• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中醫(yī)藥對Treg細胞和Th17細胞分化的研究進展

    2016-01-24 14:37:18齊欣欣應(yīng)旭旻
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性黃芩分化

    齊欣欣應(yīng)旭旻

    中醫(yī)藥對Treg細胞和Th17細胞分化的研究進展

    齊欣欣1應(yīng)旭旻2

    調(diào)節(jié)性T細胞;T輔助細胞17;中醫(yī)藥

    調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和T輔助細胞17(Th17)是新近發(fā)現(xiàn)的兩群CD4+細胞,研究[1-2]發(fā)現(xiàn),自身免疫疾病患者Th17細胞明顯升高,而Treg細胞數(shù)量或者功能下降。兩者失衡與器官移植[3-4]、腫瘤[5]、炎癥[6-7]等有關(guān)。如何調(diào)控兩者的平衡是目前自身性免疫病的最有潛力的治療方法。本文就中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)ζ溲芯窟M展作一綜述。

    1 Treg和Th17

    1.1 Treg細胞和Th17細胞的發(fā)現(xiàn)及表面標志 調(diào)節(jié)性T細胞最早于1995年,日本學(xué)者Sakaguchi[8]通過實驗,將CD4+單陽性T細胞轉(zhuǎn)移給T細胞缺陷小鼠,會發(fā)生多種自身免疫性疾病,若同時輸進CD4+CD25+細胞后,則可抑制自身免疫疾病,因此,首次將這類細胞稱為調(diào)節(jié)性T細胞。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白3)首次由Runkow于2001年報道,被稱為是Treg細胞的最敏感標記[8-9],它的表達及功能與Treg細胞密切相關(guān)[10-13]。Treg細胞可根據(jù)其來源、性質(zhì)等分為兩類,即胸腺來源的天然性Treg細胞(nTreg)和外周誘導(dǎo)來的Treg細胞(iTreg)[14-16]。

    Th17細胞由于其高水平分泌白介素17(IL-17)而被命名。Langrish等[17]在定向基因敲除動物模型中,小鼠IL-23基因缺失可抵抗自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)。Park等[18]對EAE典型自身免疫性疾病動物模型的研究也發(fā)現(xiàn),IL-23的缺失降低體內(nèi)IL-17+T細胞的比例,延緩病程。學(xué)者們逐漸將這類CD4+細胞命名為Th17細胞。視磺醛酸相關(guān)的孤兒受體(RORγt)可誘導(dǎo)編碼IL-17的表達,是Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子[19]。

    1.2 Treg細胞和Th17細胞分化和作用的關(guān)系 Treg細胞和Th17細胞表面的大部分趨化受體均相同,二者的分化都依賴TGF-β,大劑量的TGF-β可誘導(dǎo)初始T細胞分化為Treg[20];而低劑量TGF-β聯(lián)合IL-6則利于分化為Th17細胞。Treg細胞分泌IL-4、IL-10、和TGF-β等[21];除IL-17外,Th17細胞還分泌IL-21、IL-23,IL-6等。Treg細胞有抗炎,抑制自身反應(yīng),維持免疫耐受的作用;Th17細胞則有介導(dǎo)自身炎癥和免疫性疾病的作用,二者在許多發(fā)病組織中均同時存在。Romagnani[22]通過研究發(fā)現(xiàn),Treg細胞和Th17細胞起源相同,作用相關(guān),抑制Th17細胞可促進Treg細胞發(fā)育。總之,Treg細胞與Th17細胞分化和作用呈相互抑制關(guān)系。

    2 單味中藥對Treg和Th17分化的研究

    2.1 黃芪多糖 中藥黃芪補氣健脾,益衛(wèi)固表,藥理研究表明,黃芪多糖有抑制腫瘤生長,提高體液和細胞免疫,調(diào)節(jié)細胞因子表達的作用。乙肝是由乙型肝炎病毒感染引起,注射乙肝疫苗是預(yù)防乙肝的有效措施,但副作用是體液和細胞免疫應(yīng)答會受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)[23],小鼠肌肉分別注射乙肝疫苗、乙肝疫苗加黃芪多糖,7天后第二次免疫刺激后,收集血清,分離脾淋巴細胞。結(jié)果顯示,與單獨注射疫苗相比,加黃芪多糖組可以增加小鼠血清特異性抗體LgG水平,上調(diào)細胞TLR-4(Toll樣受體4)表達,下調(diào)TGF-β表達,降低Treg細胞數(shù)量。所以,TGF-β作為免疫抑制因子,黃芪多糖是通過抑制負調(diào)節(jié)信號,增強TLR-4固有信號通路調(diào)節(jié)免疫。

