頸項透明層及單臍動脈在產(chǎn)前診斷胎兒發(fā)育異常中的研究進展

張 潔，張云山，任 賀

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頸項透明層及單臍動脈在產(chǎn)前診斷胎兒發(fā)育異常中的研究進展

張 潔，張云山，任 賀

進行頸項透明層的測量、單臍動脈及其他超聲標志物的探查已成為胎兒染色體異常及結(jié)構(gòu)畸形篩查重要的方法之一。胎兒NT增厚和單臍動脈與胎兒染色體異常、先天性心臟病、自然流產(chǎn)等不良臨床結(jié)局密切相關。作者就頸項透明層及單臍動脈在產(chǎn)前診斷胎兒發(fā)育異常中的研究進展作一綜述。

超聲檢查；產(chǎn)前；染色體；篩查；軟指標；頸項透明層；單臍動脈

［Abstract］The measurement of nucha1 trans1ucency，sing1e umbi1ica1 artery and other markers of u1trasound probe has become one of the important methods for screening feta1 chromosoma1 abnorma1ities and deformities.Feta1 neck transparent 1ayer（nucha1 trans1ucency，NT）thickening and sing1e umbi1ica1 artery（SUA）c1ose1y re1ated to adverse c1inica1 outcomes such as feta1 chromosoma1 abnorma1ities，congenita1 heart disease and spontaneous abortion.This paper summarizes the research progress of NT and sing1e umbi1ica1 artery in prenata1 diagnosis of feta1 abnorma1ities.

［Key words］U1trasonic examination；Prenata1；Chromosome；Screening；Soft data；Nucha1 trans1ucency（NT）；Sing1e umbi1ica1 artery（SUA）

胎兒發(fā)育異常包括染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形。染色體異常是指胎兒細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的載體即染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，它是引起人類出生缺陷的主要原因。研究證實，頸項透明層（nucha1 trans1ucency，NT）增厚與胎兒染色體異常有關，其中唐氏綜合征發(fā)病率最高［1］。產(chǎn)前超聲檢查胎兒畸形伴染色體異常的價值已得到肯定，可以檢查出包括唐氏綜合征、Patau綜合征、Edwards綜合體和Turner綜合征染色體疾病。結(jié)構(gòu)畸形是指胎兒出生前就存在的結(jié)構(gòu)或功能異常［2］，嚴重者可造成胎兒死亡，并可導致兒童患病或長期殘疾。常見的結(jié)構(gòu)畸形有唇腭裂、無腦兒、腦膨出、致命性軟骨發(fā)育不全、脊柱裂、胸腹壁缺損的內(nèi)臟外翻、單心室。產(chǎn)前超聲對胎兒畸形有較高的檢出率，在減低出生缺陷、提高人口素質(zhì)、減輕家庭和社會負擔方面有著重要作用［3］。目前確診染色體異常主要通過絨毛穿刺活檢、羊膜腔穿刺、臍血穿刺、胎兒活檢獲取胎兒細胞進行染色體核型分析。然而這些都是侵入性的檢查手段，具有一定的并發(fā)癥和胎兒喪失率，不容易被接受，因此適用范圍局限。超聲作為一種簡便、無創(chuàng)、有效的檢查方法成為許多臨床工作者的研究目標，產(chǎn)前診斷超聲通過對超聲軟指標的有效觀察可以使染色體異常及結(jié)構(gòu)畸形的篩查率明顯提高。作者就NT及單臍動脈（sing1e umbi1ica1 artery，SUA）在產(chǎn)前診斷胎兒發(fā)育異常中的研究進展作一綜述。

1　相關概念

1.1軟指標 軟指標是超聲檢查發(fā)現(xiàn)的非特異性的結(jié)構(gòu)異常，這些異常提示某些潛在風險，在染色體正常的胎兒中可能只是正常的結(jié)構(gòu)變異，也可能隨著胎兒的發(fā)育而發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)異常。常見的軟指標有NT增厚、SUA、頸部皮膚皺褶增厚、側(cè)腦室增寬、脈絡叢囊腫、后顱窩積液、心內(nèi)點狀強回聲、腸管強回聲、腸管擴張、長骨短小、腎盂擴張、腎囊腫。由于軟指標是非特異性的，臨床醫(yī)生在進行咨詢時多有困惑，也給孕婦及其家屬帶來很多精神負擔。

