血漿纖維蛋白原在結(jié)直腸癌中的研究進展

張 禮綜述， 燕 錦審校

(四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

血漿纖維蛋白原在結(jié)直腸癌中的研究進展

張 禮綜述， 燕 錦△審校

(四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，患者常存在凝血指標異常。血漿纖維蛋白原直接參與凝血過程，其水平增高可致體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，而且其在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和復發(fā)轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色。本文簡要總結(jié)了纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)和作用，及其在結(jié)直腸癌中的實際臨床意義。

血漿纖維蛋白原； 結(jié)直腸癌； 凝血； 纖溶系統(tǒng)

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率逐年升高。惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌患者，常存在凝血指標異常，如纖維蛋白原升高、凝血酶原時間縮短、D-二聚體升高等，機體多數(shù)處于高凝狀態(tài)[1]。這種高凝狀態(tài)對腫瘤的生長及復發(fā)轉(zhuǎn)移可能起著非常重要的作用，并且可致靜脈血栓形成。血栓形成多提示預后不良，是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥和第二大死亡原因[2]。近年來，惡性腫瘤與高凝狀態(tài)的關系成為研究熱點，纖維蛋白原是凝血過程中的主要蛋白，是反映纖溶系統(tǒng)及高凝狀態(tài)的敏感指標。國內(nèi)外學者在結(jié)直腸癌與纖維蛋白原方面進行了大量研究，獲得不少發(fā)現(xiàn)，但鮮少對此作出概述。本文就此綜述如下。

1 血漿纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)及作用

1846年德國病理學家 Rudolf Virchow 首次發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)。FIB是一種由肝細胞合成和分泌的糖蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子[3]。包含2 964個氨基酸，分子量340kDa，半衰期4～6天，在血漿中濃度通常為2～4g/L。FIB由α、 β、 γ三對多肽鏈組成六聚體，多肽鏈間以二硫鍵相連[4-5]。

FIB作為凝血因子直接參與凝血過程，在凝血共同途徑中，凝血酶裂解纖維蛋白原為纖維蛋白單體，單體相互交聯(lián)，生成可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包繞其中，形成牢固血栓[6]。測定血漿纖維蛋白原有助于了解凝血機能狀態(tài)。FIB還具有其他功能，如：影響血液粘度，尤其近年來發(fā)現(xiàn)FIB升高是心腦血管、血栓性疾病的重要危險因素；介導血小板聚集，參與動脈粥樣硬化；FIB也是急性時相蛋白，在感染、炎癥等情況下，其濃度可增加至2至10倍[7]。除此之外，F(xiàn)IB在促進惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的作用已經(jīng)得到普遍的認可[8]。

2 結(jié)直腸癌患者在不同階段檢測血漿纖維蛋白原的意義

2.1 結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)階段

近年來研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，相對于系統(tǒng)良性疾病，F(xiàn)IB水平在卵巢癌、胰腺癌、宮頸癌中均有所升高，對惡性腫瘤早發(fā)現(xiàn)有重要意義。在結(jié)直腸癌方面，最早王瓊等[11]將229例結(jié)直腸癌患者與結(jié)直腸良性疾病患者進行對比，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌組和結(jié)直腸癌良性疾病組血漿FIB的中位數(shù)分別為：4.13g/L、3.68g/L，前者血漿中 FIB水平明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示FIB在結(jié)直腸癌中也存在升高現(xiàn)象。其后學者研究[12]也證實，結(jié)直腸癌患者血漿纖維蛋白原含量[(4.89±1.92)g/L]，明顯升高，與健康人組[(2.84±0.88)g/L]比較有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。在臨床研究中，黃永良等[13]排除了感染、炎癥、服用激素以及術前行化療等可能影響血漿FIB水平的因素后，選取87例直腸癌患者和65例健康體檢者的靜脈血進行對比，發(fā)現(xiàn)直腸癌組血漿 FIB水平[(3.45±0.70)g/L]明顯高于健康體檢者[(2.88±0.59)g/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

由此，在大部分惡性腫瘤患者中水平有所升高的FIB，作為一種簡便、快捷、敏感的指標，在區(qū)分健康人群(包括結(jié)直腸癌良性疾病)和結(jié)直腸癌方面具有一定意義，有助于結(jié)直腸癌篩查和早發(fā)現(xiàn)。

然而，并非所有惡性腫瘤患者血漿FIB均升高。FIB由肝細胞合成，部分類型肝癌患者因肝功嚴重受損有可能使FIB水平下降而呈現(xiàn)“低纖維蛋白原血癥”[14]。Cvetkovic等[15]發(fā)現(xiàn)1例前列腺癌患者(無肝功損害)，存在后天性低纖維蛋白原血癥。所以，F(xiàn)IB含量低并不能完全排除患惡性腫瘤的可能。

