Per家族基因在相關(guān)惡性腫瘤中的研究及進(jìn)展*

王 睿綜述， 金 風(fēng)審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴陽(yáng) 550004;.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科 貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科， 貴陽(yáng) 550004)

?綜述與講座?

Per家族基因在相關(guān)惡性腫瘤中的研究及進(jìn)展*

王 睿1綜述， 金 風(fēng)2△審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴陽(yáng) 550004;.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科 貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科， 貴陽(yáng) 550004)

近年來，時(shí)鐘基因(circadian clocks)與腫瘤發(fā)生及預(yù)后關(guān)系的研究已成為熱點(diǎn)，迄今的研究也證明時(shí)鐘基因的核心基因Per家族基因與腫瘤表達(dá)及預(yù)后之間有密切聯(lián)系。同時(shí)，根據(jù)生物節(jié)律變化而采用的時(shí)辰治療模式也在積極探索中且在臨床研究中取得了一定的結(jié)果。本文針對(duì)Per家族基因在相關(guān)惡性腫瘤中的研究及Per家族基因同時(shí)辰治療的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

Per家族基因； 腫瘤； 時(shí)辰治療

時(shí)鐘基因(circadian clocks)首次發(fā)現(xiàn)于甲蟲眼外光感受器形成及功能的研究中。目前研究發(fā)現(xiàn)的時(shí)鐘基因至少包括9種，即：Period-1(Per1)，Period-2(Per2)，Period-3(Per3)，circadian locomotor output cycle kaput(CLOCK)， Cryptochrome-1(CRY1)，Cryptochrome-2(CRY2)，the brain and muscle Arnt-like protein-1(BMAL1)，Casein kinase-1(CK1)和Timelss(TIM)。人類、動(dòng)物及許多植物都擁有一個(gè)內(nèi)在的調(diào)節(jié)生理行為和生化周期節(jié)奏的生物鐘，并使之與一天24小時(shí)的晝夜循環(huán)相一致。正常晝夜節(jié)律的改變促使了細(xì)胞的異常增殖，從而導(dǎo)致時(shí)鐘基因規(guī)律調(diào)節(jié)人體的各種生理過程發(fā)生改變，包括血壓、激素分泌、睡眠和免疫活動(dòng)等。晝夜節(jié)律的紊亂可能會(huì)增加疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病和癌癥等。Per家族基因作為一個(gè)大團(tuán)體，其成員Per1、Per2、Per3在時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)體內(nèi)生物鐘變化中起到了至關(guān)重要的作用。

目前興起的時(shí)辰治療模式是基于生物體內(nèi)晝夜節(jié)律變化而采用的一種個(gè)體化治療模式，但是在關(guān)于時(shí)辰治療理論基礎(chǔ)研究中，鮮少與時(shí)鐘基因相關(guān)聯(lián)。

因此對(duì)時(shí)鐘基因Per家族基因及其同腫瘤相關(guān)性的研究，有望為未來時(shí)辰治療提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)及對(duì)時(shí)辰治療模式改進(jìn)提供一種新的探索途徑。

1 Per家族基因

Per家族基因廣泛存在于原核生物和真核生物中。Yagita等[1]研究表明，在哺乳動(dòng)物中Per基因的中樞調(diào)節(jié)點(diǎn)位于下丘腦視交叉上。Per家族基因的啟動(dòng)子上游均帶有E-box序列，因此CLOCK等基因可分別與Per家族基因的調(diào)控蛋白相結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄生成Per家族基因mRNA，在核內(nèi)產(chǎn)生的mRNA, 通過一定的正反饋路徑進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)[2]，即Per1、Per2、Per3蛋白。在遺傳學(xué)研究中提示，體內(nèi)生物鐘重要的調(diào)節(jié)因子CKIε,其主要的反應(yīng)底物則是Per2蛋白。Per2的激酶結(jié)合區(qū)域的調(diào)節(jié)因子CKIε若發(fā)生磷酸化突變，將會(huì)導(dǎo)致CKIε的活性降低，從而使人體內(nèi)部晝夜節(jié)律的長(zhǎng)度縮短。同時(shí)Per2蛋白自身的磷酸化也可以被蛋白激酶及蛋白磷酸酶調(diào)控，蛋白激酶及蛋白磷酸酶活性的降低將導(dǎo)致Per2蛋白的磷酸化、泛素化及降解[3-4]。一項(xiàng)關(guān)于小鼠的研究也表明，Per家族基因主要通過兩個(gè)機(jī)制抑制腫瘤的形成：一方面促進(jìn)細(xì)胞對(duì)射線引起的DNA損傷進(jìn)行自身修復(fù)；另一方面通過對(duì)抑癌基因p53的調(diào)控發(fā)揮作用[5]。