1.2NT NT就是胎兒頸椎水平矢狀切面皮膚至皮下軟組織之間的最大厚度。一般認為在11～13+6周測量NT較好。取13+6周作為上限的原因主要是：在14周以后，胎兒體位多為垂直位，不利于測量；NT厚度隨著周數(shù)增加而下降，測量的難度隨之加大。取11周為下限的原因主要是：10周之前不利于觀察胎兒心臟4個房室及大血管；胎兒顱骨光環(huán)尚未骨化，無法診斷和排除無腦兒和顱骨缺失。NT增厚與胎兒染色體核型、胎兒先天性心臟病、其他結(jié)構(gòu)畸形、自然流產(chǎn)、發(fā)育不全以及胎死宮內(nèi)有關。1.3 SUA 一般情況下，胎兒的臍帶血管有2條臍動脈和1條臍靜脈。而SUA胎兒只有1條臍動脈和1條臍靜脈［4］。SUA是胎兒異常發(fā)育的標志之一，不過僅僅只有SUA標志，不提示胎兒發(fā)育異常，也不提示胎兒染色體異常，只是提示伴有異常的概率相對于正常臍帶胎兒高。

2　發(fā)生機制

2.1NT增厚的發(fā)生機制 NT增厚可能的發(fā)生機制包括心臟功能失調(diào)、頭部或頸靜脈充血、細胞外間質(zhì)成分轉(zhuǎn)變、淋巴管排泄失能、胎兒貧血、低蛋白血癥及弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒宮內(nèi)感染。歸納已得到廣泛認可的機制有：10～14周正常胎兒的淋巴管與頸靜脈竇相通，若因遺傳學、解剖結(jié)構(gòu)或感染原因延遲了淋巴管與頸靜脈竇的相通或局部發(fā)育障礙，則可導致過多的淋巴液積聚在淋巴囊或淋巴管形成NT增厚，甚至到孕中期發(fā)展成為淋巴水囊瘤；再者暫時的心力衰竭、靜脈壓升高、淋巴回流障礙，也可導致NT增厚，這也是NT增厚與胎兒心臟畸形存在著相關性的原因所在；孕14周左右，淋巴系統(tǒng)發(fā)育完善，積聚此處的淋巴液迅速引流至頸內(nèi)靜脈，增厚的NT消失，這恰好解釋了為什么隨著胎齡的增加，部分胎兒NT的厚度可以恢復正常。

2.2SUA的發(fā)生機制 臍帶為連接胎盤和胎兒、母體與胎兒血流循環(huán)的紐帶。臍血管由胚胎的尿囊血管演變而成，尿囊上的2條動脈演變成臍動脈；而2條尿囊靜脈中的右側(cè)1條退化消失，左側(cè)的演變成臍靜脈。SUA的發(fā)生機制尚不確定，較為主要的有2個觀點：一個觀點是胚胎發(fā)育開始就只有1條臍動脈；另一個觀點是胚胎發(fā)育時有2條臍動脈，在以后發(fā)育過程中1條臍動脈萎縮消失［5］。解剖發(fā)現(xiàn)的動脈閉鎖遺跡以及胚胎學更傾向于臍動脈繼發(fā)萎縮是SUA形成的原因［6］。研究顯示，在雙胎中SUA的發(fā)病率比單胎更高［7-8］。

3　超聲診斷標準

3.1NT的標準測量 孕婦取仰臥位，胎兒自然屈曲仰臥狀態(tài)下，取其正中矢狀面測量NT厚度，同時將影像放大至胎兒占據(jù)2/3的超聲顯示圖面，測量值精確至0.1 mm，測量胎兒頸部軟組織和皮膚間的半透明組織的最大厚度。標尺置于高回聲線邊界使標尺與高回聲線融合，測量3次以上取最厚值記錄［9］。

3.2SUA的超聲診斷標準 在掃查臍帶時首先應用彩色多普勒掃查膀胱兩側(cè)臍動脈血流，再應用二維超聲觀察臍帶橫切面。正常臍血管縱切時呈粗、細、細螺旋排列，橫切時呈“品”字形結(jié)構(gòu)。SUA二維超聲表現(xiàn)為臍帶失去正?！捌贰弊纸Y(jié)構(gòu)，縱斷面僅顯示平行或扭曲伴行的2條管狀無回聲，橫斷面顯示為“呂”字形上下排列的橢圓形無回聲結(jié)構(gòu)，可同時合并其他胎兒畸形超聲表現(xiàn)；彩色多普勒表現(xiàn)為胎兒盆腔橫斷面膀胱兩側(cè)僅見1條臍動脈，測量臍動脈血流參數(shù)及臍動脈收縮期最高血流速度值與舒張期最低血流速度值。SUA者臍動脈血流參數(shù)可以正常，也可以表現(xiàn)為阻力指數(shù)增高；舒張期血流缺失，甚至反向［10］。彩色多普勒超聲能直觀準確地顯示臍帶內(nèi)血管數(shù)目及血流方向，已成為診斷SUA的首選方法。

