抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例

張 媛，王惠娟，燕犁天，周軼聰，王曉青，喬 琦，張麗苗

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抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例

張 媛，王惠娟，燕犁天，周軼聰，王曉青，喬 琦，張麗苗

探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methy1-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎的臨床特點、診治及預后。根據(jù)1例抗NMDAR腦炎患者的診治過程，結合文獻進行分析?？筃MDAR腦炎多以精神癥狀首發(fā)，嚴重者抽搐、意識障礙甚至危及生命；抗NMDAR抗體陽性是確診的金指標。抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)復雜，病情嚴重；抗NMDAR抗體檢測有助于早期診斷，早期明確診斷和病因治療可明顯改善預后。

N-甲基-D-天冬氨酸；受體；腦炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methy1-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種近年來被深入研究的自身免疫性腦炎。Da1mau等［1］報道了12例有精神異常、記憶障礙、癲癇、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、意識障礙、低通氣伴有畸胎瘤的女性患者，并在其血清/腦脊液中發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體，經(jīng)腫瘤切除、免疫治療后康復，并首次提出了抗NMDAR腦炎的診斷。隨著對抗NMDAR腦炎的深入研究，發(fā)現(xiàn)其也可發(fā)生于不伴腫瘤的患者［2］?，F(xiàn)將河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗NMDAR腦炎女性患者的病例報道如下，并結合文獻進行分析討論。

1　資料與方法

1.1病例資料 患者，女性，45歲，主因“感冒后反應遲鈍、精神異常、間斷抽搐1個月”于2015年1月30日入院?；颊哂?個月前（2014年12月）咽痛、低熱，體溫37.5～38.0℃，1周后家人發(fā)現(xiàn)其反應遲鈍，記憶力下降，逐漸加重，并出現(xiàn)驚恐、大喊大叫、詞不達意等精神癥狀；就診于當?shù)亍熬癫≡\所”，給予抗精神病藥物治療，無明顯好轉；次日出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為四肢強直-陣攣，雙眼上吊，口、舌咬傷，癥狀持續(xù)約30 min，轉往當?shù)蒯t(yī)院。患者查頭顱CT、MRI均未見異常；腦電圖示頭前部及枕部大量2～3 Hz中幅慢波；腦脊液壓力204 mmH2O，細胞數(shù)正常，蛋白2.6 g/L；后復查腰穿，腦脊液壓力正常，蛋白降至0.54 g/L；反復3次血常規(guī)正常?；颊甙础安《拘阅X炎、繼發(fā)性癲癇、器質性精神病”給予抗病毒、抗癲癇及鎮(zhèn)靜等治療，病情無好轉，并出現(xiàn)不自主吐舌、張嘴、四肢不自主抽動、雙上肢摸索，違拗，大汗、大小便失禁、體溫持續(xù)升高（38.0℃以上），治療1個月病情無好轉自動出院；出院3 d后體溫升至39.0℃，為進一步診治轉入河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院。

患者6年前（2009年）口服藥物（具體不詳）過敏，留有左季肋部藥疹。

1.2方法

1.2.1檢查 體溫37.5℃，脈搏84/min，呼吸21/ min，血壓142/83 mmHg，心、肺、腹未見異常；意識模糊，與外界無法交流，查體時出現(xiàn)違拗現(xiàn)象（囑其睜眼，反而緊閉眼瞼、不語），雙瞳孔正大等圓、直徑3 mm，對光反射靈敏；伸舌示齒欠合作，四肢可見不自主抽動，四肢肌張力增高，雙側腱反射對稱（+++），病理征未引出，頸抵抗（+）。

