肺纖維化合并肺氣腫的臨床研究進(jìn)展

李 璐，吳曉梅

肺纖維化合并肺氣腫的臨床研究進(jìn)展

李 璐，吳曉梅*

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科，哈爾濱 150086）

特發(fā)性肺纖維化（IPF）和肺氣腫在影像學(xué)、病理生理、治療及預(yù)后等方面各不相同，是兩種疾病。然而，部分患者影像學(xué)表現(xiàn)同時(shí)存在肺纖維化和肺氣腫，被稱為肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）。CPFE的表現(xiàn)與單純的肺氣腫或IPF不同，因此被認(rèn)為是一種獨(dú)立的疾病，且越來越受到關(guān)注。本文對(duì)CPFE的病因與發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、并發(fā)癥、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行了綜述。

肺纖維化；肺氣腫；肺纖維化合并肺氣腫

1990年Wiggins等[1]發(fā)現(xiàn)并最早報(bào)道了8例隱原性纖維化性肺泡炎合并肺氣腫病例，患者均為嚴(yán)重吸煙者，并且全部表現(xiàn)出嚴(yán)重呼吸困難、一氧化碳彌散量（diffusing capacity of carbonic oxide，DLCO）顯著降低，但肺容積相對(duì)正常，高分CT（HRCT）表現(xiàn)為肺纖維化伴有肺上部肺氣腫。肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）于2005年第一次由Cottin等[2]提出，并報(bào)道了61例CPFE患者病例。有的學(xué)者也稱其為綜合征（syndrome），他們的CT表現(xiàn)為上肺野肺氣腫和下肺野肺纖維化。CPFE的發(fā)病率仍有待進(jìn)一步研究，在肺氣腫患者中，HRCT發(fā)現(xiàn)合并肺纖維化的比例為4.4%～8.0%[3]。在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中，CPFE的發(fā)病率為8.0%～51.0%[4]。近年來，國(guó)內(nèi)已有很多針對(duì)CPFE的文獻(xiàn)報(bào)道，引起了呼吸專科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。IPF和肺氣腫是兩個(gè)不同的臨床病理學(xué)疾病，自HRCT問世以來，這兩種疾病并存的病例越來越多地被發(fā)現(xiàn)，且被逐漸證實(shí)為一種獨(dú)立的疾病，而非兩種不同疾病的單純疊加。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因

目前認(rèn)為吸煙是CPFE的主要病因[5]，98%的CPFE患者為現(xiàn)行或者曾經(jīng)吸煙者[6]，吸煙量一般＞40包/年[7]。另外，高齡也是CPFE的危險(xiǎn)因素[7]。男女患病之比為9∶1[6]，這可能是由于男性吸煙率更高，并且對(duì)肺氣腫及肺纖維化等衰老性疾病更為敏感。礦物粉塵如石棉、硅、滑石粉等的接觸可能導(dǎo)致CPFE[8]。電焊工作者[8]、輪胎廠工人[9]、電影放映師等[6]均可見CPFE患者。目前越來越多的研究表明，結(jié)締組織病如系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和干燥綜合征，以及血管炎也與CPFE相關(guān)[10]。有研究還顯示某些年輕、不吸煙的CPFE患者存在某些基因突變，如表面活性蛋白C基因突變[11]以及ABCA3基因突變[12]，此外，最近發(fā)現(xiàn)端粒長(zhǎng)度異常導(dǎo)致的加速衰老與CPFE的發(fā)病相關(guān)[13]。上述研究提示遺傳因素也可能參與了CPFE的發(fā)生。

1.2 發(fā)病機(jī)制

CPFE的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，現(xiàn)有研究顯示可能的發(fā)病機(jī)制如下。

1.2.1 炎癥反應(yīng) 肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病均涉及炎癥反應(yīng)，兩類患者體內(nèi)均有多種炎癥基因的表達(dá)[14]。促炎癥基因的表達(dá)由乙酰化核心組蛋白調(diào)控，同時(shí)它的抑制是由組蛋白去乙酰化酶和其他抑制因子調(diào)控。吸煙可引起肺組織內(nèi)組蛋白去乙?；富钚越档停鄳?yīng)地?cái)U(kuò)大了對(duì)肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病機(jī)制都有促進(jìn)作用的炎癥反應(yīng)。綜上所述，吸煙作為誘因，可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)來促進(jìn)CPFE的發(fā)生。

1.2.2 腫瘤壞死因子?α Lundbland等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor α，TNF-α）過度表達(dá)小鼠的肺組織病理表現(xiàn)符合肺氣腫合并肺纖維化的病理表現(xiàn)，并且伴有肺組織廣泛炎癥反應(yīng)[14]。所以TNF-α可能參與了CPFE的發(fā)病。

1.2.3 血小板衍生生長(zhǎng)因子 Hoyle研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）的轉(zhuǎn)基因小鼠肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為肺氣腫、肺纖維化和廣泛炎癥[14]，因此PDGF與CPFE的發(fā)生也可能相關(guān)。

1.2.4 白細(xì)胞介素 合并肺氣腫的IPF患者中，肺泡灌洗液中的白細(xì)胞介素?5（interleukin-5，IL-5）和IL-8顯著增高[3]，這些IL與中性粒細(xì)胞的積累相關(guān)，且顯示了一種炎癥介導(dǎo)的不同反應(yīng)通路，最終導(dǎo)致肺氣腫合并肺纖維化。