    李承德等[24]通過黃芪多糖治療經(jīng)典OVA法大鼠哮喘模型,與模型組比較,經(jīng)黃芪多糖治療后,肺組織HE染色評價大鼠肺部炎癥表現(xiàn)較輕;瑞氏染色檢測BALF中炎癥細胞總數(shù)下降;電鏡觀察Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷較輕;酶聯(lián)免疫技術(shù)檢測BALF中Th17細胞因子IL-17A、IL-25水平降低,而Treg細胞因子IL-35、IL-10水平升高。

    2.2 黃芩苷 中藥黃芩清熱燥濕,瀉火解毒,其主要成分黃芩苷具有抗炎、抗氧化、抗過敏等藥理作用。在體內(nèi)實驗中,給狼瘡腎炎小鼠予黃芩提取物灌胃,結(jié)果顯示,黃芩苷減少腎臟內(nèi)Th17細胞的滲透,抑制腎臟CCL20和CCR6(CC型趨化因子20及其受體6)的mRNA表達,同時保護狼瘡小鼠。在體外實驗中,在Th17細胞分化過程中,IL-6是誘導(dǎo)RORγt表達的關(guān)鍵因子,黃芩苷抑制IL-6受體(IL-6R)mRNA表達,然而減少IL-6R表達并不伴隨STAT3 的mRNA降低;IL-21也是STAT3介導(dǎo)Th17分化過程的關(guān)鍵因子,而黃芩苷未能抑制IL-21R和STAT3 的mRNA表達。但是黃芩苷能影響STAT3磷酸化,因此,STAT3轉(zhuǎn)錄水平并不反映蛋白水平,黃芩苷可以影響STAT3的磷酸化水平而不影響轉(zhuǎn)錄水平。此外,文中發(fā)現(xiàn)黃芩苷抑制透明質(zhì)酸的激活也與其影響Th17細胞活動有關(guān)。黃芩苷不僅抑制Th17細胞分化,同時證明它也是一個潛在治療Th17細胞介導(dǎo)的炎癥性疾病的有效藥物[25]。

    2.3 烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白 中藥烏梢蛇具有祛風(fēng)、通絡(luò)、止痙的功效。藥理研究表明其具有抗炎止痛作用。有課題組[26]對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)運用烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白(ZCⅡ)干預(yù)后,結(jié)果顯示,與CIA模型組比較,不同劑量ZCⅡ干預(yù)組關(guān)節(jié)炎及組織病理學(xué)評分降低;腸系膜淋巴結(jié)淋巴細胞中Treg細胞的比率上升,Th17細胞比率下降;腸系膜淋巴細胞分泌TGF-β水平上升,分泌IL-17水平下降。作用機制可能為ZCⅡ進入腸道后與淋巴結(jié)拱形區(qū)域內(nèi)的M細胞聚合,進入與腸相關(guān)的淋巴組織,黏在巨噬細胞的表面,進而激活小鼠體內(nèi)的以Treg細胞為主抑制性CD4+T細胞抑制Th17細胞的活化,破壞CIA小鼠的病理免疫狀態(tài),重新調(diào)整小鼠淋巴結(jié)中Treg細胞和Th17細胞平衡,緩解關(guān)節(jié)炎癥。

    2.4 川芎嗪 中藥川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的作用,為“血中氣藥”。川芎嗪是從中藥川芎中提取出來的一種生物堿,研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪是一種鈣離子拮抗劑,可以明顯抑制不同因素引起的平滑肌細胞的鈣離子內(nèi)流,影響氣道重建。支氣管哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞以及T淋巴細胞等多種細胞共同參與的氣道慢性炎癥。研究[27]證明,在OVA誘導(dǎo)小鼠哮喘模型中,川芎嗪可以通過增加Treg細胞的功能及數(shù)量,進而抑制Th17細胞的數(shù)量以及功能,減輕Th17細胞的應(yīng)答,降低IL-17細胞因子的分泌,從而起到預(yù)防及控制哮喘發(fā)作的作用。

