肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

林志東，唐丹，朱耿隆，洪曉鵬，陳東，張百萌(中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東珠海59000;中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

林志東1，唐丹1，朱耿隆1，洪曉鵬1，陳東2，張百萌1
(1中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東珠海519000;2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

摘要:目的分析肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。方法選取87例肝癌行肝切除術(shù)患者，觀察術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)

情況;收集患者臨床資料，應(yīng)用Cox回歸模型分析肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果87例患者術(shù)后中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，肝癌復(fù)發(fā)29例(33.3%)。Cox回歸分析顯示，術(shù)前甲胎蛋白異質(zhì)體L3≥10%、大結(jié)節(jié)型肝硬化、腫瘤數(shù)目＞3個(gè)、腫瘤最大直徑＞5 cm、門靜脈和(或)肝靜脈癌栓及術(shù)后HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P均＜0.05)。結(jié)論肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有術(shù)前甲胎蛋白異質(zhì)體L3≥10%、大結(jié)節(jié)型肝硬化、腫瘤數(shù)目＞3個(gè)、腫瘤最大直徑＞5 cm、門靜脈和(或)肝靜脈癌栓及術(shù)后HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高。

關(guān)鍵詞:肝細(xì)胞癌;乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸;腫瘤復(fù)發(fā);圍手術(shù)期

Risk factors for recurrence of primary liver cancer after hepatectomy

LIN Zhi-dong1，TANGdan，ZHU Geng-long，HONG Xiao-peng，CHENdong，ZHANG Bai-meng
(1 The Fifth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Zhuhai 519000，China)

Abstract:Objective To analyze the risk factors for the recurrence of primary liver cancer after hepatectomy.Methods A total of 87 cases of patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy were selected and the recurrence was observed.Cox regression analysis was used to analyze the risk factors for postoperative recurrence.Results Themedian follow-up of 87 patients was 36months and the recurrence rate was 33.3%(29 cases).Cox regression analysis revealed that preoperative AFP-L3%≥10%，macronodular cirrhosis，the number of tumor＞3，themaximaldiameter of tumor＞5 cm，hepatic veins or portal vein tumor thrombus and the elevated levels of HBV-DNA were independent risk factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma(all P＜0.05).Conclusions The independent risk factor for the postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma are AFP-L3%≥10%，macronodular cirrhosis，the number of tumor ＞3，themaximaldiameter of tumor＞5 cm，hepatic veins or portal vein tumor thrombus and the elevated levels of HBVDNA.

Key words:hepatocellular carcinoma; hepatitis B virusdeoxyribonucleic acid; neoplasm recurrence; perioperative period

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一［1］。手術(shù)切除是治療原發(fā)性肝癌的有效方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。本研究對(duì)87例行肝癌切除術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1　臨床資料

1.1基本資料選擇2008年10月～2014年12月于中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院擇期行肝癌切除術(shù)的患者87例，其中男73例、女14例，年齡28～79歲、中位年齡51歲。均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌。術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)或B級(jí)，未接受經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、放化療，未服用抗病毒藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前合并肺炎、腹膜炎、尿路感染;圍手術(shù)期因膽漏、感染性休克、急性肝功能衰竭、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥而死亡;術(shù)中腫瘤無(wú)法切除而放棄手術(shù);因肝癌破裂出血而急診行手術(shù)治療;腫瘤復(fù)發(fā)行2次手術(shù)?；颊呔懈尾糠智谐g(shù)。

1.2資料采集

1.2.1術(shù)前資料性別、年齡、肝功能Child-Pugh

分級(jí); HBsAg、血清甲胎蛋白異質(zhì)體L3(AFP-L3)水平;術(shù)前及術(shù)后第3天檢測(cè)血清HBV-DNA水平，手術(shù)前后HBV-DNA載量在同一數(shù)量級(jí)為一致，術(shù)前HBV-DNA低于最低檢出限(500 IU/mL)、術(shù)后出現(xiàn)可測(cè)量值或術(shù)后HBV-DNA載量較術(shù)前增加≥1個(gè)數(shù)量級(jí)［2］為升高。

1.2.2手術(shù)資料出血量、輸血情況、肝門阻斷時(shí)間、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、肝靜脈和(或)門靜脈癌栓情況、肝硬化程度(最大硬化結(jié)節(jié)直徑＜0.4 cm為小結(jié)節(jié)型肝硬化，≥0.4 cm為大結(jié)節(jié)型肝硬化)［5］。

