舌下特異性免疫治療對于多種過敏原過敏兒童變應(yīng)性鼻炎的療效

法　明

(南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇　南通　226000)

舌下特異性免疫治療對于多種過敏原過敏兒童變應(yīng)性鼻炎的療效

法明

(南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇南通226000)

[摘要]目的：研究單一粉塵螨舌下特異性免疫治療在單一過敏和多重過敏患者中的療效。方法：研究入組65例4~15歲患有變應(yīng)性鼻炎患兒，且臨床病史顯示其臨床癥狀主要由塵螨引起且合并另外過敏原過敏。將患兒隨機分為兩組，治療組35例，對照組30例，治療組所有患兒均接受粉塵螨滴劑聯(lián)合藥物治療1年。每12周隨訪并評估患兒的鼻炎癥狀與用藥評分、VAS評分、皮膚點刺試驗結(jié)果。結(jié)果：治療組30例患兒與對照組22例患兒均完成1年治療。SLIT組與對照組患兒的鼻炎癥狀評分，對癥用藥評分和VAS評分在52周治療后均顯著減少(均P<0.05)，SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級在52周治療后下降(均為P<0.05)，對照組塵螨皮膚反應(yīng)等級治療后大于治療前(P>0.05)。組間比較，SLIT組鼻炎癥狀評分在24周、36周、52周均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。SLIT組對癥用藥評分和VAS評分在36周和52周低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級在52周低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。結(jié)論：本研究顯示單一塵螨制劑SLIT治療在多重過敏患者可以獲得在單一過敏患者中同樣的療效，明顯優(yōu)于對癥藥物治療。

[關(guān)鍵詞]療效；舌下特異性免疫治療；單一變應(yīng)原制劑；單一過敏；多重過敏

[收稿日期：2015-06-24編校：鄭英善]

舌下特異性免疫治療(Sublingual immunotherapy，SLIT)已經(jīng)成為兒童變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘常見的治療方法，能夠明顯減輕過敏癥狀和減少藥物使用。但無論是國外還是國內(nèi)流行病學(xué)研究均顯示，大部分過敏性疾病患兒在皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)和(或)血清學(xué)檢測中顯示其對多種過敏原過敏[1-4]。多重過敏的現(xiàn)實情況讓臨床醫(yī)師在選擇特異性免疫治療所用變應(yīng)原制劑的種類時感到難以抉擇。歐洲的醫(yī)生認為多重過敏的患者不一定在臨床上會對多種過敏原表現(xiàn)出過敏癥狀，因此選用單一過敏原提取物的變應(yīng)原制劑。而美國醫(yī)生則傾向于使用混合變應(yīng)原混合制劑來治療多重過敏患者[4-5]。近期國外研究顯示[2，6-8]，單一花粉在多種過敏原過敏季節(jié)性鼻炎患者中安全有效，單一塵螨SLIT對多種過敏原過敏常年性鼻炎患者有效[9]。本課題組前期研究證實標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨舌下特異性免疫治療在單一過敏和多重過敏的兒童變應(yīng)性鼻炎和哮喘中具有同等療效[10]，本研究在此基礎(chǔ)上進一步探討單一標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨制劑對于多種過敏變應(yīng)性鼻炎臨床療效，探討過敏狀態(tài)與療效的關(guān)系。

1材料與方法

1.1基本信息：本研究是前瞻性隨機對照研究，選自2010年6月~9月來南通大學(xué)附屬常州耳鼻喉科65例兒童患者，年齡4~15歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①變應(yīng)性鼻炎1年不合并哮喘[7-8]；②SPT結(jié)果顯示患者對粉塵螨(Dermatophagoides farinae，D.f.)和(或)屋塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus，D.p.)點刺陽性，并且至少合并另外一種過敏原過敏，點刺分級2+以上；③呼出峰流速PEF(%預(yù)計值)≥ 70%。④具有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以前開展過ASIT；②有免疫系統(tǒng)疾病或免疫異常。所有患兒入組前進行1個月藥物治療觀察依從性，確認有良好依從性后，再入組。入組患兒隨機分為兩組，SLIT組35例，對照組30例，SLIT組患兒采用SLIT 1年聯(lián)合藥物治療；對照組采用僅藥物治療?；純涸\斷和治療參照兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010年，重慶)[11]和變應(yīng)性鼻炎國內(nèi)專家共識[12-13]。

1.2治療方案

1.2.1SLIT組：患兒使用舌下含服粉塵螨滴劑1~4號(商品名：暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司)，服用方法是滴于舌下，含1~3 min后吞咽，1次/d，固定時間用藥。其中前1~3周服用遞增劑量，第1周使用1號(總蛋白濃度1 μg/ml)，第2周使用2號(總蛋白濃度10 μg/ml)，第3周使用3號(總蛋白濃度100 μg/ml),每周第1天~第7天依次服用1、2、3、4、6、8、10滴。第4周至治療結(jié)束服用4號(總蛋白濃度333 μg/ml)，每次服用3滴。在治療期間需接受隨訪和復(fù)診，患者的首次用藥在醫(yī)院進行。在治療期間同時使用的藥物治療按照ARIA[11]方案和變應(yīng)性鼻炎國內(nèi)專家共識進行藥物治療[13]。如果出現(xiàn)不良事件，由醫(yī)生進行評估并指導(dǎo)劑量調(diào)整或延遲。