    2.5 青蒿素 青蒿素(Art)是從菊科植物黃花蒿葉中提取的一種含有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯,在臨床上已被廣泛用于治療瘧疾,具有高效低毒的特點。變應(yīng)性接觸性皮炎(ACD)主要為T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。有課題組[28]以二硝基氟致敏和激發(fā)制作小鼠ACD模型,治療組局部青蒿素外涂后,IL-6、IL-17含量、RORγt及STAT3的活性表達比模型組明顯降低,而Foxp3表達升高;結(jié)果證明青蒿素能夠調(diào)節(jié)Treg/Th17細胞平衡,有良好的免疫抑制作用。研究還提示,高劑量Art可以誘導(dǎo)Treg細胞的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫抑制作用,而較低劑量Art則增強免疫應(yīng)答。中藥的這種雙向免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)或許與藥物劑量以及機體狀態(tài)等因素有關(guān)。

    2.6 雷公藤甲素 中藥雷公藤祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛。雷公藤甲素(TPT)是中藥雷公藤的主要成分,有強有效的免疫抑制和抗炎作用,常被用于腎臟移植患者。Zhang等[29]通過體外磁珠分選大鼠脾CD4+T,雷公藤甲素培養(yǎng),流式細胞儀檢測,TPT增多了Toxp3的表達;大鼠腎臟移植模型中,受體大鼠接受TPT治療后存活時間比對照組長;同時在脾細胞中,TPT治療大鼠的Foxp3高于未予TPT治療大鼠。表明TPT能促進CD4+細胞Toxp3+Treg細胞分化,TPT具有免疫抑制性。

    Wang等[30]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能通過抑制Th17細胞分化兒減輕小鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的癥狀。

    2.7 黃連素 中藥黃連廣泛用于泄瀉、消渴等中醫(yī)內(nèi)科病癥,黃連素提取于其根部,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有抗炎,免疫調(diào)節(jié)的作用。1型糖尿病是β細胞破壞,胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病,在其發(fā)病過程中,Th1細胞是重要的致病因子,近來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞也是也是促胰島炎癥的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)[31],在th17細胞分化過程中,ERK是負性調(diào)節(jié)通道,黃連素通過激活ERK1/2信號通路,下調(diào)STAT3磷酸化和RORγt表達,抑制Th17細胞分化;此外,通過抑制P38和允NK信號通路,下調(diào)STAT1 和STAT4活動,抑制Th1細胞分化??傊?,在1型糖尿病NOD小鼠模型中,黃連素通過調(diào)節(jié)MAPK信號通路來抑制Th17細胞和Th1細胞分化,為臨床應(yīng)用提供更多現(xiàn)代藥理研究依據(jù)。

    Qin等[32]黃連素能調(diào)控Th1細胞和Th17細胞反應(yīng)而減輕變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)。

    3 復(fù)方中藥及中成藥對Treg和Th17分化的研究

    整體觀念和辨證論治是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的基本觀點。中醫(yī)復(fù)方及中成藥對于治療疾病、調(diào)節(jié)機體免疫具有自己的特色。

    3.1 補腎益髓膠囊(BSYS) 大量數(shù)據(jù)表明Treg/Th17細胞失衡是自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)發(fā)病的一個至關(guān)重要因素。EAE的治療主要是激素和免疫抑制劑,傳統(tǒng)中藥不僅治療復(fù)雜的臨床癥狀,而且副作用少,補腎益髓膠囊滋陰化痰,理氣活血。有課題組[33]通過建立小鼠模型,BSYS治療后,流式檢測分析脾臟Th17和Treg細胞變化,免疫印記法觀測腦和脊髓中兩者的蛋白表達。與模型組對比,治療組可不同程度地降低Th17細胞同時提高Treg細胞比率及蛋白表達。在補腎益髓膠囊的藥物組成中,生地黃、何首烏、連翹同樣有上述作用,因此認為,補腎益髓膠囊作用于EAE是與其多種成分的聯(lián)合作用密切相關(guān)。

