超聲軟指標在胎兒先天畸形產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用價值

張媛媛 黃歡 孫麗洲

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210029)

超聲軟指標在胎兒先天畸形產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用價值

張媛媛 黃歡 孫麗洲*

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210029)

我國先天畸形兒的出生比率逐年增高，已成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題，而產(chǎn)前超聲檢查憑借其獨特的優(yōu)勢，可在孕期對胎兒先天畸形進行篩查以降低出生缺陷的發(fā)生。本文就產(chǎn)前超聲中較為重要的超聲軟指標進行綜述，探索其在產(chǎn)前篩查胎兒先天畸形中的應(yīng)用價值，并探討其臨床相關(guān)性和相對應(yīng)的臨床處理策略，以期為提高我國出生人口素質(zhì)提供重要信息。

超聲軟指標；胎兒先天畸形；產(chǎn)前篩查

胎兒先天畸形，是指胚胎在生長發(fā)育過程中，由于各種內(nèi)外因素引起的，以胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能異常為主要特征的出生缺陷[1]。我國每年新出生的先天畸形兒大約80萬～120萬，占中國出生總?cè)丝诘?%～6%，加上出生后數(shù)月或數(shù)年才顯現(xiàn)出來的缺陷，先天畸形兒的所占比率還在不斷增高，這已成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題[2]。在胎兒先天畸形中，染色體異常是除胎兒結(jié)構(gòu)畸形外活產(chǎn)兒最常見的出生缺陷，也是圍生期胎、嬰兒死亡的重要原因[3]。染色體異常在新生兒中的發(fā)生率達0.1%～0.5%[4]，以21-三體最為常見，約為1/800[5]，其他還包括13-三體、18-三體、Turner綜合征、X染色體單體、三倍體等。

隨著超聲影像技術(shù)的快速發(fā)展和儀器設(shè)備的不斷更新，超聲檢查以其獨特的優(yōu)勢，即無創(chuàng)、安全、非侵入性、便捷、實時、動態(tài)等，在胎兒先天畸形的產(chǎn)前篩查和診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用，已成為目前臨床上產(chǎn)前篩查的首選影像學手段。產(chǎn)前超聲監(jiān)測在整個妊娠過程中應(yīng)至少進行3次，其中以中孕期最為重要，特別是在16～20周間[6]，此孕期中超聲篩查可發(fā)現(xiàn)16%～45%的可疑染色體異常[7]。產(chǎn)前超聲不僅可以清晰顯示胎兒解剖系統(tǒng)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，還可以實時動態(tài)觀察胎兒各部位、各器官的生長發(fā)育情況，使越來越多的胎兒先天畸形能在產(chǎn)前檢查即被發(fā)現(xiàn)，并逐漸發(fā)展成為一個獨立學科-遺傳超聲學(genetic sonogram)，并已成為婦產(chǎn)科超聲領(lǐng)域的重要分支[8,9]。

染色體異常的胎兒可在產(chǎn)前篩查中表現(xiàn)為各種超聲指標的異常，包括胎兒結(jié)構(gòu)畸形和(或)超聲軟指標異常，其中超聲軟指標具體是指染色體異常胎兒常合并的除結(jié)構(gòu)畸形外的一些微小畸形、輕微病變或異常。超聲軟指標具有非特異性和短暫一過性的特點，在正常胎兒中亦可見，發(fā)生率約為5%，但在染色體異常的胎兒中其發(fā)生率明顯升高[10,11]，可被用于預(yù)測胎兒的包括非整倍體疾病在內(nèi)的多種染色體異常疾病[12,13]。在臨床工作中，將產(chǎn)前超聲探查到異常超聲軟指標的孕婦作為高風險人群，再通過羊水穿刺、臍帶血或絨毛膜穿刺進行胎兒染色體核型檢測，可以提高先天畸形胎兒的檢出率，同時減少不必要的介入性診斷所帶來的0.5%～1.0%的流產(chǎn)、死胎及感染等風險[14,15]。

