非小細胞肺癌腫瘤組織血管浸潤對預(yù)后的影響

溫煥舜 梁朝陽

非小細胞肺癌腫瘤組織血管浸潤對預(yù)后的影響

溫煥舜 梁朝陽

目前肺癌已成為我國發(fā)病率和病死率均位居第一的癌癥，對于其預(yù)后相關(guān)因素的研究至關(guān)重要。TNM分期是評估肺癌預(yù)后最重要的指標，但相同分期的肺癌尤其是早期肺癌的預(yù)后仍然存在諸多變化。血管浸潤在癌癥的進展和轉(zhuǎn)移上扮演重要角色，也可能成為非小細胞肺癌的預(yù)后因素。研究表明血管浸潤對于早期肺癌尤其是未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌的預(yù)后有重要影響，有的學(xué)者進一步建議將血管浸潤納入早期肺癌的TNM分期系統(tǒng)。文章主要對血管浸潤與非小細胞肺癌的預(yù)后進行了綜述。

肺癌； 預(yù)后； 血管浸潤

目前肺癌已成為我國發(fā)病率和病死率均位居第一的癌癥，盡管對于早期患者來說手術(shù)有著確切的療效，但5年總體生存率仍然只有15．6%［1］。在判斷肺癌的預(yù)后上，TNM分期扮演著重要的角色，但對于TNM分期相同的患者其預(yù)后仍然有著諸多變化，尤其是對于早期肺癌患者。因此，尋找更多的預(yù)后因素并根據(jù)預(yù)后因素決定是否行進一步治療仍然是必要的。

肺癌組織血管浸潤（blood vessel invasion）自1979年Yoshida等［2］第一次在肺癌中明確描述后，其與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)性在國外逐漸受到越來越多地關(guān)注。然而，由于評估血管浸潤的方法工作量較大，國內(nèi)病理科并不將其作為常規(guī)評估項目，加上臨床醫(yī)師對其重視程度不夠，國內(nèi)鮮見相關(guān)臨床研究。本文將對肺癌血管浸潤進行綜述，可以對臨床工作的開展提供一定的幫助。

一、肺癌組織血管浸潤評價方法

肺癌血管浸潤指腫瘤細胞浸潤突破血管管壁進入血管管腔，在顯微鏡下觀察病理切片可見到血管管腔內(nèi)的腫瘤細胞聚集。與其相似的還有淋巴管浸潤，二者統(tǒng)稱為脈管浸潤。動物實驗［3］已經(jīng)證實，對存在血管浸潤的血管進行灌洗可以從灌洗液中找到腫瘤細胞，而這些腫瘤細胞如果免疫逃逸并到達靶器官，則會開始新生血管并形成轉(zhuǎn)移灶。因此也有研究者［4］將出現(xiàn)脈管浸潤考慮為亞臨床轉(zhuǎn)移：一旦出現(xiàn)脈管浸潤則進入轉(zhuǎn)移期，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都將大大加速。

血管浸潤最早的判斷方法需要蘇木素－尹紅（hematoxylin－eosin，HE）細胞染色后由病理學(xué)醫(yī)師在光鏡下尋找確切的血管內(nèi)皮細胞，在內(nèi)皮細胞圍成管腔結(jié)構(gòu)中尋找成簇的癌細胞。然而由于操作困難以及精確度欠滿意，目前已替換為采用HE細胞染色的同時，利用Elastica－Van－Gieson（EVG）染色法將彈力纖維層染出。在彈力纖維層圍成的管狀結(jié)構(gòu)中如發(fā)現(xiàn)血細胞成分考慮為血管結(jié)構(gòu)，同時發(fā)現(xiàn)成簇的癌細胞則考慮為血管浸潤。在臨床研究中，血管浸潤和淋巴管浸潤同為脈管浸潤，有時是作為同一研究對象出現(xiàn)的［5］，但是大部分時候研究者們并不認為二者可以等同［6］。因此，如何更好地鑒別二者也成為研究者首先要解決的問題之一。血管與淋巴管的鑒別有時僅通過管狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的血細胞成分會出現(xiàn)偏差，因此研究者們首先采取了對血管內(nèi)特殊成分進行染色的方法來鑒別血管與淋巴管，所用的特殊標志物包括Ⅷ因子相關(guān)抗原以及血小板內(nèi)皮細胞黏附抗原（CD31）［7］。血管的特異標記有時仍無法很好地區(qū)分血管與淋巴管，此時則需要進一步對淋巴管進行染色以行區(qū)分，Satoshi等［8］在使用了D2－40（一種相對分子量為4×107的唾液糖蛋白）作為淋巴管內(nèi)皮細胞的單克隆抗體并結(jié)合已有的方法后，在血管浸潤的判斷上取得了更加優(yōu)秀的表現(xiàn)。

