漸形成自給自足的生長(zhǎng)信號(hào). 大部分維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路依賴(lài)細(xì)胞表面受體，特別是包含酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的分子[1]. 本研究主要介紹絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號(hào)通路.

1.1MAPK信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，生存和分化. 該通路通過(guò)RAS、RAF、MEK及ERK的特異性級(jí)聯(lián)磷酸化將信號(hào)由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核內(nèi). RAF家族由絲氨酸-絲氨酸激酶ARAF，BRAF和CRAF組成. 被磷酸化的RAF蛋白可以進(jìn)一步活化MEK1和MEK2，繼而磷酸化ERK1和ERK2，激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，生存和分化. BRAF基因突變引起MAPK信號(hào)通路系列活化，是人類(lèi)腫瘤中普遍發(fā)生的信號(hào)通路改變. 高頻的BRAF突變常見(jiàn)于黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌等[2]. 因此，近年來(lái)，靶向BRAF的小分子抑制劑逐漸被重視并呈現(xiàn)出令人期待的臨床療效. 2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的小分子抑制劑Vemurafenib可顯著抑制BRAF(V600E)、CRAF以及野生型BRAF，用于治療晚期或不可切除的黑色素瘤. 而2013年批準(zhǔn)的Dabrafenib則是一種可逆性的ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，可選擇性抑制BRAF(V600E)，用于晚期轉(zhuǎn)移或不可切除的黑色素瘤的治療. 此外，針對(duì)MEK激酶的小分子抑制劑Trametinib于2013年獲批上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或難根治的BRAF突變的黑色素瘤. 2015年批準(zhǔn)的新藥Cobimetinib可與Vemurafenib聯(lián)用，可用于治療晚期無(wú)法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[3].

然而，大多數(shù)患者服用該類(lèi)藥物后可獲得耐藥而使腫瘤復(fù)發(fā). 目前的研究認(rèn)為BRAF在黑色素瘤發(fā)生獲得性耐藥機(jī)制是由于各種原因?qū)е碌腗APK信號(hào)通路的重激活及/或PI3K信號(hào)通路的上調(diào)[4]. 然而，更加明確的耐藥機(jī)制目前仍在研究之中.

1.2EGFR信號(hào)通路EGFR是細(xì)胞膜表面的表皮生長(zhǎng)因子受體，具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)活性，由原癌基因c-erbB-1編碼，分子量為170 kDa. EGFR包含3個(gè)區(qū)域，胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及具有TK活性的胞內(nèi)區(qū). EGFR與其配體結(jié)合后，使其構(gòu)象發(fā)生改變，形成同源或異源二聚，繼而激活其中的酪氨酸激酶，使其受體自身的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化. 磷酸化后的酪氨酸激酶募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，激活下游多種信號(hào)途徑，如MAPK、PI3K/Akt、STAT等. 異常的信號(hào)最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、凋亡抑制等惡性表型[5].

EGFR在上皮來(lái)源的腫瘤中高水平表達(dá)，其靶向藥物在腫瘤治療中也取得了顯著的療效. EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑的機(jī)制主要是通過(guò)ATP與配體結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷酪氨酸激酶活化，從而抑制EGFR激活，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡. Gefitinib、Erlotinib為FDA批準(zhǔn)上市的治療非小細(xì)胞肺癌的可逆性酪氨酸激酶抑制劑. 新近上市的Afatinib、Osimertinib是EGFR激酶不可逆抑制劑，對(duì)EGFR(wt)、EGFR(L858R)、EGFR(L858R/T790M)和HER2均有抑制作用，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌[6].

2不敏感的抗生長(zhǎng)信號(hào)

腫瘤細(xì)胞除了維持自給自足的生長(zhǎng)信號(hào)之外，還必須要避開(kāi)強(qiáng)大的負(fù)調(diào)控生長(zhǎng)信號(hào)，最常見(jiàn)的負(fù)調(diào)控生長(zhǎng)信號(hào)依賴(lài)于腫瘤抑制基因. 在諸多腫瘤抑制基因中，以p53最為著名. 在所有的惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變. p53作為轉(zhuǎn)錄因子，控制著細(xì)胞周期的啟動(dòng). 同時(shí)，p53能夠促進(jìn)泛素蛋白連接酶MDM2、MDM4的表達(dá)，而MDM2又可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)p53，使其泛素化降解，最終p53與MDM2/MDM4處于一個(gè)平衡狀態(tài). 根據(jù)這一生物學(xué)機(jī)制，羅氏公司在2010年開(kāi)展了小分子抑制劑RG7112的研究. 試驗(yàn)表明，RG7112能夠誘導(dǎo)p53、MDM2的表達(dá)上調(diào)，并且對(duì)癌癥患者有一定的臨床獲益，相關(guān)研究已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段.