國際上對于超聲軟指標的涵蓋種類還有爭議，評價標準也有爭論。目前研究的較為充分的超聲軟指標包括脈絡(luò)叢囊腫、心室內(nèi)強回聲、頸背部皮膚褶皺增厚、小腦延髓池增寬、腸管強回聲、輕度腎盂擴張、長骨短小、鼻骨發(fā)育不良、側(cè)腦室擴張和單臍動脈等。由于軟指標的非病理性和非特異性，單個軟指標的出現(xiàn)與胎兒染色體異常的相關(guān)性的波動范圍很廣，因此通過前設(shè)背景風險計算似然比來評估這些波動范圍也被越來越多的研究所采用。同時，相對于孤立存在的軟指標，多個軟指標的同時檢出則提示胎兒發(fā)生染色體異常的風險顯著增高[16]。因此綜合多種軟指標的產(chǎn)前超聲共同篩查可以提高染色體異常胎兒的檢出率,減少有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的使用比率,一方面幫助臨床醫(yī)生及時采取有效措施終止妊娠,減輕家庭及社會的負擔；另一方面,亦幫助排除胎兒先天畸形可能,減少孕婦的思想負擔,有利于優(yōu)生優(yōu)育和提高人口素質(zhì)。本文將就以上所提到的幾種較為常見的超聲軟指標進行分別概述并探討其臨床相關(guān)性和相對應(yīng)的臨床處理策略。

1 頸背部皮膚褶皺增厚

胎兒頸背部皮膚褶皺(nuchal fold, NF)是指妊娠16～23周時胎兒頸背部皮膚的厚度，在1985年首先被研究者發(fā)現(xiàn)與胎兒21-三體綜合征密切相關(guān)[17]，是妊娠中期最早發(fā)現(xiàn)的超聲軟指標之一，也是最有預(yù)測價值的指標之一。由于頸部皺褶厚度會隨孕周的變化而改變，目前常認為孕 16～18 周 NF≥5mm、孕 18～24 周時NF≥6mm為NF增厚[18]。研究顯示，與正常胎兒相比，NF增厚者患21-三體綜合征的風險增加17倍(95%CI 8～35)[19]。除21-三體高風險外，它還與骨骼發(fā)育不良、多發(fā)性翼狀胬肉綜合征及心臟畸形有關(guān)[20]，而水腫胎兒和頸后淋巴囊腫胎兒亦可出現(xiàn)頸后皮膚增厚。因此，即使孤立型NF增厚的非整倍體疾病陽性預(yù)測值亦很高，應(yīng)進行染色體核型檢測，同時對胎兒行進一步詳細超聲檢查，將孕周和其他風險因素進行整合考慮，并進行專業(yè)的產(chǎn)前咨詢；而對于染色體核型正常的胎兒，也應(yīng)進行超聲心動圖檢查及更詳細的結(jié)構(gòu)篩查；對于具有高危因素孕婦的胎兒，NF正常則可以使其染色體異常的風險降低。NF與頸項透明層厚度(nuchal translucency thickness, NT)并不相同，但也并不矛盾，它們只是妊娠不同階段的染色體異常篩查的指標[21]。若妊娠早期胎兒NT正常，則NF增厚的發(fā)生率較低。

2 脈絡(luò)膜叢囊腫

脈絡(luò)膜位于側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室，是產(chǎn)生腦脊液的場所。脈絡(luò)膜叢囊腫(choroid plexus cyst, CPC)，是聲像圖上脈絡(luò)膜叢內(nèi)圓形或橢圓形的囊性結(jié)構(gòu)呈無回聲區(qū)，直徑≥3 mm，一般<10 mm，可以單發(fā)或多發(fā)，單側(cè)或雙側(cè)都可發(fā)生，大多數(shù)于20周前縮小或消失[22]，20周后發(fā)現(xiàn)的直徑在10 mm以上者考慮診斷[23]。