    3.2 清腸化濕方 在潰瘍性結(jié)腸炎中常表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)功能紊亂。其中,Thl7細胞和Treg細胞的作用相反,通過不同的特征性細胞因子和轉(zhuǎn)錄途徑執(zhí)行相應(yīng)的功能[34]。陸玥琳等[35]用三硝基苯磺(TNBs)造模成功后,清腸化濕方(黃連、黃芩、煨木香、炒白芍、生地榆、白芷、徐長卿、生甘草)治療,結(jié)果顯示,治療組小鼠結(jié)腸組織中IL-17表達低于模型組;RORγt蛋白表達較模型組明顯降;Foxp3蛋白表達較模型組升高。清腸化濕方可能通過下調(diào)RORγt表達抑制Thl7細胞分化及IL-17產(chǎn)生,通過上調(diào)Foxp3表達促進Treg細胞形成,抑制效應(yīng)T細胞過度的炎癥反應(yīng)。

    4 小結(jié)

    Treg細胞和Th17細胞比例平衡在自身免疫疾病、炎癥、腫瘤、移植排斥等發(fā)揮重要作用,漸漸成為免疫學(xué)和腫瘤學(xué)研究的熱點。我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥對改善和治療這些疾病較好作用。但是,對其中的治療機制研究尚不完善,因此需要不斷探索研究更多中醫(yī)藥對Treg細胞和Th17細胞方面的作用機制,更好地應(yīng)用于臨床。

    [1]Sakaguchi S.Naturally arising CD4+regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses[J].Annu Rev Immunol,2004,22(1):531-562.

    [2]Korn T,Bettelli E,Oukka M,et al.IL-17 and Th17 cells[J]. Annu Rev Immunol,2009,27(1):485-517.

    [3]梁宏亮.G-CSF對同種異體大鼠心臟移植的抗排斥反應(yīng)作用及其機理研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué),2008:9-13.

    [4]Vanaudenearde BM,Dupont LJ,Wuyts WA.The role of interleukin-17 during acute rejection after lung transplantation[J].Eur Respir允,2006,27(4):779-787.

    [5]張亞軍,滕寶群.Th17/Treg及其相關(guān)細胞因子在結(jié)腸癌中的表達并與腫瘤分期的相關(guān)性[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2013,33(2):123-126.

    [6]董向楠.外周Th17/Treg失衡對尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)及心血管功能的影響[D].暨南大學(xué),2011:13-16.

    [7]沈暘.從Th17/Treg失衡探討變應(yīng)性因素在鼻息肉發(fā)病機制中的作用[D].重慶醫(yī)科大學(xué),2012:19-21.

    [8] Sakaguchi S,Sakaguchi N,AsanoM,etal.Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptoralpha chains(CD25).Breakdown of a single mechanism of selftolerancec cause various autoimmune diseases[允].允Immunol,1995,155(3):1151-1164.

    [9]Ziegler SF.FOXP3:of mice and men[J].Annu Rev Immunol,2006,24(7):209-226.

    [10]Fontenot JD,Gavin MA,Rudensky AY.Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+regulatory T cells[J].Nat Immunol,2003,4(4):330-336.

    [11]Hori S,Nomura T,Sakaguchi S.Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3[J].Science,2003,299(5609):1057-1061.

    [12]Khattri R,Cox T,Yasayko SA,et al.An essential role for scurfin in CD4+CD25+T regulatory cells[J].Nat Immunol,2003,4(4):337-342.

    [13]張秀娟.Foxp3、T淋巴細胞亞群在鼻息肉中的表達及其臨床意義[D].鄭州大學(xué),2010:2-3.

    [14]Bluestone JA,Abbas AK.Natural vdrsus adaptive regulatory T cells[J].Nat Rev Immunol,2003,3(3):253-257.

    [15]李萍.調(diào)節(jié)性T細胞異常在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中作用的研究[D].吉林大學(xué),2006:6-10.

    [16]郭嘉隆.抗α-Fodrin抗體對干燥綜合征的診斷價值及調(diào)節(jié)性T細胞在其發(fā)病中作用的研究[D].吉林大學(xué),2007:7-9.

    [17]Langrish CL,Chen Y,Blumenschein WM,et al.IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation[J].Exp Med,2005,201(2):233-240.