3腫瘤細(xì)胞死亡抵抗

在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，細(xì)胞死亡特別是凋亡抵抗發(fā)揮重要的作用. 細(xì)胞凋亡不僅在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，而且化療、放療和生物治療都是主要通過(guò)誘導(dǎo)凋亡來(lái)治療腫瘤[7]. Bcl-2蛋白家族是一類(lèi)重要的凋亡調(diào)節(jié)因子，共分為三類(lèi)，分別為抑制細(xì)胞凋亡蛋白(Bcl-w、Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白(Bak、Bax、Bok等)以及僅含BH3結(jié)構(gòu)域的促細(xì)胞凋亡蛋白(Bim、Bid、Puma等). Bcl-2通過(guò)與Bax形成二聚體以及自身二聚，調(diào)控細(xì)胞凋亡. Bcl-2和Bax蛋白在細(xì)胞死亡信號(hào)檢查點(diǎn)之間的平衡，決定了細(xì)胞的生存或凋亡[8]. 由于在癌細(xì)胞中高度表達(dá)，Bcl-2家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤的作用. 目前，Bcl-2家族蛋白已成為抗癌藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一. 大量的Bcl-2家族蛋白小分子抑制劑處于不同的開(kāi)發(fā)階段[9-10].

4基因組不穩(wěn)定和突變

DNA損傷時(shí)刻伴隨著哺乳動(dòng)物細(xì)胞，如不能及時(shí)、精確地修復(fù)，便會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，而基因組不穩(wěn)定是癌變的重要前提和特征[11]. DNA損傷修復(fù)機(jī)制對(duì)于維持基因組的穩(wěn)定性具有十分重要的作用. 腫瘤細(xì)胞能夠激活自身DNA的損傷修復(fù)機(jī)制，引起放化療的耐藥現(xiàn)象. 因此阻斷DNA修復(fù)通路是腫瘤治療的一個(gè)重要途徑.

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶[Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]是一種單鏈DNA修復(fù)酶，其通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑對(duì)DNA復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)的單鏈損傷進(jìn)行切除修復(fù)，從而參與了DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄并維持基因組的穩(wěn)定性，因此PARP被認(rèn)為是DNA損傷的感受器[12]. 最初開(kāi)發(fā)PARP抑制劑用于增強(qiáng)化療藥物的療效，后來(lái)主要針對(duì)DNA修復(fù)缺陷型癌癥. 近年來(lái)一批靶向PARP1/2的小分子抑制劑Olaparib、Iniparib等已成功進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及卵巢癌的治療. 2014年，小分子藥物L(fēng)ynparza獲批上市，通過(guò)靶向抑制PARP治療晚期卵巢癌伴BRCA基因缺失的女性患者[3].

5腫瘤新生血管

新生血管的形成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用. 腫瘤血管生成是所有實(shí)體瘤的共同特征. 有數(shù)據(jù)[13]表明，惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必須依賴(lài)豐富的營(yíng)養(yǎng)供給，若無(wú)血管生成，體外培養(yǎng)的腫瘤組織生長(zhǎng)體積不超過(guò)4 mm3，體內(nèi)腫瘤不超過(guò)1～2 mm3. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體VEGFR能特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移，在腫瘤新生血管的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用. 因此，VEGF、VEGFR成為目前癌癥治療應(yīng)用最廣泛的靶點(diǎn). 靶向VEGF的單克隆抗體治療劑已廣泛應(yīng)用于臨床治療多種實(shí)體瘤，如FDA批準(zhǔn)的針對(duì)VEGF/VEGFRs的貝伐珠單抗，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌及膠質(zhì)瘤. 而靶向VEGF的小分子藥物目前尚處于臨床試驗(yàn)階段[14].

6組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤又一重要的生物學(xué)特性，也是臨床腫瘤治療的主要瓶頸. 因此，靶向腫瘤轉(zhuǎn)移的研究是治療腫瘤，提高腫瘤患者生存率的關(guān)鍵[15]. 近年來(lái)，比較有代表性的靶點(diǎn)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF). HGF是一種多肽生長(zhǎng)因子，參與多種細(xì)胞的增殖和遷移，對(duì)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導(dǎo)作用. HGF的受體是原癌基因c-met編碼的Met跨膜蛋白. 多種腫瘤細(xì)胞都過(guò)度表達(dá)Met. 目前，很多靶向HGF/c-met的小分子抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，已經(jīng)上市的c-Met抑制劑有Crizotinib以及Cabozantinib，然而這兩種抑制劑并不是單一靶點(diǎn)藥物，除了抑制c-Met還抑制了其他靶點(diǎn)，屬于多靶點(diǎn)抑制劑.