2 Per家族基因與腫瘤之間的關(guān)系

2.1 Per2基因與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

目前全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤之首，5年生存率僅為16.8%[6]。我國(guó)2010年的一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果也提示肺癌的發(fā)病率和病死率居所有惡性腫瘤的第一位[7]。目前時(shí)鐘基因的核心基因Per家族基因在肺癌中的研究相對(duì)較少。池闖等[8]采用免疫組化法檢測(cè)60例非小細(xì)胞肺癌與同期肺大皰和肺囊腫接受手術(shù)治療的20例患者的正常肺組織中Per2蛋白表達(dá)情況，比較發(fā)現(xiàn)：Per2蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率為71.7%，而在正常肺組織中陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)。同時(shí)Ⅰ期肺癌患者Per2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為86%，而Ⅲ期肺癌患者陽(yáng)性表達(dá)率僅為50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Per2蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)明顯降低；同時(shí)腫瘤TNM分期越晚，Per2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率也越低。

2.2 Per家族基因與腹部腫瘤的關(guān)系

腹部腫瘤作為人類常見腫瘤之一，目前相關(guān)手術(shù)、放化療治療的研究取得了不小的進(jìn)展，但腹部腫瘤尤其是肝癌、胰腺癌等的死亡率仍較高。因此尋找影響腹部腫瘤發(fā)生發(fā)展起重要作用的基因，研究其功能，對(duì)評(píng)價(jià)預(yù)后、早期診斷及研制基因藥物具有重要作用。Mazzoccoli等[9]選取了19例09：00～17:00接受直腸癌根治術(shù)的患者，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)腫瘤組織中Per基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)生存率低的患者Per基因表達(dá)下調(diào)水平高于生存率高的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。王雅平等[10]共收集38例未經(jīng)放化療的結(jié)腸癌病例，每例分別取腫瘤組織及腫瘤邊緣5 cm以上的正常組織，通過免疫組化法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，38例患者中Per2蛋白在癌組織及癌旁組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為81.6%及97.7%(P<0.05)。T1a～T2期的9例病例中，Per2蛋白表達(dá)下調(diào)33.3%，而T3～T4期的29例病例中，Per2蛋白表達(dá)下調(diào)72.4%(P<0.01)。其結(jié)果顯示Per2蛋白在結(jié)腸癌組織及正常結(jié)腸組織中均有表達(dá)，但癌組織較正常組織表達(dá)明顯下調(diào)，且TNM分期越晚，表達(dá)程度越低。Yang等[11]在一項(xiàng)關(guān)于肝細(xì)胞肝癌的實(shí)驗(yàn)中也提示，Per家族基因在肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)為低表達(dá)。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在缺氧情況下，肝癌細(xì)胞中Per家族基因的表達(dá)與不缺氧環(huán)境下培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞相比明顯下降，這說明環(huán)境因素特別是氧含量的變化將會(huì)影響Per家族基因的表達(dá)[12]。金濤等[13]在一項(xiàng)關(guān)于乙肝病毒X蛋白(Hbx)在正常肝細(xì)胞組織表達(dá)的研究中表明，轉(zhuǎn)染了Hbx后，肝細(xì)胞中Per家族基因表達(dá)明顯下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而乙肝作為肝癌的常見誘因，也間接預(yù)示Per基因的表達(dá)與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。在胰腺癌的研究中，Relles等[14]選取了2005年至2012年上午10點(diǎn)至下午2點(diǎn)行胰腺癌腫瘤切除術(shù)的65例病例，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)的結(jié)果表明：Per1、Per2、Per3基因表達(dá)水平降低，隨后他們根據(jù)基因表達(dá)水平將65例病例分為兩組，一組為相對(duì)高表達(dá)組，一組為相對(duì)低表達(dá)組，統(tǒng)計(jì)2年生存率發(fā)現(xiàn)，Per1相對(duì)高表達(dá)組和相對(duì)低表達(dá)組兩年生存率分別為42.9%、21%(P=0.026)，Per2相對(duì)高表達(dá)組和相對(duì)低表達(dá)組兩年生存率分別為47.6%、18.7%(P=0.040)，Per3相對(duì)高表達(dá)組和相對(duì)低表達(dá)組兩年生存率分別為43.3%、24.3%(P=0.040)。上述結(jié)果提示，Per基因的低表達(dá)與胰腺癌患者低生存率之間具有密切聯(lián)系。