CPC是目前研究最多且最有爭議的超聲軟指標之一，其發(fā)生率約為1%～2%[24]。絕大多數(shù)孤立型CPC預(yù)后良好，發(fā)生染色體異常的幾率僅1%～2.4%，但若合并其他結(jié)構(gòu)或軟指標異常，染色體異常概率即顯著增高。研究顯示30%～50%的18-三體胎兒存在CPC，孤立型CPC與18-三體的似然比為7 (95% CI 4～12)[25]。因此當產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)CPC時，應(yīng)行進一步超聲詳細檢查胎兒手部、腳部、心臟及腹壁等部位，仔細尋找有無其他畸形并積極隨訪，同時評估孕婦年齡風險，如果發(fā)現(xiàn)伴隨其他結(jié)構(gòu)異常，建議行介入性染色體核型檢查分析。而對于單純性的CPC，是否需要進行侵入性檢查，目前仍然存在爭論[26]。

3 心室內(nèi)強回聲

心室內(nèi)強回聲(echogenic intracardiac focus,EIF)是心臟乳頭肌或心室內(nèi)的微小鈣化灶，在標準的四腔心平掃檢查中表現(xiàn)為在一側(cè)心室腔的游離區(qū)域內(nèi)心室乳頭肌或腱索的點狀孤立灶性稍高回聲，其回聲強度與骨骼相當，并不伴聲影。中孕期EIF的發(fā)生率為1.5%～4%，并且有種族差異，其在亞洲婦女中發(fā)生率更高[27]。多數(shù)研究者認為EIF大多為一過性的超聲圖像表現(xiàn)或認為其為正常變異，因為隨孕期或時間延長逐漸變?nèi)酰?5%的EIF在孕晚期消失。孤立存在的EIF與染色體異常和胎兒心臟畸形無明顯相關(guān)性，但隨著孕婦年齡的增長或是存在其他高危因素的情況下，胎兒染色體異常如21-三體，以及胎兒心臟畸形的發(fā)生風險會明顯增加[28]。88%的EIF發(fā)生在左心房，5%在右心房，在兩側(cè)心房同時出現(xiàn)的發(fā)生率為7%[29]。研究顯示，相對于孤立型左心室EIF，右心室或雙心室內(nèi)的多個EIF的出現(xiàn)對胎兒非整倍體疾病的診斷具有更顯著的意義[30]。在染色體異常的低危人群中，僅EIF一項指標與21-三體相關(guān)性不大，即使存在風險，也遠低于介入性診斷帶來的風險。因此當孕婦年齡不足35歲時，如僅發(fā)現(xiàn)孤立型EIF，而無心內(nèi)或心外其他異常表現(xiàn)，推薦行超聲心動圖隨訪觀察，并在胎兒出生后隨訪，不建議行介入性染色體核型檢查分析；若孕婦年齡大于35歲或合并其他高危因素，同時存在其他明顯的結(jié)構(gòu)異?；蜍浿笜?，建議行胎兒染色體核型檢查及進一步產(chǎn)前咨詢及動態(tài)隨訪。

4 側(cè)腦室擴張

妊娠孕中期側(cè)腦室的平均寬度為7.6 mm，標準差為0.6 mm，單側(cè)或雙側(cè)側(cè)腦室房部寬度大于10 mm診斷為胎兒側(cè)腦室擴張(cerebral ventriculomegaly， CV)，當直徑在10～15 mm為輕度CV，大于15 mm為重度CV[31]。輕度CV合并染色體異常的風險為3%～12.6%,其中最常見的是21-三體綜合征,其次為18-三體、13-三體等非整倍體疾病以及染色體部分缺失、非平衡易位等[32]。在染色體核型正常胎兒中，特發(fā)性CV的發(fā)生率為0.15%，而約1.4%的21-三體胎兒在孕中期存在CV，其核型異常的似然比為9。加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)學會也建議將中孕期檢出的輕度CV作為胎兒超聲軟指標之一以反應(yīng)胎兒染色體異常[33]。

