重視抗結核藥物不良反應

譚守勇

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·主編寄語·

重視抗結核藥物不良反應

譚守勇

世界上約有20億人(1/3人口)感染了結核分枝桿菌，其中，每年有960萬例發(fā)展為活動性結核病。據世界衛(wèi)生組織(WHO)2015年報告[1]，中國結核病患病例數為120萬例，估算發(fā)病例數93萬例。結核病是我國一種常見病和多發(fā)病。我國《結核病防治管理辦法》明確規(guī)定，肺結核診斷治療由結核病定點醫(yī)療機構負責，疾病預防控制機構落實肺結核患者治療期間的規(guī)范管理，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構負責肺結核患者居家治療期間的督導管理[2]。結核病由結核分枝桿菌引起，治療上要針對結核分枝桿菌采用強有力的化療藥物，規(guī)律全程地用藥，殺滅細菌，消除傳染性。因此，化學治療是治療結核病的基本原則；同時，在化療過程中須嚴格遵從“早期、規(guī)律、全程、聯合、適量”的原則。

然而，在我國2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查中發(fā)現[3]，在我國已知結核病患者中規(guī)則治療者僅占59.3%，中斷治療者占28.5%。在結核病防治機構治療的患者中，57.1%的患者因藥物不良反應(ADR)或合并癥而中斷治療?？梢姡菇Y核藥物ADR對我國結核病防治的影響極大[4]。一方面，抗結核藥物的嚴重ADR可能導致結核病患者中斷治療、治療失敗、病情加重甚至死亡[5]；另一方面，增加住院診斷治療ADR的費用，增加患者經濟負擔，同時也增加社會負擔[6]。因此，在臨床治療上，必須重視抗結核藥物ADR，提高患者治愈率。

一、重視臨床資料收集

疾病診斷第一步驟是收集患者臨床資料，包括病史采集、體格檢查、實驗室及輔助檢查。結核病是一種慢性疾病，機體免疫功能低下是其發(fā)病的主要原因[7]。因此，在結核病診斷明確后，不能忽視其他次要診斷，特別是與結核病相關疾病的診斷。在診斷上，應堅持以患者為整體的原則，關注其營養(yǎng)狀況、肝臟情況、是否并發(fā)糖尿病及免疫功能受損的疾病。在治療上，要注意結核病治療周期較長，一般在6個月以上，而耐多藥結核病(MDR-TB)治療周期為18～24個月；同時，要注意結核病治療需聯合4種一線抗結核藥物，而在MDR-TB治療[8]強化階段應包括至少4種可能有效的二線抗結核藥物(包括一種注射抗結核藥物)和吡嗪酰胺。因此，在制定治療方案時應重視既往病史采集，對患者本次發(fā)病的誘因、基礎疾病、既往用藥史及藥物ADR史，以及可能影響肝、腎、血液功能的相關全身性疾病進行分析，以減少ADR發(fā)生。

二、慎重超說明書用藥

隨著結核分枝桿菌耐藥性的快速發(fā)展，研發(fā)全新機制的有效藥物已是必要選擇。一方面，新型藥物如貝達喹啉、德拉馬尼等[8]，已納入抗結核藥物中；另一方面，如何發(fā)揮好現有抗結核藥物的作用與潛力，根據藥物的藥效動力學和藥代動力學特性，科學地改變常規(guī)給藥方法和必要的超說明書應用等。如高劑量異煙肼應用也已納入了第5組抗結核藥物中[8]。無論是新型抗結核藥物應用，還是現有抗結核藥物的超說明書用藥，均必然會增加ADR的發(fā)生。

超說明書用藥(藥品未注冊用法)是指疾病治療中藥品使用的適應證、給藥方法或劑量未列入藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書之內。超說明書用藥的具體含義包括適應人群、適應證、給藥途徑或給藥劑量等與藥品說明書注冊內容不符，或超出規(guī)定的范圍。國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的第64 期《藥品不良反應信息通報》中報道，由于超劑量使用導致嚴重ADR所占的比例高達65.10%[9]。

因此，在超說明書用藥時，要充分了解藥品相關知識和臨床使用情況[10]，包括：(1)了解藥品的法定適應證；(2)只有在無合適的藥物可供選擇或針對特殊人群用藥時，才可超說明書用藥；(3)掌握超說明書用藥的文獻資料和循證醫(yī)學證據，預先評估其安全性和有效性；(4)如果缺乏相關的處方集或指南，應與臨床藥師、臨床藥理學家等專業(yè)學者進行討論；(5)告知患者超說明書用藥的原因及可能導致的風險，并獲得患者簽署的知情同意書；(6)在患者病歷中記錄相關情況；(7)必須對藥效和ADR進行嚴密監(jiān)控和評估；(8)定期向相關機構報告超說明書用藥的ADR情況。

三、強化治療過程的督導管理

治療周期長和患者依從性差是影響結核病治療效果的主要因素。對肺結核患者進行規(guī)范化治療時要開展督導管理，特別對于MDR-TB患者，應采取全程督導化學治療[5]。開展督導管理的目的在于：(1)確?；颊甙磿r、規(guī)律、全程用藥，提高患者治療依從性；(2)及時發(fā)現ADR，減少患者治療風險。ADR大多發(fā)生在治療強化期，但可貫穿于整個治療過程；同時，MDR-TB治療時間長，ADR出現次數多[11]。因此，醫(yī)務人員在治療過程中，應強化治療過程的督導管理，密切觀察患者的癥狀和ADR發(fā)生情況，及時處理輕度ADR。出現中度及以上ADR時，須及時督促患者到結核病定點醫(yī)院檢查處理，防止發(fā)生嚴重后果。

綜上所述，ADR是抗結核藥物治療過程中的必然產物。在臨床制定治療方案時，應重視臨床資料收集，堅持以患者為整體的原則，關注其營養(yǎng)狀況和肝臟情況。同時，在采用超說明書用藥時，要充分權衡利弊，密切觀察藥物療效和ADR。另外，在抗結核治療過程中，應強化督導管理，及時處理輕度ADR。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015 [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 結核病防治管理辦法(衛(wèi)生部令第92號).2013-02-20.

[3] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組, 全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室. 2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告. 中國防癆雜志, 2012, 34(8): 485-508.

[4] 雷建平．我國結核病化療藥物不良反應的防治現狀與進展．中國防癆雜志, 2014, 36(9)：774-782．

[5] 中國防癆協會. 耐藥結核病化學治療指南(2015). 中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[6] 劉晶. 抗肺結核藥物不良反應發(fā)生率的分析. 中國醫(yī)藥指南，2014，12(9): 73.

[7] World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/ltbi_document_page/en/.

[8] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/pmdt_companionhandbook/en/.

[9] 張宏麗, 許建輝, 李新. 超說明書用藥的安全隱患. 實用藥物與臨床, 2015, 18(9): 1140-1143.

[10] 菅凌燕, 何曉靜, 汪珊. 國內外超說明書用藥的現狀及其啟示. 中華醫(yī)院管理雜志，2015, 31(1):46-49.

[11] 譚守勇,黎燕瓊.加強耐多藥結核病藥物不良反應管理.結核病與肺部健康雜志，2015,4(4):213-214.

(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.001

“十二五”國家科技重大專項(2003ZX10003008)；廣州市科技計劃課題(155700012)

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2016-01-11)