1.2.3術(shù)后資料①病理檢查結(jié)果:腫瘤病理類型、組織學(xué)分化程度、血管侵犯、切緣情況、肝靜脈和(或)門靜脈癌栓情況等;②術(shù)后恢復(fù)情況:腹水情況、是否存在二次手術(shù)、有無(wú)肝腎綜合征出現(xiàn)、有無(wú)肝性腦病等。

1.2.4復(fù)發(fā)情況患者出院后以門診或電話的方式隨訪，術(shù)后6個(gè)月每月復(fù)查1次肝臟CT或B超、肝功能、AFP-L3及胸部X線檢查，6個(gè)月至2年每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每6個(gè)月復(fù)查1次。以術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡為終點(diǎn)，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)以影像學(xué)診斷為準(zhǔn)，如超聲、CT、MRI、肝動(dòng)脈造影、胸片、PET檢查陽(yáng)性等，單純AFP-L3升高不作為復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以珋x±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行賦值，進(jìn)一步采用Cox多因素回歸分析影響術(shù)后復(fù)發(fā)的有關(guān)危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1復(fù)發(fā)情況所有病例隨訪至2015年1月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月(1～74個(gè)月)，隨訪期間復(fù)發(fā)29例(33.3%)。

2.2圍手術(shù)期HBV-DNA變化預(yù)測(cè)肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值Cox回歸分析顯示，術(shù)前AFP-L3≥10%、大結(jié)節(jié)型肝硬化、腫瘤數(shù)目＞3個(gè)、腫瘤最大直徑＞5 cm、門靜脈和(或)肝靜脈癌栓及術(shù)后HBV-DNA升高是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均＜0.05)。見表1。

表1　影響肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

3　討論

研究顯示，術(shù)前HBV-DNA水平與肝癌切除術(shù)后患者的生存率相關(guān)，肝癌切除術(shù)可能引起HBV再激活［3～5］，HBV發(fā)生數(shù)量級(jí)變化，導(dǎo)致患者術(shù)后肝硬化加重，肝癌復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率增高。但術(shù)后HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高對(duì)肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)有無(wú)影響少見報(bào)道。本研究顯示，術(shù)后HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與以往研究結(jié)論相符合。譚友文等［6］研究顯示，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率隨著HBV-DNA水平的上升而增加，特別是HBV-DNA水平達(dá)到或高于105copies/mL時(shí)，原發(fā)性肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高。其原因可能是由于HBV復(fù)制加劇，在術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)引起肝臟損傷—修復(fù)循環(huán)，從而誘導(dǎo)肝硬化不斷發(fā)展，而肝硬化是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的惟一獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7，8］;也可能是因?yàn)镠BV再次誘發(fā)和啟動(dòng)體內(nèi)的癌變機(jī)制造成肝癌的復(fù)發(fā)等［9］。另外，miR-122和miR-22是HBV特異性miRNAs中的兩類分子，其表達(dá)的高低與HBV-DNA水平有關(guān)。有研究顯示，術(shù)后miR-122和miR-22在乙肝肝癌患者血清中表達(dá)上調(diào)與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高和預(yù)后差密切相關(guān)［10］。這也提示術(shù)后HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高對(duì)肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。盡管如此，由于術(shù)后HBV再激活在短期內(nèi)并不會(huì)加重肝功能損傷，術(shù)后抗病毒治療對(duì)患者的近期肝功能恢復(fù)也并無(wú)明顯促進(jìn)作用［3，4］，因此研究中的患者均未在圍手術(shù)期進(jìn)行抗病毒治療。但根據(jù)研究結(jié)果，對(duì)于HBV相關(guān)性肝癌，術(shù)后遠(yuǎn)期抗病毒治療具有一定的臨床意義。

肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)與多種因素有關(guān)。既往研究顯示，腫瘤直徑是預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯的獨(dú)立因素，而微血管侵犯是預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11，12］;肝癌患者術(shù)前的腫瘤數(shù)目及脈管內(nèi)癌栓是影響肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要因素［13］; AFP-L3在肝癌的早期診斷方面