2.3 Per家族基因與乳腺癌之間關(guān)系

目前，乳腺癌已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。2008年，GLOBOCAN針對(duì)全球約1 270萬(wàn)癌癥病人及760例癌癥死亡病例患者的分析，首次證實(shí)乳腺癌的發(fā)病率及死亡率已躍居女性惡性腫瘤首位。在我國(guó)目前乳腺癌的發(fā)病率約為55/10萬(wàn)。流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期上夜班的女性人群乳腺癌的發(fā)病率明顯高于正常上班的人群，可見晝夜節(jié)律的紊亂與乳腺癌的發(fā)生具有密切聯(lián)系。在一項(xiàng)關(guān)于散發(fā)性及家族性乳腺癌的研究中，Winter等[15]共選取34例散發(fā)乳腺癌病例及11例家族性乳腺癌病例，通過PCR法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性乳腺癌病例中Per1、Per2的平均表達(dá)量為1.8(P<0.001)、3.6(P<0.05)，而家族性乳腺癌病例中Per1、Per2的平均表達(dá)量?jī)H為0.9、2.6，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。更重要的是，無(wú)論是家族性乳腺癌還是散發(fā)性乳腺癌，其Per1、Per2的表達(dá)水平較正常乳腺組織均下降。進(jìn)一步研究中他們又將乳腺癌病例分為Per1相對(duì)低表達(dá)組和Per1相對(duì)高表達(dá)組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Per1相對(duì)低表達(dá)的病例中有50%的患者中雌激素受體處于非激活狀態(tài)而Per1相對(duì)高表達(dá)的病例中僅有15.4%的患者雌激素受體處于非激活狀態(tài)。但并未發(fā)現(xiàn)Per2基因與雌激素受體具有相關(guān)聯(lián)系，這也暗示Per1低表達(dá)可能與激素受體功能異常有關(guān)。在多項(xiàng)關(guān)于Per基因同乳腺癌關(guān)系的研究中，都證實(shí)乳腺癌患者Per基因的啟動(dòng)子大量甲基化。而關(guān)于Per3基因的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性，也在國(guó)外得到了大量報(bào)道及證實(shí)。Zhu[16]等收集了389例白種人乳腺癌患者及432例正常白種人婦女血液標(biāo)本，利用PCR法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中Per3基因型為陽(yáng)性純合子Per+/+的患者有36名，占乳腺癌患者的9.3%，略高于正常人中的6.5%。他們又將乳腺癌患者分為絕經(jīng)期及絕經(jīng)后2個(gè)階段，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前乳腺癌患者中基因型為Per3+/+和Per3+/-的患者比例為62.5%，而正常婦女中僅為49%。在絕經(jīng)后婦女中則未能發(fā)現(xiàn)明顯差異。這也表明Per3基因的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)生具有明顯相關(guān)性，尤其是在絕經(jīng)前的婦女中，大多數(shù)患者具有明顯家族病史，這也可能與絕經(jīng)前婦女相較于絕經(jīng)后發(fā)病患者，其可能繼承更多遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子有關(guān)。