1.2.2對照組：患兒藥物使用按照ARIA和變應(yīng)性鼻炎國內(nèi)專家共識的階梯治療方案進行升級或降級治療[13]，進行至少1年的患者跟蹤隨訪。

1.3臨床評估：分別在患者治療前、治療第52周評估患者在過去1周中鼻炎癥狀、用藥情況并進行視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)。對患者回訪前1周內(nèi)的鼻部典型癥狀(噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢)進行評估，評分標(biāo)準(zhǔn)為：無癥狀=0分，輕微=1分、中度=2分、重度=3分，鼻部四個癥狀的總分即為鼻部癥狀總分(total nasal symptoms score，TNSS)。研究過程中，患者在醫(yī)生指導(dǎo)下使用以下緩解藥物進行治療：抗組胺藥物，口服或鼻噴激素類藥物，白三烯拮抗劑和長效β激動劑(long-acting β-agonist，LABA)。醫(yī)生根據(jù)每次隨訪時患者的癥狀進行對癥藥物調(diào)整，同時評估隨訪前1周內(nèi)藥物使用情況，記錄每天平均藥物分數(shù)(total medication score，TMS)：抗組胺=1分，吸入/鼻噴激素=2分，口服激素=3分，白三烯拮抗劑=1分，LABA=1分。

每次隨訪時，患者使用0~10 cm的VAS尺進行自我癥狀評估，記錄VAS評分。

1.4皮膚點刺試驗：在治療前和治療后對患者進行皮膚點刺試驗。在患者前臂內(nèi)側(cè)使用標(biāo)準(zhǔn)化試劑進行13個過敏原的皮膚點刺實驗，包括屋塵螨、粉塵螨、熱帶無爪螨、狗毛、貓毛、美洲大蠊、德國小蠊、Blatella germanica、Artemisia vulgaris、Ambrosia artemisifolia、混合草花粉 mixed grasses、混合樹花粉mixed trees、mould mix I and mould mix IV，記錄每個結(jié)果。風(fēng)團直徑≥3 mm為陽性反應(yīng)。根據(jù)陽性風(fēng)團面積與組胺風(fēng)團面積比值，陽性過敏原皮膚反應(yīng)分為4級：1級1%~49%；2級50%~99%；3級100%~199%；4級≥200%。塵螨皮膚反應(yīng)級別為屋塵螨和粉塵螨陽性等級的平均值。

1.5統(tǒng)計分析：使用SPSS12.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料基線比較采用兩樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間點的兩兩比較采用多元方差分析；數(shù)據(jù)不成正態(tài)分布或者方差不齊時組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U或者Wilcoxon秩和檢驗(Wilcoxon rank sum test)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組患者的入組基線水平比較：65例患兒中52例患兒完成1年研究，13例脫落，SLIT組5例患兒和對照組8例患兒脫落。SLIT組患兒30例，男19例，女11例，年齡(6.56±2.89)歲，過敏原個數(shù)(3.68±1.33)個；對照組患兒22例，男16例，女6例，年齡(7.23±2.78)歲，過敏原個數(shù)(3.89±1.24)個，兩組患兒在年齡、性別、鼻炎總評分、用藥評分、VAS，塵螨皮膚反應(yīng)級別和過敏個數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。整個研究中，無嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良事件報道。

2.2鼻炎癥狀：與治療前相比，SLIT組和對照組鼻炎癥狀評分都在治療52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，兩組患兒鼻炎癥狀評分在52周差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-9.123，P>0.05)。

表1鼻炎癥狀評分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對照組4.40(3.40;5.50)3.00(2.2;3.53)①SLIT組4.10(3.30;6.50)0.67(0.34;1.33)①Z值-0.287-9.123P值0.7790.000

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3用藥評分：與治療前比較，SLIT組和對照組的用藥評分都在52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，52周隨訪時SLIT組對癥用藥評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.249,P<0.05)。見表2。

2.4VAS評分：與治療前相比，SLIT組和對照組VAS評分都在治療52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，52周SLIT組患兒鼻炎癥狀低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-7.332，P<0.05)。見表3。

2.5皮膚反應(yīng)級別：與治療前比較，在52周SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級顯著降低(Z=-6.164，P<0.05)，對照組塵螨皮膚反應(yīng)等級大于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.111，P<0.05)，在52周，SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-5.826，P<0.05)。見表4。

2.6安全性：SLIT組和對照組55例患者中，3例患兒出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，無中重度不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中1例患兒出現(xiàn)咳嗽，給予緩解藥物后消失。1例患兒出現(xiàn)輕度局部皮疹，1例患兒出現(xiàn)舌下黏膜瘙癢感，未經(jīng)處理后消失。