2.2 結(jié)直腸癌確診階段

準確的術前診斷, 是制訂恰當治療方案的基礎。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)直腸癌指南建議適合手術切除的病人需要徹底分期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術前應接受新輔助治療，提高保肛率，降低復發(fā)率。但術前影像學對N分期的準確度僅54%～74%，特異度為66%～74%[16]。結(jié)直腸癌術前評估轉(zhuǎn)移的方法局限，效果欠佳，意味著部分存在轉(zhuǎn)移的患者可能喪失術前治療機會，所以進一步探索其他方法以協(xié)助影像學手段進行術前精準診斷的課題亟待解決。

FIB的存在可能是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要因素之一[17]，其水平升高可以作為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要信號，這成為近年來國內(nèi)外學者關注的熱點課題。①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面：汪曉東等[18]報道，305 例結(jié)直腸癌患者術前FIB水平在不同的病理分期TNM分期、T分期、以及N分期之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；并且進一步檢驗不同N分期下FIB水平，結(jié)果得出N0期FIB水平[(3.22±0.84)g/L]低于N1期[(3.71±0.73)g/L]和N2期[(3.90±1.04)g/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；高纖維蛋白原血癥(FIB>3.5g/ L)預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度為62.4%, 敏感度為53.3%, 特異度為69.1%(P<0.05)。汪曉東等研究[19]證實以FIB≥3.5g/L為診斷標準可以有效鑒別結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移性小淋巴結(jié)，并且高纖維蛋白原血癥聯(lián)合多層螺旋CT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行鑒別，可以提高術前分期的準確度和敏感度。孫立新等[20]選取128例結(jié)直腸癌患者比較FIB含量增高組與正常組，發(fā)現(xiàn)FIB升高組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目較正常組多，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在臨床課題中[21]研究者比較不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度的結(jié)直腸癌患者FIB水平，結(jié)果N1組[(406.65±52.30)mg/dL]、N2組[(412.43±59.10)mg/dL]較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組FIB值[(333.10±46.30)mg/dL]均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。②遠處轉(zhuǎn)移方面：葉曉崢等[22]回顧性分析80例結(jié)直腸癌患者術前FIB水平，對比無轉(zhuǎn)移組(0.0333g/L)，有淋巴轉(zhuǎn)移組(0.0413g/L)和遠處轉(zhuǎn)移組(0.0455g/L)FIB值均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Tang 等[23]對341例結(jié)直腸癌患者的臨床研究顯示，TNM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的術前FIB水平分別為(336.1±46.5)mg/dL、 (369.9±62.4)mg/dL 和(379.1±83.3)mg/dL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)；并且術后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者FIB值[(413.5±71.4)mg/dL]較術后未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者[(349.9±58.1)mg/dL]高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。為進一步研究FIB與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關系，有研究者[24]建立以診斷轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌為目標的ROC曲線，以 TNM分期Ⅲ、Ⅳ期結(jié)直腸癌為陽性，Ⅰ、Ⅱ期為陰性，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB的ROC曲線下面積AZ=0.728(P<0.001)，有統(tǒng)計學意義，且FIB診斷轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有中等價值(AZ>0.7)。

綜上，F(xiàn)IB在結(jié)直腸癌術前分期方面具有一定價值，特別是在診斷結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移方面具有較高的潛在應用價值，有可能成為結(jié)直腸癌臨床進展的預測指標之一。但FIB作為一種急性時相蛋白，其水平可隨機體肝功能、感染和炎性反應而變化，所以FIB對于結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移預測的意義還需要在更多大樣本且擁有嚴格納入和剔除標準的前瞻性研究中加以證實。

2.3 結(jié)直腸癌治療階段

惡性腫瘤治療過程中，腫瘤標志物、影像資料等都可作為監(jiān)測治療效果的指標。近年來研究[25-27]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的治療前血漿FIB水平可以提示手術、放化療或靶向藥物的療效，F(xiàn)IB在惡性腫瘤療效觀察中也存在一定價值。