    [18]Park H,Li Z,Yang XO,et al.A distinct lineage of CD4+ Tcells regulates tissue inflammation by producing interleuk in 17[J].Nat Immunol,2005,6(11):1133-1141.

    [19]Ivanov II,Kenzie BS,Zhou L,et al.The orphan nuclear receptor RORγt directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+T helper cells[J].Cell,2006,126(6):1121-1133.

    [20]閆峰.TGF-β,DC誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞在角膜移植排斥反應(yīng)中作用的實驗研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)博士論文,2007:15-17.

    [21]李翔.重癥肌無力患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞及相關(guān)可溶性因子在其發(fā)病機制中的研究[D].復(fù)旦大學(xué),2007:10-13

    [22]RomagnaniS.Human Thl7 cells[J].Arthritis Res Ther,2008,10(2):20.

    [23]Du XG,Chen XB,Zhao B,et al.Astragalus polysaccharides enhance the humoral and cellular immune responses of hepatitis B surface antigen vaccination through inhibiting the expression of transforming growth factor b and the frequency of regulatory T cells[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2011,63(2):228-235.

    [24]李承德,于佳,方量,等.黃芪多糖對哮喘大鼠Treg和Th17細胞因子及肺部炎癥的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2013,29(9):1275-1278.

    [25]Yang J,Yang X,Chu Y,et al.Identification of baicalin as an immunoregulatory compound by controlling th17 cell differentiation[J].PLoS ONE,2011,6(2):17164.

    [26]王浩,馮知濤,李娟,等.烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白調(diào)控膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠腸系膜淋巴結(jié)Treg/Th17平衡[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,34(5):622-626.

    [27]姜暉,陳霞,薛云飛,等.川芎嗪對小鼠哮喘模型Th17細胞的調(diào)控作用以及對Th17、Treg細胞平衡的影響[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,10(30):1339-1343.

    [28]李蕈,陳虹,韋娜,等.青蒿素對變應(yīng)性接觸性皮炎小鼠Treg/Th17免疫平衡的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2011,27(9):1240-1244.

    [29]Zhang G,Liu Y,Guo H,et al.Triptolide promotes generation of Foxp3+T regulatory cells in rats[J].允ournal of Ethnopharmacology,2009,125(1):41-46.

    [30]Wang Y,Jia L,Wu CY.Triptolide inhibits the differentiation of Th17 cells and suppresses collagen-induced arthritis[允].Scandinavian允ournal of Immunology,2008,68(4):383-390.

    [31]Cui GL,Qin X,Zhang Y,et al.Berberine differentially modulates the activities of ERK,p38MAPK,and允NK to suppress Th17 and Th1 T cell differentiation in type 1 diabetic mice[J].Biol Chem,2009,284(41):28420-28429.

    [32]Qin X,Guo B,Wan B,et al.Regulation of Th1 and Th17 cell differentiation and amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by natural product compound berberine[J].允ournal of Immunology,2010,185(3):1855-1863.

    [33]Qi Z,Ling F,Lei L,et al.Effects of Bu Shen Yi Sui Capsule on Th17/Treg cytokines in C57BL/6 mice with experimental autoimmune encephalomyelitis[J].BMC Complementary and Altermative Medicince,2015,15(60):1-14.

    [34]Chen Z,Lin F,Gao Y,et al.Foxp3 and RORrt:transcriptional regulation of Treg and Thl7[J].Int Immunopharmacol,2011,11(5):536-542.

    [35]陸玥琳,楊旭.清腸化濕方對小鼠潰瘍性結(jié)腸炎Th17/ Treg平衡的調(diào)節(jié)作用[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,30 (2):130-133.

    (收稿:2015-05-26 修回:2015-08-24)

    1浙江中醫(yī)藥大學(xué)(杭州 310053);2杭州市急救中心(杭州 310021)