表2對癥用藥評分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對照組2.15(1.33;2.77)1.11(0.73;1.88)①SLIT組1.60(1.30;3.00)0.00(0.00;0.00)①Z值-0.088-6.249P值0.8260.000

注：與治療前比較，①P<0.05

表3VAS評分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對照組3.50(3.25;4.41)2.52(1.33;3.13)①SLIT組370(2.23;4.45)0.36(0.09;0.73)①Z值-0.418-7.332P值0.8220.000

注：與治療前比較，①P<0.05

組別治療前52周對照組3.54±0.643.45±0.55SLIT組3.39±0.592.72±0.71①Z值1.232-5.826P值0.3310.000

注：與治療前比較，①P<0.05

3討論

舌下特異性免疫治療是目前過敏性疾病唯一可能對因治療的方法，也已經(jīng)成為針對過敏性疾病的臨床常見治療方法。研究顯示，SLIT能夠明顯減輕鼻炎、哮喘癥狀和藥物使用并具有長期療效與預(yù)防作用。國內(nèi)外大部分過敏性疾病患兒在皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)和(或)血清學(xué)檢測中顯示其對多種過敏原過敏，但目前中國獲得SFDA批準(zhǔn)，符合GMP生產(chǎn)要求，標(biāo)準(zhǔn)化的SLIT疫苗只有粉塵螨的滴劑[1-4]。因此，多重過敏患者是否適合采用單一粉塵螨制劑進行治療成為臨床醫(yī)生的難題之一。探討單一制劑在多重過敏患者中臨床療效這一問題對臨床實踐具有重要的臨床意義，同時也為今后舌下特異性免疫治療機理研究提供臨床依據(jù)。

近期國外研究顯示[2，6-8]，單一花粉在多種過敏原過敏季節(jié)性鼻炎患者中安全有效，單一塵螨SLIT對多種過敏原過敏常年性鼻炎患者有效[9]。國內(nèi)，陳伯亞等研究顯示，多種過敏患者在SLIT治療1年時鼻炎癥狀改善不如單一過敏患者，但SLIT治療2年時，兩組療效一致[14]。對于兒童AR，本課題組已經(jīng)發(fā)表了對SLIT 1年觀察(每4周隨訪1次，共13次)，單一過敏患兒和多種過敏患兒的鼻部癥狀、對癥藥物，VAS評分，點刺風(fēng)團等級明顯低于治療前，兩組組間比較顯示，除了在入組時和第20周多種過敏組對癥用藥評分高于單一過敏組，兩組其他觀察指標(biāo)在13次隨訪中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10]，此結(jié)果與陳伯亞結(jié)果相似，多種過敏患者起效可能略慢于單一過敏組，但長期治療結(jié)果是相同的。但由于受入組時多種過敏患兒對癥用藥積分已經(jīng)高于單一過敏患兒和此類文獻不是隨機研究影響，多種過敏進行單一粉塵螨SLIT起效時間是否有差異還需要更多研究觀察。

本研究采用隨機對照研究方法對65例AR患兒進行1年觀察顯示，SLIT組和對癥用藥組患兒的鼻部癥狀，對癥用藥和患兒VAS評分在治療1年后均低于治療前，說明兩種治療方法都能改善患者癥狀，減少用藥，減少AR對患兒的困擾。但僅僅SLIT組治療1年后，皮膚點刺風(fēng)團等級低于治療前，而對癥治療組治療后塵螨皮膚風(fēng)團等級大于治療前，說明SLIT 1年已經(jīng)開始改善患兒過敏體質(zhì)，單純對癥治療沒有類似療效，可能過敏還有加重的趨勢。SLIT組與對癥治療組兩組組間比較顯示，SLIT組患兒鼻炎癥狀明顯低于對癥治療組，對癥用藥評分和VAS評分明顯低于對癥治療組，塵螨皮膚反應(yīng)等級在52周低于對癥治療組均說明，SLIT聯(lián)合對癥用藥的療效要明顯優(yōu)于單純使用對癥藥物，并且減輕機體對于塵螨反應(yīng)強度，預(yù)示著有可能已經(jīng)開始改變過敏性疾病自然進程。在整個研究中兩組患兒其他臨床指標(biāo)均相同，顯示多種過敏患兒使用單一粉塵螨滴劑具有明顯療效。

由于粉塵螨與戶塵螨的致敏蛋白具有高度同源性和交叉抗原性，因此本研究與前期研究一樣將粉塵螨和或戶塵螨皮膚點刺試驗有陽性反應(yīng)的患者視為單一過敏患者，這種分組方法在其他研究中也有報道[9]。本項研究中多種過敏患者除塵螨之外的過敏原陽性率為：熱帶五爪螨83 %、狗毛23%、德國小蠊17%、貓毛13%，與前期研究多種過敏組患兒過敏類似。

本研究表明單一粉塵螨制劑SLIT治療對于主要由塵螨引起的多重過敏的患兒均有顯著療效，而這種療效可能與患者的過敏狀態(tài)無關(guān)，后續(xù)研究需要從免疫機理上獲得更多證據(jù)，如IgG4[15]。

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