TGF-β/Smad信號通路與JAK/STAT信號通路及其“串話”在胰腺纖維化中的作用

王亞麗　陳凱　向曉輝　盧美麗　宗林飛　夏時海

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TGF-β/Smad信號通路與JAK/STAT信號通路及其“串話”在胰腺纖維化中的作用

王亞麗陳凱向曉輝盧美麗宗林飛夏時海

胰腺纖維化發(fā)生的物質(zhì)基礎是細胞外基質(zhì)(ECM)生成增多和降解相對減少，兩者失去動態(tài)平衡，造成ECM的沉積[1]。而胰腺星狀細胞(PSC)是造成ECM沉積的核心細胞。PSC定位于胰腺小葉間和腺泡區(qū)域，生理狀態(tài)下呈靜止狀態(tài)，受致病因子刺激后可被激活[2]。激活后的PSC具有高度增殖能力，并表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)及合成和分泌大量Ⅰ型、Ⅲ型膠原等多種ECM成分，造成胰腺纖維化[3]。在胰腺纖維化發(fā)生的過程中，多種細胞因子和信號通路參與其中，與胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關，因此深入研究這些信號通路具有重要意義。近年來TGF-β/Smad信號通路與JAK/STAT信號通路受到了人們的廣泛關注，它們都與胰腺纖維化密切相關且二者之間也存在著聯(lián)系。

一、TGF-β/Smad信號通路與胰腺纖維化的關系

在PSC激活的眾多刺激因素中，轉化生長因子β(TGF-β)是重要的刺激因子，其通過以下作用激活PSC導致胰腺纖維化：(1)增加PSC合成和分泌ECM；(2)通過抑制PSC分泌蛋白酶及刺激PSC分泌蛋白酶抑制劑而減少ECM降解；(3)上調(diào)PSC表達TGF-β及TGF-β受體(TβR)，產(chǎn)生自身放大效應；(4)調(diào)節(jié)其他細胞因子如血小板衍生因子(PDGF)、白介素(IL)的生成。Smad蛋白家族是TGF-β的胞內(nèi)信號轉導分子，其表達調(diào)控對TGF-β的信號轉導起關鍵作用[4-6]。在TGF-β/Smad信號轉導通路中，TGF-β1首先與其Ⅱ型受體結合，活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，Ⅰ型受體蛋白激酶活化后直接作用于Smad2、Smad3，使兩者發(fā)生磷酸化、構型改變而活化，活化的Smad2、Smad3與Smad4結合形成異源寡聚復合物，轉移進入細胞核內(nèi)，作為轉錄因子與靶基因的特異序列相結合，調(diào)節(jié)靶基因的轉錄。在致纖維化作用中，進入核內(nèi)的復合物可以上調(diào)Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因的轉錄，促進膠原的合成，發(fā)揮組織損傷修復、連接等生理作用[7]。

TGF-β1是目前已知的與纖維化關系最密切的生長因子[8]。TGF-β1可由PSC分泌并且可控制PSC的眾多功能，包括PSC的激活、促進PSC的增殖和促進細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，外源性的TGF-β1以劑量依賴的方式增加了PSC的活化[9]。應用TGF-β1中和抗體能抑制PSC的活化和增殖從而減輕胰腺纖維化[10]，證實TGF-β1參與PSC激活與胰腺纖維化的進程。張尤歷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGF-β2刺激PSC 72 h后光鏡下觀察見細胞體積及胞核變大，偽足發(fā)達，脂滴消失，α-SMA、Ⅰ型膠原(Col-Ⅰ)、波形蛋白表達明顯增多，而E-鈣黏蛋白(E-Cad)表達減少，表明TGF-β2與TGF-β1相似，也可誘導PSC活化，參與胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。TGF-β/Smad 通路起始為TGF-β與受體的結合，TGF-β1的Ⅱ型受體是與TGF-β1結合的重要分子，Yoo等[12]通過研究表明，用雨蛙素重復注射誘導的小鼠纖維化模型，其中TGF-β1Ⅱ型受體負性突變的小鼠與同代的野生型小鼠相比，產(chǎn)生的Ⅰ型膠原、纖連蛋白(FN)和細胞間黏附因子(ICAM-1)等ECM明顯降低，胰腺纖維化明顯減輕，說明TGF-β1的Ⅱ型受體表達升高也與胰腺纖維化有關。