    應(yīng)旭旻,E-mail:xmyin@163.com;Tel:15805710588

    猜你喜歡
    調(diào)節(jié)性黃芩分化
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    黃芩的高產(chǎn)栽培技術(shù)
    分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
    張永新:種植黃芩迷上了“茶”
    黃芩使用有講究
    調(diào)節(jié)性T細胞在急性白血病中的作用
    黃芩苷脈沖片的制備
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:54
    人及小鼠胰腺癌組織介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞聚集的趨化因子通路
    部分調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視遠期療效分析
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞在HCV早期感染的作用
    欧美+亚洲+日韩+国产| 很黄的视频免费| 十分钟在线观看高清视频www| 国产成人av激情在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 99国产精品99久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 88av欧美| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲片人在线观看| 午夜福利在线观看吧| 成年女人毛片免费观看观看9| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 欧美日韩乱码在线| 亚洲成国产人片在线观看| 色综合婷婷激情| 午夜视频精品福利| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文字幕人妻熟女乱码| 可以在线观看毛片的网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲五月婷婷丁香| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产一级毛片七仙女欲春2 | av福利片在线| 精品高清国产在线一区| 18禁观看日本| 黑丝袜美女国产一区| 99久久国产精品久久久| 搡老熟女国产l中国老女人| 此物有八面人人有两片| 香蕉丝袜av| 操美女的视频在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 一本大道久久a久久精品| 亚洲伊人色综图| 久久久国产精品麻豆| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 一级黄色大片毛片| 在线av久久热| 精品久久蜜臀av无| svipshipincom国产片| 精品国产国语对白av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲成人久久性| 一级a爱视频在线免费观看| 国产99白浆流出| 最好的美女福利视频网| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲一码二码三码区别大吗| 夜夜爽天天搞| 99riav亚洲国产免费| 欧美色视频一区免费| 级片在线观看| 黄色 视频免费看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 夜夜爽天天搞| 国产高清videossex| 久久国产精品影院| 亚洲av美国av| 美女 人体艺术 gogo| 久久久久久久久中文| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久久国产精品麻豆| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 女同久久另类99精品国产91| 精品国产美女av久久久久小说| 日韩高清综合在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 黑丝袜美女国产一区| 女人被狂操c到高潮| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日本欧美视频一区| 久久性视频一级片| 免费观看精品视频网站| 午夜精品国产一区二区电影| 制服丝袜大香蕉在线| 中出人妻视频一区二区| 国产视频一区二区在线看| 国产一卡二卡三卡精品| 在线观看免费午夜福利视频| 超碰成人久久| 亚洲男人天堂网一区| 久久久国产成人免费| 91精品国产国语对白视频| www.自偷自拍.com| 男女之事视频高清在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 999精品在线视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 午夜老司机福利片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 在线观看免费视频网站a站| a级毛片在线看网站| 制服人妻中文乱码| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 免费搜索国产男女视频| 中文字幕最新亚洲高清| 精品电影一区二区在线| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产99白浆流出| av有码第一页| 成人亚洲精品av一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 88av欧美| 很黄的视频免费| 国产人伦9x9x在线观看| 国产乱人伦免费视频| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲无线在线观看| 成人18禁在线播放| 欧美一区二区精品小视频在线| 91成年电影在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 精品国产亚洲在线| 免费看美女性在线毛片视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品人妻1区二区| 51午夜福利影视在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 91字幕亚洲| 大陆偷拍与自拍| 成人亚洲精品av一区二区| 午夜两性在线视频| 国产一区二区激情短视频| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 久久性视频一级片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲激情在线av| 99在线视频只有这里精品首页| 久久久久久久久中文| 国产真人三级小视频在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 久久精品91蜜桃| 国产三级黄色录像| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品电影一区二区在线| 亚洲国产欧美一区二区综合| 在线国产一区二区在线| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 少妇熟女aⅴ在线视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久午夜亚洲精品久久| 国产免费男女视频| 99国产精品免费福利视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 人人妻人人澡欧美一区二区 | 午夜精品国产一区二区电影| 中国美女看黄片| 中文字幕久久专区| 午夜a级毛片| 99在线视频只有这里精品首页| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产精品影院久久| 亚洲第一av免费看| 丁香六月欧美| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 