較AFP具有更高的特異性，且可以作為HCC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［14］，AFP-L3陽(yáng)性患者腫瘤多處于進(jìn)展期，容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良的肝癌患者AFP-L3的陽(yáng)性率更高［15］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前AFP-L3≥10%、大結(jié)節(jié)型肝硬化、腫瘤數(shù)目＞3個(gè)、腫瘤最大直徑＞5 cm、門靜脈和(或)肝靜脈癌栓是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符。本研究中單因素相關(guān)性分析顯示，HBsAg表達(dá)情況、肝硬化類型與術(shù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。與閻濤等［7］的研究結(jié)果類似，均提示乙肝基礎(chǔ)上的肝硬化程度是影響肝癌術(shù)后總生存的影響因素。單因素相關(guān)性分析顯示性別差異與術(shù)后復(fù)發(fā)率相關(guān)，其原因可能與女性HBV攜帶率低于男性有關(guān);但Cox回歸分析并未得出相應(yīng)結(jié)論，除與干擾因素有關(guān)之外，尚需進(jìn)一步研究。有研究認(rèn)為，術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)、切緣陽(yáng)性等因素與肝癌切除術(shù)后生存率有關(guān)。但本研究中Cox回歸分析并未得出相應(yīng)結(jié)論，其原因可能包括:①樣本數(shù)不夠多，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，各因素之間可能存在相互干擾;②本研究選取的統(tǒng)計(jì)方法為Cox多因素回歸分析，未排除相關(guān)影響因素。

綜上所述，圍手術(shù)期HBV-DNA數(shù)量級(jí)升高是影響肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于HBV相關(guān)性肝癌，術(shù)后遠(yuǎn)期抗病毒治療具有一定的臨床意義。

參考文獻(xiàn):

［1］錢亭，陳茂振，尹化斌.經(jīng)肝動(dòng)脈碘化油-無(wú)水乙醇混合劑栓塞消融術(shù)治療中晚期肝癌的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2013，53(21): 88-89.

［2］康文，向邦德，黃山，等.原發(fā)性肝癌患者圍手術(shù)期乙型肝炎病毒DNA的變化及其影響因素［J］.中華肝膽外科雜志，2013，19(9): 681-685.

［3］Shin HS，Kim SU，Park JY，et al.Antiviral efficacy of lamivudine versus entecavir in patients with hepatitis B virus-related advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27(9): 1528-1534.

［4］Huang L，Li J，Lau WY，et al.Perioperative reactivation of hepatitis B virus replication in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27(1): 158-164.

［5］朱耿隆，楊祿坤，林志東，等.術(shù)前Fib-4指數(shù)對(duì)肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.山東醫(yī)藥，2014，54(17): 4-6.

［6］譚友文，張園海，江偉俊，等.肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移與HBVdNA水平及其基本核心啟動(dòng)子區(qū)1762/1764雙突變的關(guān)系［J］.中華肝臟病雜志，2013，21(9): 679-683.

［7］閻濤，趙建軍，畢新宇，等.肝細(xì)胞肝癌術(shù)后預(yù)后因素分析［J］.中華腫瘤雜志，2013，35(1): 54-58.

［8］Zhou YM，Yang JM，Li B，et al.Risk factors for early recurrence of small hepatocellular carcinoma after curative resection［J］.Hepatobiliary Pancreatdis Int，2010，9(1): 33-37.

［9］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B: update 2009［J］.Hepatology，2009，50(3): 661-662.

［10］郭曉東，楊美，皋月娟，等.肝癌患者血清乙肝病毒特異性miRNAs水平指標(biāo)檢測(cè)與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13(9): 1742-1744.

［11］Chen YL，Ko CJ，Chien SY，et al.Tumor size as a prognostic factor in resected small hepatocellular carcinoma: a controversy revisited［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26(5): 851-857.

［12］Takayama T.Surgical treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41(4): 447-454.

［13］胡明星，李杰，秦濤，等.96例肝細(xì)胞肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(7): 5-6.

［14］Mailey B，Artinyan A，Khalili J，et al.Evaluation of absolute serum α-fetoprotein levels in liver transplant for hepatocellular cancer ［J］.Arch Surg，2011，146(1): 26-33.

［15］Shingaki N，Tamai H，Mori Y，et al.Serological and histological indices of hepatocellular carcinoma and tumor volumedoubling time ［J］.Mol Clin Oncol，2013，1(6): 977-981.

收稿日期:( 2015-01-18)

通信作者簡(jiǎn)介:朱耿隆(1979-)，男，主治醫(yī)師。研究方向?yàn)楦文懸韧饪萍膊〉脑\斷及治療。E-mail: 25439850@ qq.com

作者簡(jiǎn)介:第一林志東(1977-)，男，主治醫(yī)師。研究方向?yàn)楦文?、乳腺、甲狀腺疾病的診斷及治療。E-mail: 2528894435@ qq.com

基金項(xiàng)目:廣東省自然科學(xué)基金博士科研啟動(dòng)項(xiàng)目(10451008901004816)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)34-0016-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R735.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.006