二、血管浸潤對非小細胞肺癌預(yù)后的影響

血管浸潤最早由Yoshida等［2］在1979年描述，研究選取了110例接受手術(shù)的肺癌患者，其中43例5年內(nèi)無復(fù)發(fā)及死亡，67例在術(shù)后1年內(nèi)死亡，比較兩組患者的各項臨床指標，發(fā)現(xiàn)血管浸潤是肺癌預(yù)后的獨立危險因素。雖然當時的肺癌TNM分期系統(tǒng)并不完善，文章中也沒有提及分期，但仍然顯示出血管浸潤在肺癌預(yù)后判斷中的作用，并開始引起研究者的重視。

1996年Kessler等［7］選取了593例行手術(shù)治療的非小細胞肺癌患者，單因素分析顯示T分期、N分期、血管浸潤以及壞死比例是生存期的危險因素；進一步多因素分析顯示血管浸潤是最顯著的危險因素，甚至強于T分期和N分期。然而，同期的相關(guān)研究［9］卻有著不同的結(jié)論，結(jié)果并沒有顯示出血管浸潤對預(yù)后的顯著影響。Rigau等［10］的研究同樣未能發(fā)現(xiàn)血管浸潤可作為預(yù)后的獨立危險因素，但研究者進一步按照TNM分期分出亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于Ⅰ～Ⅱ期患者，血管浸潤可作為遠處轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后因素?？紤]到血管浸潤可能為遠處及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素［11］，對于已出現(xiàn)遠處及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者意義較小，因此進一步的研究大部分開始將研究對象鎖定在早期肺癌（Ⅰ～Ⅱ期）。

Khan等［12］選取98例病理分期為T1－2N1M0的非小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示血管浸潤與臟層胸膜浸潤、病理學(xué)非鱗癌同為獨立不良預(yù)后因素。但Poncelet等［13］的研究卻沒能得出相同的結(jié)論：研究選取了334例病理分期為Ⅰ～Ⅱ期并接受根治性切除的肺癌患者，分析結(jié)果雖然提示血管浸潤與T分期、分化程度相關(guān)，但未能發(fā)現(xiàn)與遠期生存的相關(guān)性。同樣提示血管浸潤作為引發(fā)轉(zhuǎn)移的步驟，可能是導(dǎo)致不良預(yù)后的原因，該機制已經(jīng)在動物實驗［3］中證實，但對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其意義則不確定。而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中對于存在淋巴轉(zhuǎn)移患者的治療中已包含化療，是否存在血管浸潤對于治療方案的選擇也無幫助。因此，更多的學(xué)者將研究點放在了未出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的肺癌的研究中。

Gabor等［14］在2004年針對T1－3N0M0的手術(shù)患者進行了研究，結(jié)果顯示了對于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的完全切除肺癌患者，血管浸潤可作為獨立的不良預(yù)后因素。Pechet等［15］選取100例Ⅰ期肺癌患者作為研究對象，經(jīng)手術(shù)完全切除后，血管浸潤組（39例）和非血管浸潤組（61例）的5年生存率分別為38%和73%（P＜0．001），提示血管浸潤與生存率負相關(guān)。Miyoshi等［16］對258名Ⅰ期患者進行分析后也得出了同樣的結(jié)論，并建議血管浸潤可作為TNM分期系統(tǒng)的補充因素?；谠絹碓蕉嗟南嚓P(guān)研究，2010年NCCN指南將血管浸潤作為高風險因素加入了Ⅰb期肺癌的術(shù)后治療，表述為：對于完整切除、切緣陰性的Ⅰb期非小細胞肺癌患者，如出現(xiàn)高風險因素（包括低分化、血管浸潤、楔形切除、切緣過近、腫瘤直徑＞4cm、臟層胸膜浸潤、淋巴結(jié)情況不確定）則考慮行進一步化療［17］。

在NCCN將血管浸潤納入之后，越來越多的研究者開始關(guān)注該因素。2011年王俊等［18］發(fā)表了一篇關(guān)于肺癌血管浸潤的meta分析，文中薈萃分析了52篇研究共16 535例患者的相關(guān)資料，最終結(jié)論顯示血管浸潤與無瘤生存率和總生存率負相關(guān)，而在Ⅰ期患者中血管浸潤更與復(fù)發(fā)率負相關(guān)。