精品久久久久久,| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲色图综合在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 美女 人体艺术 gogo| 手机成人av网站| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲av成人一区二区三| 精品国产亚洲在线| 国产真人三级小视频在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 日本a在线网址| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲中文日韩欧美视频| 国语自产精品视频在线第100页| 涩涩av久久男人的天堂| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜福利视频1000在线观看 | 不卡一级毛片| 亚洲第一av免费看| 免费搜索国产男女视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 麻豆久久精品国产亚洲av| 叶爱在线成人免费视频播放| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产亚洲精品第一综合不卡| 99香蕉大伊视频| 岛国在线观看网站| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜a级毛片| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美日本亚洲视频在线播放| 青草久久国产| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品av久久久久免费| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美色视频一区免费| 不卡av一区二区三区| 免费在线观看完整版高清| 最新在线观看一区二区三区| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 日韩高清综合在线| 日韩国内少妇激情av| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 精品久久蜜臀av无| 午夜免费成人在线视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费搜索国产男女视频| 国产免费男女视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 九色国产91popny在线| 免费看a级黄色片| 99riav亚洲国产免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 午夜福利,免费看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美日韩黄片免| 日本免费a在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲第一av免费看| 免费不卡黄色视频| 国产高清视频在线播放一区| 一区二区三区精品91| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 久久香蕉国产精品| 中文字幕最新亚洲高清| 日本 av在线| 热99re8久久精品国产| 国产精品1区2区在线观看.| 久久久国产精品麻豆| 欧美大码av| 亚洲自拍偷在线| 制服诱惑二区| 精品不卡国产一区二区三区| 日日干狠狠操夜夜爽| 日日夜夜操网爽| 国产精品久久久久久精品电影 | 又黄又粗又硬又大视频| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品影院久久| 人人妻人人澡人人看| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美精品啪啪一区二区三区| 午夜亚洲福利在线播放| 精品国产国语对白av| 国产精品一区二区三区四区久久 | 日韩大尺度精品在线看网址 | 国产成人免费无遮挡视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久草成人影院| 国产精品综合久久久久久久免费 | 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 成在线人永久免费视频| 一级毛片高清免费大全| 91精品三级在线观看| 亚洲avbb在线观看| 美女午夜性视频免费| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品久久久久久久毛片微露脸| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲片人在线观看| 亚洲avbb在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产在线观看jvid| 中文字幕色久视频| 波多野结衣av一区二区av| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产成人系列免费观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 成年女人毛片免费观看观看9| 男人舔女人的私密视频| 欧美日韩一级在线毛片| 悠悠久久av| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久人妻熟女aⅴ| 看片在线看免费视频| 岛国视频午夜一区免费看| 午夜成年电影在线免费观看| 国产不卡一卡二| 最新在线观看一区二区三区| 午夜影院日韩av| 99久久国产精品久久久| 成人国产一区最新在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 妹子高潮喷水视频| 国产精华一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 在线观看午夜福利视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 精品国产亚洲在线| 久久九九热精品免费| 黄色成人免费大全| 日本 欧美在线| 亚洲最大成人中文| 两个人视频免费观看高清| 国产亚洲精品一区二区www| 天堂√8在线中文| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久久精品久久久| 可以在线观看毛片的网站| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 99久久国产精品久久久| 美国免费a级毛片| 男女下面进入的视频免费午夜 | 午夜福利成人在线免费观看| 日本欧美视频一区| 校园春色视频在线观看| 久久亚洲精品不卡| 国产成人啪精品午夜网站| 美女午夜性视频免费| 少妇的丰满在线观看| 亚洲美女黄片视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美日韩福利视频一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 一级a爱片免费观看的视频| 极品人妻少妇av视频| 午夜精品国产一区二区电影| 精品国产一区二区久久| 亚洲精品一区av在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产不卡一卡二| 久9热在线精品视频| 国产亚洲av高清不卡| 中国美女看黄片| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆av在线久日| 色老头精品视频在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 黄色女人牲交| 日韩欧美国产在线观看| 天堂动漫精品| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久水蜜桃国产精品网| 日日爽夜夜爽网站| 91成年电影在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 天天添夜夜摸| 757午夜福利合集在线观看| av视频在线观看入口| 亚洲最大成人中文| a级毛片在线看网站| 一级黄色大片毛片| 香蕉国产在线看| 老司机靠b影院| 欧美日韩一级在线毛片| av天堂在线播放| 两人在一起打扑克的视频| 国产野战对白在线观看| 大码成人一级视频| 国产不卡一卡二| svipshipincom国产片| 