4　研究進展

4.1NT的研究進展

4.1.1NT與染色體異常 目前國內(nèi)外胎兒產(chǎn)前篩查的研究重心在早、中孕期，NT作為這一時期最敏感和最特異的軟指標成為學者們爭相研究的對象。有學者［11-12］從1987年首次開始研究 NT，發(fā)現(xiàn) NT厚度與唐氏綜合征相關；NT增厚常常提示胎兒染色體非整倍體畸形，主要是唐氏綜合征，大約75%的唐氏綜合征胎兒有NT增厚現(xiàn)象，即使胎兒染色體正常，也常常伴隨胎兒結(jié)構(gòu)畸形或流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。1992年，Nico1aides等［13］探討了將 NT作為懷孕前期染色體非整倍體異常產(chǎn)前篩查的標志，研究了孕周在10～14周之間的827例孕婦，其中胎兒染色體異常的發(fā)生率為3%，若以NT≥3 mm為界限，則染色體異常的發(fā)生率增加到35%。NT的厚度與胎兒發(fā)育異常的概率呈正相關［14］。陳曉薇和王麗娜［15］則認為當NT≤3.5 mm時，NT值與心臟畸形和染色體異常呈負相關；NT＞3.5 mm時，NT值與心臟畸形和染色體異常呈正相關。NT增厚但染色體正常的胎兒，仍需在數(shù)周后復查超聲及胎兒超聲心動圖，以減少胎兒先天性心臟病的漏診［16］。歐陽魯平等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與NT增厚相關的染色體異常有唐氏綜合征、Patau綜合征、Edwards綜合征、Turnen綜合征、47+Mar、平衡異位和嵌合體。

11～14周胎兒NT厚度隨孕周的變化而增厚，不應使用一個恒定值，應按不同孕周使用其對應的正常值。NT的有效測量必須是頭臀徑在45～84 mm之間的前提下進行，NT隨著胎齡的增加而增加，用頭臀徑來計算胎齡比末次月經(jīng)更加準確。在一個確定的頭臀徑長度，NT增厚指的是超過第95百分位數(shù)，第95百分位數(shù)近似2.5 mm，第99百分位數(shù)近似3.0 mm。種族、性別和個體基因等因素對NT厚度的影響尚有待進一步研究。有學者［18-19］認為男性胎兒比女性胎兒的NT厚度值更高。Watt等［20］認為在妊娠前6個月各項生化指標存在著種族差異；而Thi1aganathan等［21］則認為可以制定統(tǒng)一的標準。Farina等［22］研究發(fā)現(xiàn)多個基因的表達與NT增厚相關，如內(nèi)皮素3、金屬蛋白酶組織抑制劑1、纖連蛋白1等。

在NT測量中導致誤差存在的影響因素主要有胎兒頸項過度伸展或過度屈曲、胎兒臍帶繞頸以及檢查者本身的因素、各檢查者之間的測量差異。英國胎兒基金會已制定了一套定期及持續(xù)評審NT測量水準的機制［23］。對超聲醫(yī)生進行定期理論學習、實踐訓練是良好臨床應用必需的先決條件，有經(jīng)驗的醫(yī)生必須都具備準確測量頭臀長及取得合適胎兒脊椎正中矢狀切面圖的能力。

目前，國內(nèi)尚無NT測量的質(zhì)量控制體系，NT測量的準入制度還需要進一步完善，符合中國人自己的NT標準曲線還未建立等，在今后的工作中還有很多目標要去實現(xiàn)。

4.1.2NT與結(jié)構(gòu)畸形 NT增厚可能與多種結(jié)構(gòu)畸形有關，如心臟畸形、肢體畸形、神經(jīng)管畸形等，其中與心臟畸形的相關性研究最為廣泛。