2.4 Per家族基因與頭頸部鱗癌的關(guān)系

頭頸部惡性腫瘤是指從顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內(nèi)的所有惡性腫瘤，一般不包括顱內(nèi)、頸椎及眼內(nèi)的惡性腫瘤。頭頸部腫瘤病理類型較多，但大部分為鱗癌，占90%以上。 關(guān)于時(shí)鐘基因與頭頸部鱗癌關(guān)系的研究尚處于初級(jí)階段。Hsu等[17]于2009年至2011年期間共收集了40例頭頸部鱗癌標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，癌組織中Per1、Per2、Per3、Cry2基因表達(dá)較正常組織表達(dá)下調(diào)，他們根據(jù)患者臨床分期將Ⅰ～Ⅱ期分為一組，Ⅲ～Ⅳ期為一組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Per3基因的下調(diào)程度與腫瘤分期明顯相關(guān)，Ⅲ～Ⅳ期患者中Per3基因下調(diào)程度明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者。而在關(guān)于Per基因同腫瘤大小的研究中，40例標(biāo)本根據(jù)腫瘤直徑是否超過3cm分為兩組比較發(fā)現(xiàn)，Per3基因在腫瘤大于3cm組中其表達(dá)程度較小于3cm組明顯下調(diào)。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)程度大于1cm的標(biāo)本中Per3基因的表達(dá)量也明顯低于腫瘤浸潤(rùn)程度小于1cm的標(biāo)本。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上結(jié)果表明，Per1、Per2、Per3基因表達(dá)均在頭頸部鱗癌組織中出現(xiàn)了下調(diào)，但只有Per3基因同腫瘤的分期、大小、浸潤(rùn)程度具有明顯相關(guān)性。在人口腔黏膜細(xì)胞Per1基因表達(dá)晝夜節(jié)律性的研究中，Bjarnson等[18]發(fā)現(xiàn)正常人口腔頰黏膜細(xì)胞中Per1mRNA的表達(dá)具有24h晝夜節(jié)律性，Per1mRNA表達(dá)峰值出現(xiàn)于活動(dòng)相早期(07：58am)，谷值出現(xiàn)于活動(dòng)相和休息相的轉(zhuǎn)化時(shí)期(00:00am)，峰值比谷值高3.33倍(P<0.05)。而在進(jìn)一步研究中，Zhao等[19]通過對(duì)口腔黏膜鱗癌組織的研究，發(fā)現(xiàn)Per1mRNA表達(dá)具有晝夜節(jié)律性并且發(fā)現(xiàn)調(diào)低Per1基因表達(dá)水平可增加腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，這提示了Per1基因表達(dá)水平在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要作用。Chen等[20]也在關(guān)于Per家族在口腔鱗癌表達(dá)水平的研究中發(fā)現(xiàn)，Per家族基因在癌組織中較正常組織表達(dá)量降低(P<0.05)。在牙齦癌的研究中，Hastings等[21]的一項(xiàng)研究表明Per1、Per2、Per3基因在牙齦組織及牙齦癌中均有表達(dá)，Per3基因在牙齦癌組織中的表達(dá)較癌旁組織明顯下降(P<0.05)。進(jìn)一步研究中，Sato[22]等選取了人類牙齦癌細(xì)胞系CA9-22與人類牙齦正常成纖維細(xì)胞，通過免疫組化、實(shí)時(shí)定量PCR法分析比較，發(fā)現(xiàn)Per1基因主要表達(dá)于細(xì)胞核中，其在正常牙齦成纖維細(xì)胞中表達(dá)水平顯著高于人類牙齦癌細(xì)胞中的表達(dá)，而在另一方面，Per3基因則主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中，在牙齦癌組織中表現(xiàn)為低表達(dá)。這提示Per1、Per3基因在牙齦癌細(xì)胞中具有抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，其表達(dá)在腫瘤發(fā)展中相互獨(dú)立。從上述研究中可以發(fā)現(xiàn)，Per家族基因表達(dá)水平在頭頸部腫瘤組織中明顯下調(diào)且其表達(dá)水平具有晝夜節(jié)律性，這也為后續(xù)頭頸腫瘤研究開辟了一個(gè)新的探索途徑。

3 Per家族基因同時(shí)辰放化療之間關(guān)系的研究

化療及放療作為治療腫瘤的主要治療方式，其治療效果已得到了廣泛認(rèn)同。隨著對(duì)生物節(jié)律性研究的深入及時(shí)間治療模式的提出，在此基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)了一種新的治療模式—時(shí)辰放化療。時(shí)辰化療利用化療藥物作用于處于不同周期的腫瘤細(xì)胞起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用；在長(zhǎng)期研究中發(fā)現(xiàn)正常組織與腫瘤組織在放射敏感性方面具有生物節(jié)律差異，時(shí)辰放療即是選擇腫瘤組織對(duì)射線敏感期放療同時(shí)避開正常組織射線敏感期。根據(jù)生物的節(jié)律選擇特定時(shí)間實(shí)行放化療，可以達(dá)到最大化殺傷腫瘤細(xì)胞、減輕放化療的相關(guān)毒副作用[23]。