然而，有部分學(xué)者并不滿足于將血管浸潤作為高風險因素納入NCCN指南。Tsuchiya等［19］在2007年研究了995例Ⅰ～Ⅱ期非小細胞患者，發(fā)現(xiàn)Ⅰa期非血管浸潤組患者的5年生存率顯著高于Ⅰa期脈管浸潤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（88．7%vs 78．7%，P＝0．011）；而Ⅰa期脈管浸潤組與Ⅰb期非脈管浸潤組患者之間則無統(tǒng)計學(xué)差異（78．7%vs 73．6%，P＝0．467）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰb期非脈管浸潤組患者的5年生存率顯著高于Ⅰb期脈管浸潤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（73．6%vs 61．4%，P＝0．036），而Ⅰb期脈管浸潤組與Ⅱa期非脈管浸潤組患者的5年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（61．4% vs 60．7%，P＝0．251）。作者認為應(yīng)當將脈管浸潤納入TNM分期系統(tǒng)中，出現(xiàn)脈管浸潤則升期：Ⅰa期升為Ⅰb期，Ⅰb期升為Ⅱa期。Ruffini和Kudo等［2021］則分別在2011年和2013年進一步細化對血管浸潤的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了Ⅰb期患者和Ⅱa期患者的預(yù)后有重疊部分，T1a期血管浸潤患者與T1b期非血管浸潤患者5年生存率相似，并建議將血管浸潤納入TNM分期系統(tǒng)當中：出現(xiàn)血管浸潤即致T升期。2015年Hamanaka等［22］的研究同樣表明存在血管浸潤的病理Ⅰa期患者與Ⅰb期無浸潤患者復(fù)發(fā)率相近。同年Shimada等［23］在對1 884例患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，在病灶直徑＜5cm的肺癌患者中，是否存在血管浸潤對預(yù)后有明顯影響，并同樣建議血管浸潤應(yīng)當被納入TNM分期系統(tǒng)。

2014年，Neri等［24］將脈管浸潤與胸膜浸潤進行了對比研究，共入組2 657例患者。首先對脈管浸潤與5年無瘤生存的相關(guān)性進行研究，結(jié)果顯示脈管浸潤組的5年無瘤生存率為52．6%，顯著低于無脈管浸潤組的87．5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；研究者進一步對于T分期相同的患者，依據(jù)存在脈管浸潤或胸膜浸潤進一步分為亞組，結(jié)果顯示脈管浸潤作為獨立不良預(yù)后因素與胸膜浸潤相似。因此，研究者建議進一步收集脈管浸潤相關(guān)資料并在下一版TNM分期系統(tǒng)中將其納入。

還有學(xué)者進一步研究了特殊類型肺癌中血管浸潤的影響。Vieria等［25］在2014年發(fā)表的論文研究了血管浸潤對肉瘤樣癌預(yù)后的影響，結(jié)果顯示血管浸潤是肉瘤樣癌的重要不良預(yù)后因素，這也提示進一步細化肺癌亞型與血管浸潤的關(guān)系可能成為未來的研究方向。

三、總結(jié)

血管浸潤可以作為早期非小細胞肺癌預(yù)后的獨立危險因素，對于出現(xiàn)血管浸潤的患者，在治療選擇上應(yīng)該更加積極。目前血管浸潤已作為高風險因素被納入NCCN指南中，進一步研究指向為是否可以被納入TNM分期系統(tǒng)當中。

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Impact of blood vessel invasion on prognosis of non－small cell lung cancer Wen Huanshun，Liang

Chaoyang．Department of Thoracic Surgery，China－Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Chaoyang Liang，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

It is important to evaluate the prognostic factors for lung cancer which heads the incidence and mortality among cancers in China．TNM staging is a most important prognostic factor for lung cancer，but there are various outcomes for those with same TNM staging，especially in early lung cancer．Blood vessel invasion plays an important role in the progression and metastasis of cancer，and may be a prognostic factor for non－small cell lung cancer．Researches have indicated that blood vessel invasion has important impact on the prognosis of early lung cancer，especially for those without lymph node metastasis．Some scholars have also suggested that blood vessel invasion be involved in TNM staging system of early lung cancer．This review introduces the relationship between blood vessel invasion and outcomes in patients with non－small cell lung cancer．

Lung cancer； Prognosis； Blood vessel invasion

2016－03－20）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．010

100029 北京，衛(wèi)計委中日友好醫(yī)院胸外科

梁朝陽，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

溫煥舜，梁朝陽．非小細胞肺癌腫瘤組織血管浸潤對預(yù)后的影響［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（4）：239－242．