Smad分子作為TGF-β信號通路的經(jīng)典下游分子，其在PSC激活、胰腺纖維化進程中起到重要作用。Ohnishi等[13]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1激活PSC是通過Smad2傳遞的信號通路,而抑制PSC的增生則是通過Smad3傳遞的信號通路，說明Smad2可以增強PSC的表達進而加重纖維化的程度，Smad3則可以減少纖維化的發(fā)生。He等[14]選用特異表達Smad7蛋白的轉基因小鼠作為對象進行重復雨蛙肽注射誘導胰腺纖維化的形成，發(fā)現(xiàn)胰腺組織中Ⅰ型膠原蛋白、FN等生成明顯減少，胰腺纖維化的程度減輕，其機制可能是通過上調(diào)PSC的Smad7蛋白表達抑制TGF-β通路的轉導，從而抑制了PSC的激活。Hou等[15]也發(fā)現(xiàn)Smad7可以抑制TGF-β的信號轉導。Smad7通過結合TGF-β的受體阻止受體與Smad2、Smad3結合，使Smad2、Smad3無法磷酸化被激活，從而使信號無法繼續(xù)向下傳遞。Smad家族的其他成員也與胰腺纖維化的發(fā)生、發(fā)展相關。Gao等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎大鼠前4周骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP2)和Smad1水平連續(xù)升高，與胰腺纖維化的發(fā)展呈負相關；離體的大鼠源性和人源性PSC實驗發(fā)現(xiàn)，BMP2可以抑制TGF-β誘導PSC的激活和ECM的形成；敲除Smad1可以反轉BMP2的作用，提示BMP2的作用是通過Smad1調(diào)控的。Garcia-Carracedo等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，Smad4蛋白滅活的小鼠胰腺纖維化反應增加，提示Smad4與胰腺纖維化的發(fā)生也有關系。陳凱等[18]通過研究也發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿(OM)通過降低Smad2、3、4的表達，升高Smad7的表達，多方面抑制TGF-β/Smad信號通路的轉導，從而抑制PSC細胞的增殖活化。以上研究結果均表明TGF-β/Smad信號轉導通路與胰腺纖維化密切相關，并通過復雜的調(diào)控網(wǎng)絡影響胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

二、JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的關系

JAK是一類胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。各種細胞及組織中廣泛存在JAK1、JAK2和TYK2，而JAK3僅存在于淋巴及骨髓。STAT是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。受外界信號刺激后，此家族成員可被激活并直接轉入細胞核內(nèi)而引發(fā)靶基因轉錄。目前哺乳動物中發(fā)現(xiàn)有7種，分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT Sa、STAT Sb和STAT6，其中，STAT2、STAT4和STAT6 的特異度較高。STAT2僅被IFN-α和IFN-β激活，STAT4被IL-12和IFN-α激活，STAT6被IL-4和IL-13激活。STAT廣泛分布于多種類型的細胞及組織，并在多種病理生理機制中發(fā)揮重要作用。JAK/STAT通路是其信號轉導的重要途徑，發(fā)揮炎癥信號通路轉導、細胞損傷修復等多種生物學作用。

JAK/STAT信號通路主要由3部分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK、信號轉導和轉錄激活因子STAT[19]，其中JAK2/STAT3信號轉導通路可能參與機體組織器官的纖維化過程。機體多種組織器官如腎臟、肝臟等的纖維病變中已經(jīng)證實JAK2/STAT3信號轉導通路被明顯激活,提示該通路可能參與了組織器官纖維化進展[20]，其中一個可能的原因是JAK2/STAT3信號轉導通路通過調(diào)節(jié)多種細胞因子促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞增生、遷移，促進組織纖維病理改變[21]。Masamune等[22]的研究發(fā)現(xiàn)在PSC中血小板衍生生長因子(PDGF)是PSC有效的促細胞分裂劑，可誘導JAK2、STAT1、STAT3的激活，尤其是STAT3可引起PSC大量增殖進而影響纖維化的發(fā)生、發(fā)展。Baumert等[23]研究發(fā)現(xiàn)干擾素(IFN)可明顯抑制PSC的增生，減少α-SMA和膠原蛋白的合成，還能誘導STAT1和STAT3的酪氨酸磷酸化,說明IFN通過JAK/STAT信號轉導通路將抑制信號轉導到細胞核內(nèi)，從而減少PSC的活化增殖，減輕纖維化的發(fā)生。Rateitschak等[24]通過建立數(shù)學模型也發(fā)現(xiàn)，抑制IFN-γ可以使STAT1去磷酸化程度降低，PSC活化減少。

在胰腺纖維化中胰腺腺泡細胞的反復炎癥修復是慢性胰腺炎的始動因素和纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要原因。Robinson等[25]的研究表明，TNF-α刺激小鼠胰腺腺泡細胞后STAT1和STAT3蛋白升高，IL-1、IL-4、IL-6、IL-10等炎癥因子生成明顯增多，用酪酪肽(PYY)作用后可以顯著降低STAT1和STAT3的生成，從而減輕胰腺炎的損害。Gallmeier等[26]證明IFN-γ可以抑制小鼠胰腺腺泡細胞JAK2和STAT3產(chǎn)生以及TNF-α、IL-1、IL-6和胰酶釋放,減輕胰腺炎癥反應。以上研究都表明，JAK/STAT信號通路在調(diào)控胰腺炎的進展及胰腺纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。

