新發(fā)糖尿病
——胰腺癌早期篩查和診斷的臨床線索

周美岑， 馬明磊， 李玉秀

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家衛(wèi)生與計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室, 北京 100730)

胰腺癌(pancreatic cancer)是一種高度惡性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。全世界范圍內(nèi)胰腺癌的發(fā)病率約為8/100 000～12/100 000，而每年因胰腺癌死亡的人數(shù)與新發(fā)病例數(shù)大致相等，中位生存期約為4～6個月，1年生存率僅為24%，5年生存率約為5%。雖然手術(shù)切除是胰腺癌較為有效的治療手段，但因其起病隱匿、缺乏有效特異的早期篩查手段，發(fā)現(xiàn)時多已晚期，失去手術(shù)時機(jī)，故死亡率極高，預(yù)后很差[1-3]。

胰腺癌的病因較為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚。糖尿病作為胰腺癌重要的危險因素，與胰腺癌有著密切的關(guān)聯(lián)，胰腺癌患者中約85%合并糖耐量受損或糖尿病[4-6]，高于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌伴發(fā)糖尿病的比例。糖尿病與胰腺癌之間的關(guān)系是雙向的、復(fù)雜的：糖尿病可能是胰腺癌的原因，也可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)。

1 糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加

流行病學(xué)研究顯示，糖尿病是包括胰腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的危險因素，薈萃(meta)分析表明糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險是非糖尿病患者的2～3倍，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加1.8倍[7]。盡管新發(fā)糖尿病胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險較高， 長病程糖尿病仍然是獨立于吸煙、 肥胖之外的胰腺癌高危因素[8]。在糖尿病和肥胖患者中，胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞增殖速率明顯高于非肥胖非糖尿病者，提示其可能是胰腺外分泌腫瘤形成的危險因素[9]。目前針對1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險的研究并不多，T1DM與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險結(jié)論仍存在爭議。瑞典的一項評估癌癥發(fā)生率的隊列研究表明，T1DM患者癌癥發(fā)生率與普通人群相近[10]，但薈萃分析發(fā)現(xiàn)在T1DM和早發(fā)糖尿病中胰腺癌的發(fā)生相對風(fēng)險是普通人群的2倍[11]。

糖尿病導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的分子機(jī)制尚未得到充分闡述，胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥在胰腺癌發(fā)生中可能起到重要作用。在胰島素相關(guān)的機(jī)制中，胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)，IGF1、IGF2的酪氨酸激酶受體促進(jìn)惡性腫瘤形成、轉(zhuǎn)移，同時可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。另外，胰島素和胰島素受體(insulin receptor，IR)同樣參與腫瘤形成，在糖尿病患者中由于高胰島素血癥的存在，胰島素的促有絲分裂作用可促進(jìn)腫瘤的形成和進(jìn)展。胰島素/IGF1可通過IR底物1-4活化，激活西羅莫司(雷帕霉素，mTOR)信號通路的PI3K/Akt靶位點，從而導(dǎo)致腫瘤的形成[13]。高糖可通過誘導(dǎo)表皮生長因子(epithelial growth factor，EGF)的表達(dá)和EGF受體的激活來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖[14]。在糖尿病和肥胖者中，外源刺激引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可加速細(xì)胞增殖和修復(fù)進(jìn)程，肥胖本身也可活化炎癥信號通路。炎性因子從脂肪組織中釋放可促進(jìn)血管形成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[7,15,16]。

2 新發(fā)糖尿病可能為胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)

在胰腺中，未診斷的瘤樣增生導(dǎo)致胰島素分泌受損，使血糖升高，在這種情況下，糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現(xiàn)之一。胰腺癌相關(guān)的糖尿病多為新發(fā)糖尿病，胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，糖尿病病程<1年者胰腺癌的發(fā)生率最高，25%～50%胰腺癌患者在癌癥確診前1～3年已確診為糖尿病。近期中國人群研究表明，在胰腺癌伴發(fā)糖尿病的患者中，約74.56%在癌癥確診前2年內(nèi)才發(fā)生糖尿病，僅5.9%的患者糖尿病病程>10年，且部分患者在胰腺癌切除后糖尿病可緩解[17]?；诖颂崾拘掳l(fā)糖尿病可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)，可作為胰腺癌早期診斷的線索。