研究報道[28]，F(xiàn)IB水平升高的晚期非小細胞肺癌患者化療后，F(xiàn)IB顯著降低；Zhao等[29]發(fā)現(xiàn)1例肝癌患者施行腫瘤切除術后，術前升高的FIB水平恢復正常，這種現(xiàn)象在結(jié)直腸癌中也得到驗證。高陽等[30]報道250例直腸癌患者中治療緩解組的FIB水平[(3.21±0.99)g/L]較初治組[(4.62±1.08)g/L]及難治轉(zhuǎn)移組[(5.75±1.10)g/L]有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)果提示，F(xiàn)IB水平的變化與結(jié)直腸癌療效有關。李長榮等[12]觀察80例結(jié)直腸癌患者術后1～4周FIB水平變化，分別為(4.04±0.88)g/L、(3.88±0.76)g/L、(3.49±0.68)g/L、(2.89±0.76)g/L，術后FIB水平有不同程度下降。Silvestris等[31]開展的一項多中心的回顧性分析，研究治療前FIB水平對于139例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受一線化療聯(lián)合貝伐單抗療效的預測作用，結(jié)果顯示治療前FIB高水平和低水平，其客觀緩解率ORR(objective response rate)分別為41%、57%，疾病進展PD(Progressive disease)所占比例為23%、5.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。此研究提示相對于FIB低水平，治療前FIB高水平的結(jié)直腸癌患者化療后緩解率低、疾病進展率高，治療前FIB水平對于化療療效具有預測意義。Lee 等[32]研究947例進展期結(jié)直腸癌患者進行術前放化療后的腫瘤應答情況，單因素和多因素分析均提示放化療前的FIB水平為腫瘤降期、原發(fā)腫瘤消退、完全緩解的顯著預測因素(P<0.05)。

由此可見，結(jié)直腸癌患者血漿FIB水平的變化與療效有相關性，一定程度上反映了治療過程中病情的變化，可作為評判療效的一項重要參考指標。

2.4 結(jié)直腸癌預后階段

國內(nèi)外學者[33-36]發(fā)現(xiàn)在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌和腎癌等惡性腫瘤患者中，術前FIB水平與患者的總體生存期有關，是較好的預后因子，如奧地利醫(yī)生Pichler等[37]開展了關于歐洲非轉(zhuǎn)移性腎癌患者整體生存的隊列研究，發(fā)現(xiàn)FIB高水平是994例非轉(zhuǎn)移性腎癌患者的一個強大且獨立的負性相關預后因素(P<0.001)。與此同時，Son等[38]為評價術前血漿FIB水平與無轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者預后的相關性，選取了624例行根治術的無轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進行回顧性研究，采用單因素分析結(jié)果顯示：術前血漿FIB≤261mg/dL(血漿FIB 25%的值)患者的5年無病生存率(5-Year DFS)、5年總體生存率(5-Year OS)為88.74%，95.49%，均高于術前FIB>261mg/dL的患者(80.07%、88.89%，P=0.005、0.010)；多因素分析結(jié)果表明：FIB高水平患者術后無病生存率的風險比(HR)為1.999、95%可信區(qū)間：1.081～3.695，術后總生存率的HR為3.138、95%可信區(qū)間：1.077～9.139。該研究提示，相對于低水平，術前FIB高水平的患者5年無病生存率、5年總體生存率均下降；FIB與無轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者生存期明顯相關，F(xiàn)IB是結(jié)腸癌預后指標之一(P=0.036)。Yamashita等[39]收集569例行根治術的結(jié)直腸癌患者進行分析，結(jié)果表明患者術前FIB水平與術后復發(fā)存在相關性(P=0.021)；且術前FIB水平是影響結(jié)直腸癌患者術后復發(fā)的獨立危險因素(HR=1.98，95%可信區(qū)間：1.15～3.43)。Kawai等的研究[40]也支持術前血漿FIB水平影響直腸癌患者預后。王俊峰等[41]對341例結(jié)直腸癌根治術患者進行研究，多因素分析發(fā)現(xiàn)術前血漿FIB水平是影響結(jié)直腸癌患者預后的獨立危險因素(RR=1.346，95%可信區(qū)間：1.031～1.757，P=0.029)；分組研究術前不同F(xiàn)IB水平與5年生存率的關系，結(jié)果顯示隨著FIB水平的升高，5年生存率逐漸下降，有統(tǒng)計學意義(χ2=15.785，P=0.001)。國內(nèi)研究者[23、42-44]進行的臨床實驗也指出，術前FIB水平是影響結(jié)直腸癌患者預后的獨立危險因素。

綜上，國內(nèi)外研究均表明，治療前血漿FIB水平的高低可以影響結(jié)直腸癌患者治療后的生存期，治療前FIB高水平提示預后不良。治療前血漿FIB水平是一個很有前途的結(jié)腸癌預后指標。

3 展 望

血漿纖維蛋白原水平與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展及復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關。排除明顯影響其水平變化的因素后，纖維蛋白原可作為一種常規(guī)的、易獲得和可重復的指標，在結(jié)直腸癌的發(fā)現(xiàn)、診斷以及療效和預后階段具有重要的臨床意義。然而，血漿纖維蛋白原以上功能的作用機制還不明確，并且高、低水平尚無公認的數(shù)值分界點，易受多種因素影響，有待于大規(guī)模且擁有嚴格納入和剔除標準的前瞻性研究來確定。

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2015- 11- 08

2016- 08- 08

張 禮(1988-)，女，四川成都人，碩士，醫(yī)師，研究方向：大腸癌的綜合治療。

△燕 錦，主任醫(yī)師，碩士生導師，E-mail: yanjin_1111@163.com。

R735.3;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.009