血（4次）、尿、便常規(guī)及凝血功能檢查均未見異常，術前四項（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒相關病原學檢查）、腫瘤篩查、自身抗體、甲狀腺功能、肝腎功能、降鈣素原、病毒系列、真菌D-葡聚糖、血培養(yǎng)均未見異常。血清抗NMDAR抗體（N-methy1-D-aspartate receptor antibody，NMDARAb）陰性（-）。腦脊液：壓力165 mmH2O，腦脊液常規(guī)及生化未見異常；細胞學為異常腦脊液細胞，以淋巴細胞反應為主；抗NMDAR-Ab陽性（+）。肺CT示墜積性炎性改變。頭顱MRI未見異常。視頻腦電圖示中度異常。心電圖示竇性心動過速（106/min）。1.2.2 診療經(jīng)過 患者病例特點：①中年女性，急性起病，慢性病程；②以感冒后出現(xiàn)精神癥狀、抽搐為主癥；③既往出現(xiàn)藥疹等過敏反應；④心率快，意識模糊，對刺激反應減弱，違拗，肢體不自主抖動，四肢肌張力增高，雙側腱反射對稱（+++），頸抵抗（+）。定位診斷：①邊緣系統(tǒng)，患者出現(xiàn)反應遲鈍、精神行為異常、記憶障礙及自主神經(jīng)功能障礙，伴癲癇發(fā)作；②錐體外系，患者出現(xiàn)口周及肢體不自主運動及肌張力增高。定性診斷：①中毒性腦病，患者既往無鉛、汞重金屬接觸史，也無一氧化碳中毒史，暫不考慮。②橋本腦病，患者抗甲狀腺抗體為陰性，暫不考慮。③病毒感染，患者發(fā)病1個月，單純給予抗病毒治療，未見好轉，血常規(guī)、降鈣素原、病毒系列等未見異常，暫不考慮。④惡性綜合征，惡性綜合征主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肌肉強直、意識障礙、自主神經(jīng)紊亂。該患者曾給予抗精神病藥（富馬酸喹硫平片），治療過程中出現(xiàn)高熱、肌強直、震顫等，暫不能除外應用抗精神病藥物繼發(fā)惡性綜合征可能，需進一步檢查以明確診斷。⑤自身免疫性腦炎，常以精神癥狀首發(fā)，伴抽搐、意識障礙，多累及邊緣系統(tǒng)及椎體外系，暫不能除外，可進一步行抗體檢測；并給予靜脈滴注丙種球蛋白0.4 g/（kg·d）×5 d，同時檢查血及腦脊液抗NMDAR-Ab?；颊邞帽N球蛋白1 d后精神狀態(tài)較前好轉，皮疹較前消退，能入睡；應用丙種球蛋白2 d患者可簡單交流，肢體抽動較前減輕，體溫較前下降、至38.0℃；第5天患者睡眠增多，可喚醒，醒后可正常交流，無肢體抽動，皮疹消退，體溫正常，大小便正常。至此，抗體檢測報腦脊液抗NMDAR-Ab（+），且應用丙球治療有效，明確診斷為抗NMDAR腦炎；停用丙種球蛋白2 d后患者睡眠恢復正常，無不適出院。

1.2.3隨訪 患者出院后仍有間斷幻聽、幻視，如看到被子里有孩子，并與其交談；于出院12 d再次靜脈滴注丙種球蛋白0.4 g/（kg·d）×10 d，上述癥狀消失；隨訪6個月無不適，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2　討論

2.1臨床表現(xiàn) 抗NMDAR腦炎的臨床特點是一個連續(xù)的多階段過程［3］，但各個階段沒有嚴格界限，48%～86%的患者會出現(xiàn)非特異性的前驅癥狀，如頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐及上呼吸道感染的癥狀。前驅期數(shù)日至2周后出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為焦慮、煩躁、害怕、妄想、易激惹、失眠、幻聽、幻視。隨著疾病的進展，患者會出現(xiàn)意識障礙，對刺激反應減弱，不說話或喃喃自語沒有意義的語言；可出現(xiàn)運動障礙，主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀，如口-舌-面部的不自主運動、手足徐動、肌張力障礙等；病程中常伴有癲癇發(fā)作，可出現(xiàn)在任何階段，表現(xiàn)為強直-陣攣發(fā)作，早期即可出現(xiàn)單純運動性或復雜部分性發(fā)作，嚴重者可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙（血壓異常、高熱、流涎、心動過速或心動過緩甚至心搏驟停、中樞性低通氣、尿便失禁、性功能障礙）。經(jīng)歷前幾個階段后逐漸進入恢復期，持續(xù)時間較長，部分患者會留有后遺癥。本例患者前驅期表現(xiàn)為咽痛、低熱，1周以后出現(xiàn)精神癥狀，隨后出現(xiàn)癲癇發(fā)作、意識障礙，隨著病情進展出現(xiàn)口-舌-面部不自主運動、四肢抽動錐體外系癥狀以及高熱、大小便失禁自主神經(jīng)功能障礙，與文獻報道一致。