潛在胰腺癌導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的特征是：年齡較大(≥65歲)、病程較短(數(shù)月至數(shù)年)、近期體質(zhì)量下降≥2 kg、陰性糖尿病家族史、無肥胖和代謝綜合征，糖尿病在腫瘤切除后可緩解[18]。本研究組對北京協(xié)和醫(yī)院1985年1月至2014年10月期間確診的327例胰腺導(dǎo)管腺癌且合并糖尿病患者進(jìn)行回顧性分析，提示無糖尿病家族史、伴體質(zhì)量下降的新發(fā)糖尿病患者，可能是胰腺癌的高危人群，需格外警惕[19]。以新發(fā)糖尿病或長期糖尿病突然加重作為首要癥狀診斷的胰腺癌，預(yù)后好于因其他癥狀為首發(fā)就診的胰腺癌患者。此類患者已存在胰腺癌而臨床可能并未意識到，因此加強(qiáng)對這部分患者胰腺癌的早期篩查可能使患者生存獲益。但由于胰腺癌起病的隱匿性，從成本收益的角度考慮，新發(fā)糖尿病單獨并不足以作為進(jìn)行胰腺癌放射學(xué)和內(nèi)鏡篩查的依據(jù)。所以如果能對糖尿病患者中可能患胰腺癌的高危人群(無代謝綜合征和陽性家族史的新發(fā)T2DM患者)采取有效、敏感、特異的早期篩查手段，就有可能早期發(fā)現(xiàn)一部分胰腺癌患者，從而達(dá)到早期治療、顯著改善患者預(yù)后的目的。

3 糖尿病降糖藥物對胰腺癌發(fā)生率的影響

目前降糖藥物的使用十分廣泛，包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類以及腸促胰島素。以往的回顧性分析提示胰島素治療可能增加胰腺癌的風(fēng)險，二甲雙胍可能降低其風(fēng)險[20]。動物研究發(fā)現(xiàn)，生理劑量的胰島素可通過活化MAP激酶、PI3激酶來促進(jìn)胰腺細(xì)胞的增殖分化[21]，部分觀察性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用胰島素、磺酰脲類胰島素促泌劑因可增加血中胰島素水平，均可增加胰腺癌的發(fā)生率[22,23]，而二甲雙胍(metformin)可通過活化LKB1/AMPK通路，抑制細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬，降低循環(huán)中胰島素水平，活化免疫系統(tǒng)，改善胰島素抵抗，可減少胰腺癌的發(fā)生率并可改善糖尿病合并胰腺癌患者的預(yù)后[7]。觀察性研究結(jié)果顯示，在糖尿病使用胰島素治療的個體中胰腺癌的發(fā)生率是非胰島素治療者的2～5倍，但在這些使用胰島素的胰腺癌患者中，胰腺癌發(fā)生在初始胰島素治療的數(shù)月之內(nèi)，考慮到胰腺惡性腫瘤可使胰島素分泌受損，使血糖升高，這部分胰腺癌的發(fā)生可能是糖尿病的病因，因此這些數(shù)據(jù)并不足以說明胰島素治療和胰腺癌發(fā)生間的因果關(guān)系[7]。關(guān)于二甲雙胍對胰腺癌發(fā)病率的影響仍存在爭議，基于動物實驗機(jī)制學(xué)研究認(rèn)為，二甲雙胍可降低血糖、血胰島素水平，降低微小RNA(microRNA，miRNA)-34a及其靶基因Notch、Slug、Snail表達(dá)，抑制胰腺腫瘤生長，降低T2DM患者胰腺癌的發(fā)生率并改善T2DM合并胰腺癌患者的預(yù)后[24]，但薈萃分析結(jié)果關(guān)于雙胍類對胰腺癌發(fā)生風(fēng)險的影響并不十分一致[25-27]。1項臺灣研究顯示二甲雙胍服用者胰腺癌發(fā)生率減低(相對危險度為0.15)。最近的1項薈萃分析也得到了相似的結(jié)論，二甲雙胍服用者發(fā)生胰腺癌相對危險度為0.65[28]。MD Anderson腫瘤中心對2000年至2009年胰腺癌伴發(fā)糖尿病患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示服用二甲雙胍與延長中位生存期相關(guān)(分別為16.6vs11.5個月，相對危險度為0.67)[29]。Mayo診所2013年的1項薈萃分析并得出二甲雙胍與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，這項薈萃分析同時得出，磺酰脲類藥物可增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險，而噻唑烷二酮類、胰島素類降糖藥并不增加或減少胰腺癌的發(fā)生率[25]。近年來，以糖尿病治療新型藥物腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療，盡管實驗室研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1受體激動劑具有促進(jìn)胰腺細(xì)胞分化、促腫瘤增殖的作用，目前只有少數(shù)流行病學(xué)研究關(guān)注其短期應(yīng)用對胰腺癌發(fā)生率的影響，并未發(fā)現(xiàn)腸促胰島素分泌劑增加胰腺癌的發(fā)生率[30,31]，但因此類研究多為短期研究，而腫瘤生長為慢性進(jìn)展，仍需長期觀察性臨床研究來證明腸促胰島素與胰腺癌發(fā)生是否相關(guān)。近來,1項回顧性研究提示二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑西格列汀(sitagliptin)與胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，但未來仍需進(jìn)一步對吸煙等混雜因素校正以證實其研究結(jié)果[32]。