化療方面，國(guó)外學(xué)者Sato[22]等在順鉑治療牙齦癌的研究中發(fā)現(xiàn)，將順鉑作用于牙齦正常成纖維細(xì)胞中，其Per1和Per3基因的表達(dá)量無(wú)明顯變化。而經(jīng)順鉑治療后的牙齦癌細(xì)胞中Per1和Per3的基因較加入藥物前明顯增高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Per1表達(dá)量增高能協(xié)同順鉑共同作用于牙齦癌細(xì)胞降低牙齦癌細(xì)胞的生存能力，并且他們發(fā)現(xiàn)加入順鉑的正常成纖維細(xì)胞中，Per3基因表達(dá)較高的成纖維細(xì)胞其生存能力較強(qiáng)，這些結(jié)果表明Per1、Per3基因能協(xié)同順鉑共同作用于腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤細(xì)胞的生存能力，同時(shí)能增強(qiáng)正常細(xì)胞對(duì)順鉑的耐受程度從而減少正常細(xì)胞的死亡。Per家族基因作為時(shí)鐘基因其表達(dá)水平具有明顯晝夜節(jié)律性，以上研究提示我們，Per基因表達(dá)量的增高有助于提高牙齦癌的治療療效，而根據(jù)基因表達(dá)水平選擇化療藥物給藥高峰時(shí)間則是時(shí)辰化療的核心內(nèi)容。在治療卵巢轉(zhuǎn)移癌、肺癌、乳腺癌、白血病等疾病中，許多長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)都證明時(shí)辰化療相較于傳統(tǒng)治療方式具有更好的治療效果及更輕的化療毒副反應(yīng)，尤其是對(duì)于仍然具有正常生物節(jié)律的患者[24-25]，而根據(jù)Per基因表達(dá)量的變化改變時(shí)辰化療模式將在后期關(guān)于減輕患者化療毒副反應(yīng)同時(shí)提高患者療效的研究中提供一種新的研究途徑。

放療方面，在晝夜節(jié)律基因?qū)κ彻馨┘?xì)胞株(Eca 109)放射敏感性影響的研究中，晝夜節(jié)律基因Perl和Per2表達(dá)高峰時(shí)照射與低谷時(shí)照射比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞凋亡率減少，說明晝夜節(jié)律基因Perl和Per2高表達(dá)，能夠降低食管癌細(xì)胞的放射敏感性[26]，但體內(nèi)研究得出了不同的結(jié)果。在最近一篇關(guān)于腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型研究中，Niu[27]等測(cè)定出正常腦組織中Per1基因表達(dá)在早上8點(diǎn)到達(dá)高峰，之后逐漸下降，在20點(diǎn)至24點(diǎn)到最低谷；而膠質(zhì)瘤中其表達(dá)高峰位于4點(diǎn)并在12點(diǎn)降至低谷。正常腦組織中Per2則于早上0點(diǎn)開始升高并于12點(diǎn)達(dá)到高峰，之后逐漸下降并于24點(diǎn)降至低谷，但膠質(zhì)瘤中Per2基因于0點(diǎn)出現(xiàn)表達(dá)高峰并在8點(diǎn)降至低谷。研究者根據(jù)Per1基因晝夜變化節(jié)律于12點(diǎn)給予放射治療，12點(diǎn)接受照射的動(dòng)物其Per1基因表達(dá)水平明顯高于未接受照射組；另一方面他們根據(jù)Per2基因的晝夜節(jié)律變化分別于0點(diǎn)、4點(diǎn)進(jìn)行放射治療，發(fā)現(xiàn)正常組織中治療組與對(duì)照組其Per2基因表達(dá)水平無(wú)明顯差異，而在膠質(zhì)瘤組織中，治療組Per2基因表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤組織中Per1、Per2基因表達(dá)高峰時(shí)進(jìn)行放射治療，其腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯高于Per1、Per2基因低表達(dá)時(shí)行放射治療的膠質(zhì)瘤組織，而這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明根據(jù)Per1、Per2基因的晝夜節(jié)律變化調(diào)整放射治療時(shí)間能有效提高放射治療療效。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，隨著對(duì)Per家族基因研究的不斷深入，Per家族基因的調(diào)控作用及其在惡性腫瘤中的表現(xiàn)形式不斷得到新的認(rèn)識(shí)。時(shí)辰治療的研究目前尚處于初步臨床研究階段，缺乏大量基礎(chǔ)研究的支撐。而關(guān)于Per家族基因的研究，將對(duì)時(shí)辰治療的理論研究提供一個(gè)新的探究思路。雖然目前Per家族基因同時(shí)辰治療之間聯(lián)系的研究尚處于初級(jí)階段，但在腫瘤治療模式逐步向個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)下，這樣的研究無(wú)疑將為腫瘤治療提供一種新的治療方向。

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2016- 03- 18

2016- 07- 20

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81560437)

王 睿(1989-)，男，侗族，四川樂山人，碩士，醫(yī)師，主要從事頭頸部腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。

△金 風(fēng)(1963-)，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail ：jinf8865@yeah.net

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A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.007