2.2診斷 目前，抗NMDAR腦炎的診斷并無統(tǒng)一的標準，主要根據(jù)患者腦脊液和血清抗NMDAR-Ab、特征性臨床表現(xiàn)、影像學及對免疫治療有效進行診斷。血清和腦脊液抗NMDAR-Ab檢測是本病特異性的檢查［4］，由于抗NMDAR-Ab主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，因此腦脊液中檢測抗NMDAR-Ab的敏感性高于血清中［5］，且腦脊液中抗NMDAR-Ab滴度高于血清中；隨著癥狀改善，患者腦脊液和血清抗體滴度呈平行降低，而癥狀沒有改善者將持續(xù)增高［6-7］。本例患者腦脊液中抗NMDAR-Ab為陽性，血清中為陰性，與文獻報道相符?？筃MDAR腦炎患者的頭顱MRI無特異性，50%～70%的患者頭顱MRI可以完全正常，其余則表現(xiàn)為T2像或MRI液體衰減反轉恢復序列像高信號，主要出現(xiàn)在顳葉內側，其次為大腦皮質、小腦、腦干和基底節(jié)，并不局限于邊緣系統(tǒng)，且與疾病的嚴重程度無密切關系［8］。對于MRI正常的患者，可選擇性進行彌散張量成像，根據(jù)腦白質損傷的程度判斷預后［9］。本例患者2次頭顱MRI均正常，與文獻報道一致；腦電圖檢查可見彌漫性慢波。研究報道，約20%患者有一種特殊腦電圖表現(xiàn)——δ刷，表現(xiàn)為慢波基礎上疊加快速β波，具有δ刷的患者常伴有不同程度意識障礙，病程長，預后相對較差［10］。本例患者2次腦電圖均示彌漫性慢波，與文獻報道一致。

2.3鑒別診斷 抗NMDAR腦炎應與以下疾病相鑒別：①單純皰疹病毒性腦炎，這是一種由于單純皰疹病毒感染腦實質引起，以發(fā)熱、口唇皰疹、頭痛、嘔吐、意識障礙、偏癱、抽搐、精神異常為主要表現(xiàn)的腦部感染性疾病。據(jù)文獻報道，少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者以精神癥狀首發(fā)，較少出現(xiàn)幻覺，且其腦脊液中白細胞數(shù)及蛋白定量高于抗NMDAR腦炎［11］。但其影像學及腦電圖與抗NMDAR腦炎相似，必要時應行腦脊液及血清特異性抗體檢測。本例患者曾給予抗病毒治療，癥狀未見明顯好轉。②精神疾病及抗精神病類藥物反應，抗NMDAR腦炎患者早期精神癥狀明顯，常被診斷為精神病被收入精神病院，且給予抗精神病藥物治療，當出現(xiàn)肌肉強直、自主神經(jīng)功能紊亂、意識障礙、肌酶升高時可能被診斷為鎮(zhèn)靜藥物惡性綜合征；若為惡性綜合征，隨著停藥、補液處理后癥狀可消失。本例患者曾考慮不能除外惡性綜合征，直到腦脊液檢出抗NMDAR-Ab才得以明確診斷。③橋本腦病，主要表現(xiàn)為認知功能障礙、意識障礙以及精神癥狀、癲癇、卒中樣發(fā)作、肌陣攣和震顫，抗甲狀腺抗體特別是高滴度抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性可資鑒別。本例患者甲狀腺自身抗體為陰性。

2.4治療 抗NMDAR腦炎的治療重點在于早期啟動免疫治療及治療原發(fā)性腫瘤［4］。免疫治療包括靜脈滴注大劑量糖皮質激素、靜脈滴注丙種球蛋白、血漿置換，為推薦的一線免疫治療方案［12］。文獻報道［13-14］，對于合并腫瘤的患者，腫瘤切除和免疫治療相結合，治療效果好且比單獨應用免疫治療康復要快。對于不合并腫瘤、治療延遲或一線免疫治療效果不明顯的患者，可以考慮二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，治療效果顯著［15-16］。本例患者在第1次靜脈滴注丙種球蛋白后癥狀明顯改善，出院后僅留有幻聽、幻視，第2次靜脈滴注丙種球蛋白后上述癥狀完全消失。

2.5預后 抗NMDAR腦炎患者的預后較好，約75%的患者經(jīng)治療后可痊愈或僅遺留輕度功能障礙；15%～25%的患者病情可反復發(fā)作，復發(fā)時間不等，可在數(shù)年之后，且期間常無臨床癥狀［1］。首次發(fā)作時未接受免疫治療的患者更易復發(fā)［17］。本例患者預后較好，隨訪6個月未復發(fā)，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

目前，臨床對抗NMDAR腦炎的認識水平有限，易發(fā)生漏診及誤診，由于早期有效治療可明顯改善預后，應盡早規(guī)范抗NMDAR腦炎的診斷與治療，降低臨床誤診率，提高治療水平。

本例診治體會，遇有以精神癥狀首發(fā)的腦炎，應考慮抗NMDAR腦炎的可能，并進行血清和腦脊液抗NMDAR-Ab檢測以明確診斷，及早治療，改善預后。

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R512.3

B

2095-3097（2016）03-0188-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.015

050000河北石家莊，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內科（張 媛，王惠娟，燕犁天，周軼聰，王曉青，喬 琦，張麗苗）

王惠娟，E-mai1：hjwangdor@163.com

（2015-12-22 本文編輯：徐海琴）