4 miRNA：未來篩查早期胰腺癌合并糖尿病的血清標(biāo)志物

胰腺癌預(yù)后極差，5年生存率僅為5%，且在疾病的早期階段通常無明顯特異性臨床癥狀，大部分患者常在病程較晚期得以診斷，因此，尋找敏感度及特異度均較高的胰腺癌早期診斷標(biāo)志物對其診斷和治療意義重大。近年來，miRNA的發(fā)現(xiàn)和研究為包括胰腺癌和糖尿病在內(nèi)的多種心血管疾病、代謝性疾病及惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了新的診療思路和方向[33-36]。miRNA是一種長約19～23個核苷酸的小分子單鏈RNA，參與機(jī)體各種重要的生理和病理過程，它們能與靶基因的mRNA互補(bǔ)配對，使mRNA降解或抑制mRNA翻譯，從而導(dǎo)致特定基因的沉默。血清miRNA在胰腺癌早期診斷和預(yù)后判定的發(fā)現(xiàn)給胰腺癌的研究進(jìn)展帶來了重大啟示和突破，miRNAs參與胰島素/IGF信號通路，參與胰腺癌的發(fā)生。在胰腺癌患者血清中包括miR-492、miR-663a存在顯著下調(diào)[37]。目前的研究結(jié)果表明，miRNA參與糖尿病相關(guān)胰腺癌通路基因如IRS、PI3K、AKT/PKB(miR-128a、miR-19a、miR-21、miR-29 a/b/c)，mTOR蛋白調(diào)節(jié)(miR-99、miR-21、miR-126、miR-146a)[38]。如能在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)胰腺癌的特異性血清miRNA，并對這部分人群采取有效而敏感的方法進(jìn)行早期篩查，就有可能早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌，從而使其得到早期治療，并極大地改善患者預(yù)后，也因此成為未來研究在糖尿病患者中篩查早期胰腺癌標(biāo)志物和監(jiān)測癌癥預(yù)后的方向。近來研究發(fā)現(xiàn)miR-21，miR-192，miR-200可作為糖尿病患者新發(fā)胰腺癌的血清學(xué)診斷標(biāo)志物[39]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌相關(guān)的新發(fā)糖尿病患者中存在6種血清miRNAs(miR-483-5p，miR-19a，miR-29a，miR-20a，miR-24，miR-25)濃度升高，在新發(fā)糖尿病患者中其血清miRNAs聯(lián)合檢測可提高胰腺癌的檢出概率[40]。未來仍需更多的前瞻性研究對血清miRNAs糖尿病患者中篩查胰腺癌的價值進(jìn)行探討。