除HGF外，近年來(lái)CD147分子也越來(lái)越受到人們的關(guān)注. CD147分子又被稱(chēng)為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)誘導(dǎo)因子，廣泛高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)MMPs的分泌促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移. 目前，由我科室研發(fā)的靶向CD147的單抗藥物利卡汀已用于肝細(xì)胞肝癌的臨床治療[16]，針對(duì)CD147的小分子抑制劑也已進(jìn)入了臨床前的研究階段(未發(fā)表數(shù)據(jù)).

7能量代謝異常

腫瘤細(xì)胞糖酵解的顯著增加是腫瘤能量代謝異常的基本特征之一. 快速增殖的腫瘤細(xì)胞攝取大量的葡萄糖通過(guò)有氧糖酵解用于合成代謝以及能量的產(chǎn)生，即“Warburg效應(yīng)”. 糖代謝和脂代謝的關(guān)鍵調(diào)控酶?jìng)涫荜P(guān)注，如糖代謝中的己糖激酶Ⅱ(hexokinaseⅡ, HKⅡ)、乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A, LDHA)以及參與脂代謝的脂肪酸合酶均被報(bào)道參與腫瘤細(xì)胞的代謝并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，而阻斷他們的抑制劑也呈現(xiàn)出顯著破壞腫瘤代謝和抑瘤的作用. 氨基酸代謝中的谷氨酰胺代謝近年來(lái)備受關(guān)注，癌細(xì)胞中谷氨酰胺代謝的變化在腫瘤細(xì)胞大分子生物合成，信號(hào)通路的調(diào)節(jié)以及氧化還原內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維護(hù)過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用. 因此，干預(yù)這一重要的代謝過(guò)程可以作為腫瘤治療的策略之一[17]. 目前阻斷谷氨酰胺代謝的抑癌策略主要是通過(guò)靶向參與谷氨酰胺代謝過(guò)程中的關(guān)鍵分子. 例如，SLC1A5(ASCT2)是鈉離子依賴(lài)性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)小分子中性氨基酸，其中包括谷氨酰胺. 谷氨酰胺依賴(lài)的腫瘤均高度表達(dá)SLC1A5，如肺癌、結(jié)腸癌、肝癌等. 小分子抑制劑GPNA可以通過(guò)結(jié)合ASCT2抑制谷氨酰胺攝取并誘導(dǎo)ROS富集，從而抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng). SLC7A5(LAT1)，是一個(gè)雙向的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞谷氨酰胺的流出和亮氨酸的流入，通過(guò)HIF-2α和MYC刺激而上調(diào)，并且高度表達(dá)在腎癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞. 小分子抑制劑Benzylserine可以通過(guò)靶向1型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(LAT1)和SLC7A5抑制谷氨酰胺的運(yùn)輸，進(jìn)一步通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖. 谷氨酰胺酶(glutaminase, GLS)是催化谷氨酰胺脫氨基成為谷氨酸的酶. GLS的基因編碼兩種酶GLS1和GLS2，在細(xì)胞能量代謝和氧化防御中作用各異. GLS1主要在腎臟表達(dá)，GLS2主要在肝臟表達(dá). 相關(guān)報(bào)道[18]顯示，小分子抑制劑BPTES和CB-839都可以特異性抑制谷氨酰胺酶，在多種臨床前的動(dòng)物模型中顯示出了良好的抑瘤特性.

8免疫逃逸作用

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞由于表觀遺傳性、基因突變等多因素的改變，在其表面存在大量的抗原分子，能夠被免疫系統(tǒng)所識(shí)別和清除. T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心執(zhí)行者，它的活化不但需要由抗原提呈細(xì)胞提供的第一信號(hào)的刺激，同時(shí)還需要協(xié)同刺激分子提供的第二信號(hào)的刺激. 我們將這些免疫抑制信號(hào)稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn). 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)，抑制T細(xì)胞激活，從而逃避免疫殺傷. 應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以解除腫瘤患者的免疫抑制，發(fā)揮T細(xì)胞抗腫瘤的作用，達(dá)到治療腫瘤的目的. 到目前為止，已經(jīng)鑒定出10余種介導(dǎo)第二信號(hào)的配體或受體，而細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及配體PD-L1是目前研究比較透徹的免疫檢查點(diǎn)分子，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)靶向CTLA-4用于治療黑色素瘤的單抗藥物Ipilimumab和以PD-1為靶點(diǎn)治療黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌的單抗藥物Pembrolizumab. 針對(duì)該類(lèi)靶點(diǎn)尚無(wú)小分子抑制劑投放市場(chǎng)[19].