因此如果在超聲篩查中發(fā)現(xiàn)胎兒CV時，應(yīng)進一步行詳細超聲檢查以觀測是否存在包括心臟在內(nèi)的胎兒結(jié)構(gòu)發(fā)育異?；蚱渌浿笜瞬⒋?，同時在隨后的孕期密切隨訪，并建議行介入性染色體核型分析檢查以及篩查胎兒先天性感染的相關(guān)指標。另一方面，還應(yīng)行胎兒神經(jīng)系統(tǒng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，以發(fā)現(xiàn)是否合并顱內(nèi)其他發(fā)育畸形，因為在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常中CV最為常見，常會由胼胝體發(fā)育不全、Dandy-Walker綜合征、腦發(fā)育不良、腦血管異?；蚰X室系統(tǒng)梗阻等引起。為了防止?jié)撛诘纳窠?jīng)系統(tǒng)異常進行性發(fā)展，也應(yīng)當在胎兒出生后進行新生兒評估和隨訪。

5 小腦延髓池增寬

小腦延髓池位于后顱窩，其前方為延髓背側(cè)面，后方為枕骨內(nèi)板，上方為小腦蚓部和小腦扁桃體，并可通過四腦室正中孔與四腦室相連[34]。小腦延髓池是人體正常的腦池結(jié)構(gòu)，其寬度較小，最大徑線小于8 mm[35]。但部分胎兒小腦延髓池寬度異常增大，會超過 10 mm，即成為小腦延髓池增寬(eenlarged cisterna magna，ECM)，發(fā)生率為1/8200。ECM與胎兒染色體異常密切相關(guān)，尤其是18-三體綜合征[36]。獨立型ECM對于染色體疾病的陽性預(yù)測值不高，但當其合并其他異?；蛴衅渌浿笜瞬⒋鏁r，預(yù)測效果更好。同時，ECM還常與其他神經(jīng)異常發(fā)育異常相關(guān)，如 Dandy-walker 綜合征、蛛網(wǎng)膜囊腫、Blake 囊腫以及小腦發(fā)育不全有關(guān)系。因此，當產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)獨立的ECM時，并不建議進行介入性胎兒染色體核型分析檢查，而應(yīng)進一步詳細檢查胎兒是否存在其他結(jié)構(gòu)異常、生長受限以及羊水量異常，在條件允許的情況下進行胎兒神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查，同時在孕期隨后的每1～2周行超聲動態(tài)隨訪。

6 腸管強回聲

腸管強回聲(encogelic bowel，EB)的超聲聲像圖表現(xiàn)為胎兒腸管局部或多發(fā)區(qū)域回聲增強，其強度接近或高于周圍骨骼回聲強度，常見于孕中期胎兒的小腸和晚孕胎兒的結(jié)腸。其在孕中期的發(fā)生率為0.6%～2.4%[37]，多數(shù)胎兒隨訪最終結(jié)果正常，但仍有約35%的胎兒存在病理改變或其他異常。早期妊娠出血是EB的常見原因之一，可能與羊膜腔內(nèi)出血，胎兒吞咽了血液相關(guān)[38]；除此以外也不能排除其他異常，如胎兒染色體異常(如非整倍體疾病21-三體、18-三體、13-三體綜合征)[39]、先天性病毒感染(如巨細胞病毒)、胎兒生長受限、囊泡性纖維癥、腸管畸形或地中海貧血等[40]。研究者通過與髂脊回聲對比，將EB分為3個等級，1級是指回聲弱于髂脊回聲；2級是回聲等同；3級指強于。2/3級EB常被認為與染色體異常及妊娠結(jié)局密切相關(guān)[41]。研究顯示，21-三體胎兒中約15%存在EB，僅EB一項即可使胎兒患21-三體的風險增高5.5倍[42]。