綜上所述，糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險因素之一，新發(fā)糖尿病可能有助于胰腺癌的早期診斷，而不同降糖藥物的選擇可能對胰腺癌的發(fā)生概率具有一定影響，在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)胰腺癌的特異性血清miRNA，可能成為未來研究在糖尿病患者中篩查早期胰腺癌標(biāo)志物和監(jiān)測癌癥預(yù)后的方向。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Nentwich MF, Bockhorn M, Konig A,etal. Surgery for advanced and metastatic pancreatic cancer—current state and trends[J]. Anticancer Res, 2012, 32(5):1999-2002.

[2] Davis JL, Pandalai PK, Ripley RT,etal. Expanding surgical treatment of pancreatic cancer: the role of regional chemotherapy[J]. Pancreas, 2012, 41(5): 678-684.

[3] Andriulli A, Festa V, Botteri E,etal. Neoadjuvant/preoperative gemcitabine for patients with localized pancreatic cancer: a meta-analysis of prospective studies[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(5): 1644-1662.

[4] McAuliffe JC, Christein JD. Type 2 diabetes mellitus and pancrea-tic cancer[J]. Surg Clin North Am, 2013, 93(3): 619-627.

[5] Aggarwal G, Kamada P, Chari ST. Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers[J]. Pancreas, 2013, 42(2): 198-201.

[6] Pannala R, Basu A, Petersen GM,etal. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(1): 88-95.

[7] Li D. Diabetes and pancreatic cancer[J]. Mol Carcinog, 2012, 51(1): 64-74.

[8] Li D, Tang H, Hassan MM,etal. Diabetes and risk of pancreatic cancer:a pooled analysis of three large case-control studies[J]. Cancer Causes Control, 2011, 22(2): 189-197.

[9] Butler AE, Galasso R, Matveyenko A,etal. Pancreatic duct replication is increased with obesity and type 2 diabetes in humans[J]. Diabetologia, 2010, 53(1): 21-26.

[10] Zendehdel K, Nyren O, Ostenson CG,etal. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(23): 1797-1800.

[11] Stevens RJ, Roddam AW, Beral V. Pancreatic cancer in type 1 and young-onset diabetes: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Cancer, 2007, 96(3): 507-509.

[12] Frasca F, Pandini G, Sciacca L,etal. The role of insulin receptors and IGF-1 receptors in cancer and other diseases[J]. Arch Physiol Biochem, 2008, 114(1): 23-37.

[13] Kornmann M, Maruyama H, Bergmann U,etal. Enhanced expression of the insulin receptor substrate-2 docking protein in human pancreatic cancer[J]. Cancer Res, 1998, 58(19): 4250-4254.

[14] Han L, Ma Q, Li J,etal. High glucose promotes pancreatic cancer cell proliferationviathe induction of EGF expression and transactivation of EGFR[J]. PLoS One, 2011, 6(11): e27074.

[15] Gallagher EJ, LeRoith D. Insulin, insulin resistance, obesity, and cancer[J]. Curr Diab Rep, 2010, 10(2): 93-100.

[16] Greer JB, Whitcomb DC. Inflammation and pancreatic cancer: an evidence-based review[J]. Curr Opin Pharmacol, 2009, 9(4): 411-418.

[17] Kuang TT, Jin da Y, Wang DS,etal. Clinical epidemiological analysis of the relationship between pancreatic cancer and diabetes mellitus: data from a single institution in China[J]. J Dig Dis, 2009, 10(1): 26-29.

[18] Chaudhry ZW, Hall E, Kalyani RR,etal. Diabetes and pancreatic cancer[J]. Curr Probl Cancer, 2013, 37(5): 287-292.