先天性心臟畸形是一種嚴重的常見先天畸形，在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率達5‰～10‰［24］，胎兒先天性心臟畸形與NT增厚密切相關。先天性心臟畸形會導致胎兒心力衰竭。心力衰竭被認為是頸部皮膚水腫的成因之一。先天性心臟病本身對胎兒的影響以及心臟的肌肉和血流動力學的改變可以造成NT增厚。先天性心臟病所導致的心內(nèi)血流動力學方面的改變，如三尖瓣反流，也與NT增厚存在著很大的相關性；同時，它與染色體非整倍體畸形，尤其是唐氏綜合征存在著很強的相關性。三尖瓣反流的發(fā)生率遠遠高于其他先天性心臟病。它的發(fā)生隨著NT厚度的增加而增加，隨著NT厚度的消退而消退［25］。三尖瓣反流是胎兒在早孕期一過性的超聲表現(xiàn)，如果測量的時間較晚，其敏感性將明顯下降［26］。

4.2NT及其常用指標的聯(lián)合研究進展

4.2.1NT聯(lián)合鼻骨測量 近年有研究報道，胎兒鼻骨測量的方法及唐氏綜合征胎兒鼻骨的超聲異常表現(xiàn)（鼻骨缺失和發(fā)育不良），預示通過超聲檢查胎兒鼻骨預測唐氏綜合征的可能性［27-28］。鼻骨長度測量，取胎兒面部正中矢狀切面，圖像盡量放大，超聲聲束與鼻骨的長軸垂直，掃查時角度偏斜為30°，觀察胎兒鼻骨。鼻骨長度隨孕周增加，如缺失或小于2.5 mm為異常（鼻骨缺失并非指鼻骨不存在而是指鼻骨未鈣化，從而導致在聲像圖上顯示為無回聲）。Nico1aides［29］建議唐氏綜合征產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)NT異常和血清學篩查低-中等風險（1/1 000～1/ 100）時，應仔細檢查鼻骨。作為補充指標，兩者聯(lián)合檢測胎兒染色體異常的陽性預測值高于單純的NT增厚［30］。

4.2.2NT聯(lián)合靜脈導管頻譜 靜脈導管頻譜也是一項常與NT聯(lián)合起來的檢測指標。靜脈導管血流匯入下腔靜脈后直接進入右心房，其血流速度反應臍靜脈與右心房的壓力差，正常胎兒靜脈導管多普勒頻譜呈特殊的三相波形，在全心動周期均為向心性。胎兒心臟畸形或其他病變累及心臟血流動力學改變時，右心負荷增加，可能導致靜脈導管頻譜出現(xiàn)流速減低、阻力指數(shù)增高、A波倒置或消失等異常。近年來國外有學者［31］認為靜脈導管頻譜在早孕期提示胎兒染色體異?；蛱盒呐K畸形中存在預測價值。研究報道，孕早期胎兒靜脈導管A波異常篩查胎兒染色體異常的敏感度為80%［32-33］。聯(lián)合應用靜脈導管A波異常與NT增厚篩查唐氏綜合征陽性率達94%，假陽性率＜1%［34］。

4.3SUA的研究進展

4.3.1SUA的發(fā)生率 研究報道SUA的發(fā)生率為0.25%～1.00%［35-36］。Ritt1er等［37］統(tǒng)計SUA的發(fā)生率接近0.64%。Persutte和Hobbins［38］認為雙胎妊娠發(fā)生SUA的概率是單胎妊娠的3～4倍。Iqba1和Raiz［39］報道，雙胎妊娠SUA的發(fā)生率為4%～11%，雙絨雙羊和單絨雙羊?qū)ζ浒l(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計學意義，女性雙胎的發(fā)生率要高于男性雙胎，雙胎妊娠膀胱左側(cè)SUA的缺失率要高于右側(cè)。Martínez-Payo等［40］認為單胎妊娠中SUA的發(fā)病率為1.1%，雙胎妊娠中SUA的發(fā)病率為3.3%。

4.3.2SUA導致胎兒發(fā)育異常的機制 SUA導致胎兒發(fā)育異常機制主要有：①擾亂早期胚胎下半部血液供應，導致泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及下肢的發(fā)育畸形；②擾亂胚胎血流動力學，導致心血管畸形，并可能使缺陷向胚胎頭部發(fā)展；③影響臍以下前腹壁的形成，導致腹裂、內(nèi)臟膨出［41］。