因此，在中孕期超聲篩查中發(fā)現(xiàn)2/3級EB存在時，應(yīng)結(jié)合病史分級評估且行進一步詳細的針對胎兒結(jié)構(gòu)、生長發(fā)育、其他軟指標以及胎盤情況(回聲、厚度、位置、胎盤臍帶插入位點)的超聲檢查，推薦使用介入性胎兒染色體核型分析、囊泡性纖維癥DNA檢測，以及通過羊膜細胞培養(yǎng)或是針對病毒DNA的聚合酶鏈反應(yīng)來對宮內(nèi)感染包括巨細胞病毒、皰疹病毒、水痘、風疹病毒、弓形蟲和細小病毒感染等進行檢查，同時檢測母體血清病毒感染情況。若染色體核型正常，仍應(yīng)進行動態(tài)超聲隨訪，觀察有無腸管進一步擴張、羊水量異常及是否有腹水存在。

7 輕度腎盂擴張

腎盂擴張(pyelectasis)，是指胎兒于孕15～20周腎盂前后徑大于4 mm，20～30周大于5mm，30～40周大于7 mm，發(fā)生率為0.4%～1.5%(平均為1%)，而輕度腎盂擴張(mild pyelectasis，MP)是指各孕周腎盂前后徑小于10 mm，不伴有腎盞擴張[43]。于孕中期的MP，隨訪結(jié)果大多良好，在正常胎兒中的發(fā)生率為2%～2.8%，胎兒男女發(fā)病比例為1∶2，但在21-三體胎兒中的發(fā)生率為17%～25%，并可使胎兒患21-三體綜合征的風險增加1.5倍[44]。胎兒的MP除與胎兒染色體異常相關(guān)外，還可由其他器質(zhì)性病變引起，如泌尿系統(tǒng)連接部狹窄或反流所致的輸尿管擴張等。

因此，于孕中期超聲產(chǎn)前篩查中發(fā)現(xiàn)獨立型MP并且通過詳細檢查確認無其他結(jié)構(gòu)異常或危險并存時，不應(yīng)做介入性胎兒染色體核型分析。然而，因為胎兒腎盂擴張越早發(fā)現(xiàn)，其預(yù)后相對越差，且約1/4～1/3的胎兒腎盂擴張會進行性加重，從而增加腎積水和新生兒尿液反流的風險，因此在孕晚期應(yīng)行動態(tài)超聲檢查以確定胎兒腎盂擴張的情況，如果持續(xù)存在或繼續(xù)加重，則需要進行適當?shù)漠a(chǎn)后評估或監(jiān)督，同時需要關(guān)注腎盞以及輸尿管是否擴張，并且在胎兒出生后還應(yīng)進行相應(yīng)的新生兒超聲檢查。

8 長骨短小

長骨短小(short long bone，SLB)是目前臨床運用的超聲軟指標之一，短長骨畸形也是臨床上最常見的胎兒先天畸形之一，其種類繁多。目前對于SLB的診斷標準很多，采用較多的是將肱骨和股骨實際測量值與預(yù)期值進行比較來評價，股骨短小是指比值≤ 0.91，肱骨短小是≤ 0.89[45]。SLB的常見原因包括染色體異常、胎兒宮內(nèi)生長受限以及先天性骨骼發(fā)育異常等，且多項研究證實胎兒SLB與非整倍體疾病及Turner綜合征有關(guān)。在正常胎兒中僅有5%患有SLB，而患有21-三體綜合征的胎兒中24%～45%呈現(xiàn)股骨短小，24%～54%呈現(xiàn)有肱骨短小。同時也有研究顯示，肱骨短小比股骨短小更有預(yù)測價值，且孤立型肱骨短小比股骨和肱骨短小同時檢出的診斷意義大。當產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)有SLB存在時，應(yīng)當進行胎兒詳細超聲檢查，以確定是否有胎兒宮內(nèi)生長受限或更嚴重的骨骼發(fā)育不良存在，同時由于種族背景風險不同，長骨長度的正常范圍也會因此波動，還需要結(jié)合實驗室血清生化檢查和高危因素進行綜合分析，并在隨后的孕期內(nèi)進行動態(tài)定期隨訪。