[19] Ma ML, Zhou MC, Yang J,etal. Clinical characteristics of pancreatic cancer with different duration of diabetes and impact of related risk factors on onset age of pancreatic cancer[J]. Med J Peking Union Med Coll Hosp, 2015, 6(6): 419-426.[馬明磊, 周美岑, 楊 婧, 等. 合并不同糖尿病病程的胰腺癌患者的臨床特征及相關(guān)危險因素對胰腺癌發(fā)病年齡的影響[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 6(6): 419-426.]

[20] Yachida S, Jones S, Bozic I,etal. Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer[J]. Nature, 2010, 467(7319): 1114-1117.

[21] Ding XZ, Fehsenfeld DM, Murphy LO,etal. Physiological concentrations of insulin augment pancreatic cancer cell proliferation and glucose utilization by activating MAP kinase, PI3 kinase and enhancing GLUT-1 expression[J]. Pancreas, 2000, 21(3): 310-320.

[22] Lu Y, Rodríguez LA, Malgerud L,etal. New-onset type 2 diabetes, elevated HbA1c, anti-diabetic medications, and risk of pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2015, 113(11): 1607-1614.

[23] De Souza A, Khawaja KI, Masud F,etal. Metformin and pancreatic cancer: is there a role[J]? Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 77(2): 235-242.

[24] Cifarelli V, Lashinger LM, Devlin KL. Metformin and rapamycin reduce pancreatic cancer growth in obese prediabetic mice by distinct microRNA-regulated mechanisms[J]. Diabetes, 2015, 64(5): 1632-1642.

[25] Singh S, Singh PP, Singh AG,etal. Anti-diabetic medications and risk of pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 510-519.

[26] Wang Z, Lai ST, Xie L. Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 106(1): 19-26.

[27] Gong J, Robbins LA, Lugea A. Diabetes, pancreatic cancer, and metformin therapy[J]. Front Physiol, 2014, 5: 426.

[28] Wang Z, Lai ST, Xie L,etal. Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 106(1): 19-26.

[29] Tang H, Wei P, Duell EJ,etal. Genes-environment interactions in obesity-and diabetes-associated pancreatic cancer: a GWAS data analysis[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014, 23(1): 98-106.

[30] Gier B, Matveyenko AV, Kirakossian D,etal. Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse model[J]. Diabetes, 2012, 61(5): 1250-1262.

[31] Egan AG, Blind E, Dunder K,etal. Pancreatic safety of incretin-based drugs—FDA and EMA assessment[J]. N Engl J Med, 2014, 370(9): 794-797.

[32] Tseng CH. Sitagliptin and pancreatic cancer risk in patients with type 2 diabetes[J]. Eur J Clin Invest, 2016, 46(1): 70-79.

[33] Ozcan S. Minireview: microRNA function in pancreatic β cells[J]. Mol Endocrinol, 2014, 28(12): 1922-1933.

[34] Kadamkode V, Banerjee G. MicroRNA: an epigenetic regulator of type 2 diabetes[J]. Microrna, 2014, 3(2): 86-97.

[35] Guay C, Regazzi R. Role of islet microRNAs in diabetes: which model for which question[J]? Diabetologia, 2015, 58(3): 456-463.

[36] Chien HY, Lee TP, Chen CY. Circulating microRNA as a diagnostic marker in populations with type 2 diabetes mellitus and diabetic complications[J]. J Chin Med Assoc, 2015, 78(4):204-211.

[37] Lin MS, Chen WC, Huang JX. Aberrant expression of microRNAs in serum may identify individuals with pancreatic cancer[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(12): 5226-5234.

[38] Chakraborty C, George Priya Doss C, Bandyopadhyay S,etal. miRNAs in insulin resistance and diabetes-associated pancreatic cancer: the ‘minute and miracle’ molecule moving as a monitor in the ‘genomic galaxy’[J]. Curr Drug Targets, 2013, 14(10): 1110-1117.

[40] Dai X, Pang W, Zhou Y,etal. Altered profile of serum microRNAs in pancreatic cancer-associated new-onset diabetes mellitus[J]. J Diabetes, 2015, doi: 10.1111/1753-0407.12313.[Epub ahead of print]