欧美午夜高清在线| 日韩大尺度精品在线看网址 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产午夜福利久久久久久| 后天国语完整版免费观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| av福利片在线| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产一卡二卡三卡精品| 99精品在免费线老司机午夜| 天天添夜夜摸| 又黄又爽又免费观看的视频| 日韩大码丰满熟妇| 国产99白浆流出| 亚洲人成电影免费在线| 国产亚洲精品第一综合不卡| 美女扒开内裤让男人捅视频| 在线免费观看的www视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品高清国产在线一区| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲色图av天堂| 午夜福利在线观看吧| 在线观看www视频免费| 真人一进一出gif抽搐免费| 18禁观看日本| www国产在线视频色| av欧美777| 国产av一区在线观看免费| 岛国视频午夜一区免费看| 欧美一级a爱片免费观看看 | 欧美日本中文国产一区发布| 久久久久久久久中文| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日韩av在线大香蕉| 在线观看www视频免费| 日韩有码中文字幕| 无遮挡黄片免费观看| 老司机福利观看| 国产av一区二区精品久久| 日本在线视频免费播放| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 97碰自拍视频| 久久久国产成人精品二区| 亚洲国产看品久久| 亚洲第一电影网av| 99热只有精品国产| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久精品欧美日韩精品| 无限看片的www在线观看| 亚洲av熟女| 色老头精品视频在线观看| 久久亚洲真实| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一区在线观看完整版| www.自偷自拍.com| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美午夜高清在线| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 超碰成人久久| 一级,二级,三级黄色视频| 精品国产亚洲在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| av片东京热男人的天堂| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲国产精品999在线| 国产精品 欧美亚洲| 长腿黑丝高跟| 一本综合久久免费| 中国美女看黄片| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 99国产精品99久久久久| 欧美在线一区亚洲| 免费在线观看影片大全网站| 十分钟在线观看高清视频www| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品国产乱子伦一区二区三区| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲人成电影免费在线| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久国产精品人妻蜜桃| 99国产综合亚洲精品| 一二三四在线观看免费中文在| av福利片在线| 国产不卡一卡二| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲无线在线观看| 午夜激情av网站| 青草久久国产| 亚洲成人久久性| 久久香蕉激情| 亚洲最大成人中文| 亚洲全国av大片| www.www免费av| 老司机在亚洲福利影院| 久久人妻熟女aⅴ| 精品国产亚洲在线| 精品免费久久久久久久清纯| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品久久久精品久久久| 香蕉丝袜av| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久中文字幕人妻熟女| netflix在线观看网站| 成人免费观看视频高清| 日韩大尺度精品在线看网址 | x7x7x7水蜜桃| 亚洲精品在线观看二区| 久久这里只有精品19| 此物有八面人人有两片| 国产成人av教育| 嫩草影视91久久| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲欧美精品综合久久99| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美在线一区亚洲| 亚洲 国产 在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 天堂动漫精品| 女性被躁到高潮视频| 精品欧美国产一区二区三| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲情色 制服丝袜| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 曰老女人黄片| 热99re8久久精品国产| av视频免费观看在线观看| 国产成人精品在线电影| 男男h啪啪无遮挡| 母亲3免费完整高清在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 午夜久久久在线观看| videosex国产| 国产精品亚洲一级av第二区| 最新在线观看一区二区三区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产熟女午夜一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 看黄色毛片网站| 日韩高清综合在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 高清黄色对白视频在线免费看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 多毛熟女@视频| av有码第一页| 精品福利观看| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 国产亚洲精品av在线| 国产精华一区二区三区| 国产又爽黄色视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 色播亚洲综合网| 久久久久亚洲av毛片大全| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 男女之事视频高清在线观看| 久久久久久人人人人人| 国产精品 欧美亚洲| 黄色视频,在线免费观看| 女性被躁到高潮视频| 日韩大码丰满熟妇| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产成人系列免费观看| 很黄的视频免费| 免费看a级黄色片| 久99久视频精品免费| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲欧美精品综合久久99| 一进一出好大好爽视频| 一级毛片女人18水好多| 国产精品精品国产色婷婷| 色老头精品视频在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲avbb在线观看| 在线免费观看的www视频| 国产99久久九九免费精品| 亚洲中文av在线| 一本综合久久免费| 一级片免费观看大全| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 日韩av在线大香蕉| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| xxx96com| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产成人影院久久av| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美激情 高清一区二区三区| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美日韩福利视频一区二区| 美女大奶头视频|