9 鼻骨發(fā)育不良

鼻骨發(fā)育不良(nasal hypoplsia, NH)包括鼻骨短小和鼻骨缺失，是患有21-三體綜合征胎兒產(chǎn)后的特征之一，因此在孕期對胎兒鼻骨進行超聲篩查，特別是當發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失或鼻骨長度短于正常胎兒第2.5個百分位時有重要意義。研究顯示，在正常胎兒中NH發(fā)生率為0.5%，在21-三體綜合征胎兒中為55.5%，且假陽性率僅為5.1%，因此研究者認為其對21-三體有重要預(yù)測價值[46]?？紤]到此軟指標的似然比計算時依賴于種族背景，因此在產(chǎn)前咨詢時還應(yīng)考慮多方面因素進行綜合分析。

10 單臍動脈

單臍動脈(single umbilical artery, SUA)是指臍帶中只存在1根臍動脈和1根臍靜脈，超聲中可在臍帶橫向或縱向兩方向進行評估，也可通過胎兒腹部臍帶插入部及盆底膀胱兩側(cè)臍動脈的走行進行辨別，必要時可采用彩色多普勒血流顯像。研究者并未發(fā)現(xiàn)孤立型SUA與胎兒染色體異常密切相關(guān)，所以認為篩查發(fā)現(xiàn)孤立型SUA時，不必行染色體核型分析。但研究顯示其與胎兒腎臟、心臟的發(fā)育異常及低體重有關(guān)，因此在發(fā)現(xiàn)SUA后還應(yīng)對胎兒心臟和腎臟行進一步超聲詳細檢查并在隨后的孕期中動態(tài)評估胎兒的生長情況[47]。

11 其他

除以上敘述的幾類外，還有一些尚未在臨床工作中證實的超聲軟指標，如髂骨角增寬、透明隔間腔增寬、第五指指彎曲、趾間間隔明顯、短頭畸形等，它們可能與21-三體等非整倍體疾病相關(guān)，但還需要大量研究以證實其臨床預(yù)測性。

12 結(jié)語

對于先天畸形干預(yù)的最重要的措施即是預(yù)防，為此我國在2000年正式啟動了“出生缺陷干預(yù)工程”，以達到去除病因、早期診斷、延長生命的三級預(yù)防目的。胎兒超聲檢查即是“出生缺陷干預(yù)工程”的二級預(yù)防措施之一，由于超聲檢查對胎兒無創(chuàng)安全、診斷準確且動態(tài)可重復(fù)，已成為產(chǎn)前篩查胎兒先天畸形的重要手段。其中超聲軟指標檢查可提示胎兒合并染色體異常的潛在性風險，對提高胎兒畸形檢出率、降低侵入性檢查具有重要的臨床意義。雖然超聲軟指標檢查尚缺少標準化方法，對于何種超聲軟指標更有臨床意義仍存在爭議，但是相信通過不斷的研究和更多的嘗試，比如加入評分系統(tǒng)、通過似然比計算風險等策略，同時結(jié)合實驗室生化指標、MRI等檢測，以及將孕期高危因素進行綜合分析，可大大提高超聲軟指標檢查在胎兒先天畸形產(chǎn)前篩查中的靈敏度和特異性，從而掌握好有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷的指征，以減少對母胎的傷害。

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編輯：張?zhí)N

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.04.017

R445.1

A

2016-07-29)

*通訊作者：孫麗洲，E-mail：lizhou_sun@163.com