9無(wú)限復(fù)制

在腫瘤細(xì)胞無(wú)限復(fù)制的特性中，端粒(telomere)和端粒酶(telomerase)起了重要作用. 端粒是真核生物染色體3'末端，由富含鳥(niǎo)嘌呤的DNA重復(fù)序列和端粒結(jié)合蛋白組成的核蛋白復(fù)合物，主要通過(guò)防止染色體DNA降解、末端融合、缺失及非正常重組等來(lái)維持染色體的完整和穩(wěn)定. 端粒酶是一種特殊的DNA聚合酶，具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)的染色體末端縮短，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞避開(kāi)細(xì)胞正常的復(fù)制-衰亡機(jī)制的制約. 研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶的活性在腫瘤細(xì)胞中增強(qiáng)[20]. 因此，通過(guò)有效抑制端粒酶的活性來(lái)干預(yù)腫瘤的發(fā)生發(fā)展已成為腫瘤治療的又一新策略.

比較有代表性的藥物為針對(duì)模板序列的反義核苷酸抑制劑GRN163L. 反義寡核苷酸能夠與靶RNA或DNA特異性互補(bǔ)，使惡性腫瘤細(xì)胞端粒酶活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致增殖能力下降，誘導(dǎo)凋亡. 最新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，GRN163L與紫杉醇聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌已順利通過(guò)一期臨床試驗(yàn)；初始誘導(dǎo)化療后應(yīng)用GRN163L治療非小細(xì)胞肺癌取得顯著療效，已完成二期臨床試驗(yàn). 而GRN163L與硼替佐米與地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤也已完成一期臨床試驗(yàn)[21]. 但是以端粒酶為靶點(diǎn)的小分子抑制劑尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用.

10促進(jìn)腫瘤的炎癥

近年來(lái)對(duì)“炎癌鏈”的研究頗多. 在某些情況下，炎癥可作為腫瘤早期的顯著標(biāo)志，并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)展. 研究[22]顯示，一些抗炎藥物也可以用于腫瘤干預(yù)策略. 這些抗炎藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)、選擇性COX-2抑制劑和一些具有抗炎功效的天然化合物. 一般認(rèn)為NSAIDs抗癌機(jī)制分為兩大類(lèi)，一類(lèi)為環(huán)氧合酶(COXs)依賴(lài)途徑，即通過(guò)抑制環(huán)氧合酶發(fā)揮作用. 環(huán)氧合酶是前列腺素合成的關(guān)鍵酶，在體內(nèi)有兩種異構(gòu)體，即COX-1和COX-2，目前對(duì)COX-2的研究較為深入. COX-2可通過(guò)異常表達(dá)導(dǎo)致PG增加、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、間接激活癌基因或引起p53等抑癌基因突變、促進(jìn)血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血行播散等作用參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展. NSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧合酶發(fā)揮抑瘤活性. 另一類(lèi)為環(huán)氧合酶非依賴(lài)途徑，如可通過(guò)抑制核因子NF-κB，促進(jìn)活性氧(ROS)等干預(yù)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，然而確切的抗癌機(jī)制及抗癌效果還需要進(jìn)行進(jìn)一步地深入探討.

11結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前分子靶向治療已成為腫瘤治療的重要策略，越來(lái)越多的小分子靶向藥物已被應(yīng)用于臨床，且取得了一定的療效. 然而諸如獲得性耐藥和毒副作用等小分子靶向藥物的臨床應(yīng)用問(wèn)題也逐漸凸顯出來(lái). 我們應(yīng)該更加深刻地認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，深入了解靶點(diǎn)的分子機(jī)制，真正做到“對(duì)癥下藥”. 同時(shí)應(yīng)該將靶向治療與“個(gè)體化治療”、“精準(zhǔn)醫(yī)療”結(jié)合起來(lái)，為不同的患者“量體裁衣”，最大限度減少藥物的毒副作用，提高療效. 考慮到腫瘤的復(fù)雜性，我們應(yīng)該盡可能?chē)L試多靶點(diǎn)、多藥物聯(lián)合治療，最大程度降低耐藥風(fēng)險(xiǎn). 期待腫瘤的小分子靶向治療策略能夠在未來(lái)更上一個(gè)臺(tái)階，真正成為治愈惡性腫瘤的重要手段.

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【中圖分類(lèi)號(hào)】R979.1;R73

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

作者簡(jiǎn)介：蔣建利. 博士,教授. 研究方向:腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和生物制藥. Tel:029-84774547E-mail:jiangjl@fmmu.edu.cn

基金項(xiàng)目:國(guó)家863計(jì)劃項(xiàng)目(2012AA020302);國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31371405)

收稿日期：2015-12-12；接受日期：2015-12-26

文章編號(hào)：2095-6894(2016)01-05-04