4.3.3SUA與染色體異常 Dagk1is等［42］認為SUA常與染色體異常相關聯(lián)。單純的SUA并不會引起染色體異常風險的增加。郭佳等［43］報道，SUA合并2種及以上的器官畸形時，其染色體異常的概率明顯增加。殷文靜等［44］統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，SUA合并的器官畸形種類越多，染色體異常的發(fā)生率越大。因而不合并胎兒畸形的單純SUA及合并其他軟指標的SUA有無必要做胎兒染色體檢查是今后產(chǎn)前工作者將要研究的方向之一。

4.3.4單臍動脈與結(jié)構(gòu)畸形及其他不良妊娠結(jié)局臍帶是胎兒和母體的連接結(jié)構(gòu)，是胎兒與母體進行物質(zhì)交換的唯一通道，是胎兒營養(yǎng)物質(zhì)來源和代謝產(chǎn)物排出的主要通道。SUA可能造成嚴重的胎兒循環(huán)障礙，常合并其他結(jié)構(gòu)畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)等情況［45］。Battarbee等［46］認為，SUA增加了胎兒宮內(nèi)生長受限及妊娠高血壓綜合征患病的風險，但與自發(fā)性早產(chǎn)之間并無關聯(lián)。SUA晚孕期胎兒可能會出現(xiàn)臍帶受壓，致使臍血流阻力升高，導致胎兒宮內(nèi)窘迫或胎兒突然死亡。Martínez-Payo等［7］研究證明，SUA胎兒由于血供異常導致胎兒圍生期病死率增加，是正常者的3倍。SUA合并的結(jié)構(gòu)畸形可以發(fā)生在所有系統(tǒng)，也可以多個系統(tǒng)的畸形同時發(fā)生。張健輝［47］研究發(fā)現(xiàn)，SUA合并多發(fā)畸形較單發(fā)畸形多見。程旭清［48］認為，胎兒SUA最常合并心血管系統(tǒng)畸形，其次為神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的畸形。何花等［49］則研究發(fā)現(xiàn)，SUA最常合并的是泌尿系統(tǒng)的畸形，其次是心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)畸形。Araujo Júnior等［50］認為，單純的SUA可以作為與先天性心臟病相關的指標，但是與圍產(chǎn)兒的不良預后之間沒有必然聯(lián)系。王鑒和孫錕［51］認為，SUA合并的先天性心臟病常見的有法洛四聯(lián)癥、大動脈轉(zhuǎn)位、右室雙出口等圓錐動脈干畸形及主動脈縮窄。郝曉艷等［52］則研究發(fā)現(xiàn)，SUA合并最多的心臟畸形是圓錐動脈干畸形和室間隔缺損。合并SUA的孕婦有必要進行胎兒超聲心動圖的檢查，以減少胎兒先天性心臟病的漏診。對于合并嚴重結(jié)構(gòu)畸形的SUA應及時終止妊娠。對于不合并結(jié)構(gòu)畸形的SUA，也應密切監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育狀況，避免不良妊娠結(jié)局。

5　存在的問題

軟指標提示胎兒染色體異常風險增高，但是超聲軟指標也經(jīng)常出現(xiàn)在染色體核型正常的胎兒。因此，是否需要進一步進行侵入性檢查、重新調(diào)整患病風險以及哪一個超聲軟指標更加有意義，目前仍然存在爭議。超聲軟指標是產(chǎn)前診斷中不可忽視的一部分，但不應過分夸大其臨床價值。具有軟指標孕婦預后不良者僅占少數(shù)，由于患者及其家屬對其預后認識不足、過于恐懼，造成一些不必要的引產(chǎn)。針對未經(jīng)選擇的人群進行大規(guī)模的前瞻性研究證實超聲軟指標的臨床價值，并結(jié)合唐氏綜合征篩查、無創(chuàng)DNA綜合判斷，從而規(guī)范對于超聲軟指標的產(chǎn)前診斷處理、減少不必要的侵入性檢查；必要時行染色體檢查以排除染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，這是產(chǎn)前診斷工作的努力方向。

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The research Progress of the nuchal translucency and the single umbilical artery in the Prenatal diagnosis of fetal abnormalities

ZHANG Jie，ZHANG Yunshan，REN He
（Department of U1trasound，Navy Genera1 Hospita1，Beijing 100048，China）

R445.1；R725.4

A

2095-3097（2016）03-0182-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.014

解放軍總后勤部重點項目（BHJ14C016）

100048北京，海軍總醫(yī)院超聲醫(yī)學科（張 潔，張云山，任 賀）

張云山，E-mai1：zhangyunshan62@163.com

（2015-12-27 本文編輯：徐海琴）