為了對抗JAK-STAT通路激活導致的后續(xù)病理變化，研究其負調(diào)節(jié)因子就變得尤為重要。JAK-STAT通路主要的抑制因子為細胞因子信號通路抑制因子(SOCS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、轉錄活性抑制蛋白(PIAS)，其中SOCS近年來逐漸受到重視。SOCS家族由8種成分組成，SOCS1～SOCS7和CIS[27]。SOCS1通過SH2結構域直接與受體或JAKs的酪氨酸磷酸化位點結合，抑制JAK激活；SOCS3通過結合細胞內(nèi)的激活細胞因子受體阻止JAK的募集；另一方面，CIS競爭性地結合與STAT結合的激活受體位點[28]。在消化系統(tǒng)與胰腺纖維化相似的肝纖維化中，Ogata等[29]發(fā)現(xiàn)，SOCS3作為一種抗癌基因與STAT3一同調(diào)控肝臟的損害、纖維化和TGF-β的表達，SOCS3可以抑制STAT3的激活，降低HSC的活化，對肝臟的纖維化起到負調(diào)控作用。

三、TGF-β/Smad通路與JAK/STAT信號通路的“串話”

TGF-β/Smad通路與JAK/STAT信號通路都與胰腺纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關，且二者之間也存在著交互串話(cross talk)。Ogata等[29]的研究證實，兩個潛在的STAT3的DNA 結合位點均位于TGF-β1基因的啟動子區(qū)域內(nèi)，而且STAT3激活啟動子的活化，直接調(diào)控 TGF-β1表達。Yamamoto等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)STAT3可通過與Smad3的輔助激活因子p300結合發(fā)生相互作用，從而影響TGF-β1/Smad3信號通路的轉導;而且TGF-β也可增強IL-6誘導的STAT3的激活。有研究表明[31]，TGF-β1刺激后小鼠體內(nèi)的JAK2迅速升高，其下游因子STAT3也迅速升高，從而激活JAK/STAT信號轉導通路。Yu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)在胰腺中激活JAK2/STAT3通路會使TGF-β1的表達升高，在體內(nèi)及體外應用過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)配體抑制JAK2/STAT3會減少TGF-β1及α-SMA的表達，進而減輕胰腺的炎癥及纖維化的發(fā)展。Ju等[31]通過實驗證明在胰腺中蛙皮素誘導的NAPDH氧化酶的激活觸發(fā)了JAK2/ATAT3的激活，引起了STAT3-DNA結合活性增加，而且使TGF-β1的生成增多；而給予NADPH氧化酶的抑制劑DPI后TGF-β1、JAK2及STAT3-DNA結合活性均下降，表明DPI可能影響JAK2/STAT3誘導的TGF-β1的生成。有研究表明[33]，磷酸化的STAT1可以通過抑制NF-κB調(diào)控信號的轉導，而NF-κB是TGF-β1誘導上皮基質(zhì)轉化(EMT)不可缺少的因子，NF-κB表達減少會減少PSC激活及減輕胰腺的纖維化[34]。另外，Charrier等[35]的研究表明，在激活的PSC中，被TGF-β1處理過的細胞結締組織生長因子(CTGF)表達量增高，CTGF可以使α-SMA和膠原產(chǎn)生增多，加重纖維化。而Liu等[36]的研究則發(fā)現(xiàn)，在肝臟星狀細胞(HSC)中激活的STAT3參與了TGF-β1介導的CTGF的表達，由于HSC與PSC的相似性，這些證據(jù)也表明在胰腺中TGF-β/Smad通路與JAK/STAT通路之間可能存在著聯(lián)系。此外，TGF-β/Smad通路與JAK/STAT通路在其他器官中也有相互聯(lián)系。Wang等[37]在對心肌纖維化的的研究中發(fā)現(xiàn)，p-JAK的相對含量與TGF-β1的表達呈正相關，同時也與心肌中膠原纖維含量呈正比。用洛沙坦處理過的小鼠p-JAK和p-STAT3的含量減少，同時TGF-β1的表達下調(diào)，膠原纖維生成減少，心肌纖維化程度減弱，心功能明顯提高。Chen等[38]的實驗證明，在體內(nèi)抑制JAK/STAT信號通路可以改善腎臟的纖維化，應用AICAR激活劑(AMPK)后經(jīng)TGF-β1刺激的NRK-49F細胞中的磷酸化STAT3水平降低，AICAR對TGF-β1誘導的成纖維細胞轉化成肌成纖維細胞的抑制作用部分是通過抑制STAT3介導的。Xu等[39]通過構建二乙基亞硝胺(DEN)誘導的小鼠肝纖維化的模型發(fā)現(xiàn)STAT3在TGF-β1激活和肝星形細胞抗凋亡作用中的協(xié)同作用，證實了STAT3通過上調(diào)TGF-β1和促進纖維化分子的表達加重肝臟纖維化。

綜上所述，TGF-β/Smad信號轉導通路與JAK/STAT信號轉導通路之間存在交互串話，有著廣泛的多元化生物學聯(lián)系。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.020

國家自然科學基金(81173393)；天津市應用基礎及前沿技術計劃重點項目(12JCZDJC25500)；武警后勤學院附屬醫(yī)院基金面上項目(FYM201522)；西青醫(yī)院院級課題基金面上項目(XQLX201406)

300162天津，武警后勤學院附屬醫(yī)院消化二科

夏時海，Email: xshhcx@sina.com

2015-06-26)