1.2.5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）為一種多功能的細(xì)胞因子，在活化一些分子后可導(dǎo)致纖維化，其與TGF-β1受體Ⅰ/Ⅱ和Smad2、Smad3通路磷酸化有關(guān)。TGF-β1受體Ⅱ激酶活化受阻或者Smad3信號(hào)通路缺乏的動(dòng)物模型則不會(huì)發(fā)生纖維化，也不會(huì)導(dǎo)致與肺泡結(jié)構(gòu)損傷和肺氣腫易感性相關(guān)的金屬蛋白酶的表達(dá)升高[14]。上述發(fā)現(xiàn)顯示TGF-β1及Smad2、Smad3信號(hào)通路可能參與了CPFE的發(fā)病。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn)

CPFE患者癥狀缺乏特異性。大多表現(xiàn)為咳嗽，伴或不伴有咳痰；典型表現(xiàn)是氣短，運(yùn)動(dòng)后明顯加重[10]。休息時(shí)及勞累后的低氧血癥很常見，Cottin等發(fā)現(xiàn)，休息時(shí)吸入正常室內(nèi)氣體，動(dòng)脈血氧分壓為（63±14）mmHg，而二氧化碳分壓基本不升高[6]。其余典型癥狀有如喘息、口唇發(fā)紺、乏力等。87%～100%的CPFE患者可以聞及下肺野為主的吸氣相爆裂音，43%～45%的患者可伴有杵狀指[3]。

2.2 并發(fā)癥

2.2.1 肺動(dòng)脈高壓 與IPF及COPD患者相比，CPFE患者的肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率非常高，并且生存率較差。CPFE患者肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率為47%～90%[3]。Cottin等[2]報(bào)道經(jīng)右心導(dǎo)管確定的CPFE并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者，平均肺動(dòng)脈壓為（40±9）mmHg。

2.2.2 肺癌 CPFE患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。Kitaguchi等[15]發(fā)現(xiàn)，CPFE患者組比COPD患者組發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高（46.8%7.3%）。同樣，CPFE患者組比IPF患者組也有更高的患癌風(fēng)險(xiǎn)（50.0%14.5%）[16]。大部分患者為肺鱗狀細(xì)胞癌[3,17]。

2.2.3 急性肺損傷 CPFE患者接受外科肺部手術(shù)后有發(fā)生急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且其他術(shù)后并發(fā)癥也較多。Keller等發(fā)現(xiàn)，CPFE患者經(jīng)歷肺減容手術(shù)后，與肺氣腫、肺纖維化等患者相比，有更長(zhǎng)的住院時(shí)間及需要更長(zhǎng)的胸腔引流時(shí)間[6]。放療、化療后CPFE患者同樣容易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭[17]。

3 病理與診斷

CPFE患者中肺氣腫最常見的病理類型為旁間隔肺氣腫，肺纖維化最普遍的病理類型為普通型間充質(zhì)性肺炎[6]。CPFE診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。目前CPFE的診斷大多依靠HRCT，Cottin等[2]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)最為大家所認(rèn)同：肺氣腫病變以上肺野為主，表現(xiàn)為邊界清楚的低密度影，無壁或薄壁（＜1mm），或者肺大泡（直徑＞1cm）；肺纖維化病變以下肺野為主，表現(xiàn)為網(wǎng)格影、磨玻璃影、蜂窩肺、牽張性支氣管擴(kuò)張，可伴有局部肺組織破壞及實(shí)變影。肺功能檢查可進(jìn)行輔助診斷：CPFE患者肺功能的特征性表現(xiàn)為肺容積正?；蛳鄬?duì)正常，而彌散功能顯著下降。肺總量在正常范圍內(nèi)或輕度降低，1s用力呼出量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比值可以正?；蜉p度降低。最近，He等[18]通過M型超聲檢查發(fā)現(xiàn)，CPFE患者在深呼吸時(shí)膈肌用力運(yùn)動(dòng)幅度更低。與CPFE患者相比，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的膈肌運(yùn)動(dòng)幅度下降而IPF患者運(yùn)動(dòng)幅度正?；蚪咏??；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，他們提出應(yīng)用M型超聲檢查患者深呼吸時(shí)膈肌運(yùn)動(dòng)幅度，可能是發(fā)現(xiàn)IPF及COPD患者是否患有CPFE的方法。近期Kokuho等[19]發(fā)現(xiàn)由氣管黏膜Clara細(xì)胞分泌的CC16蛋白在CPFE患者中明顯升高，聯(lián)合檢測(cè)血中Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原的濃度可以有效區(qū)分CPFE及單純性肺氣腫的患者，這一方法同樣為CPFE的臨床診斷提供了新思路。

4 治 療

目前CPFE缺乏有效的治療措施。戒煙是目前公認(rèn)的手段，遠(yuǎn)離環(huán)境暴露同樣可以緩解病情。80%的患者吸氧可以改善癥狀，休息時(shí)平均吸氧流量為（3.3±1.9）L/min[20]。分別給予患者針對(duì)肺氣腫、肺纖維化及CPFE并發(fā)癥的治療措施是否可行仍不清楚。

4.1 針對(duì)COPD的治療措施

抗炎、平喘、擴(kuò)張氣道等為主要的治療手段。與COPD患者不同，給予伴有阻塞型或混合型通氣功能障礙的CPFE患者支氣管擴(kuò)張劑是否有效不得而知，應(yīng)酌情應(yīng)用。

4.2 針對(duì)IPF的治療措施

抗氧化、抗炎及免疫抑制為主要治療方法。Cottin[21]推薦普通型間充質(zhì)性肺炎患者應(yīng)用N?乙酰半胱氨酸（N-acetyl-cysteine，1.8g/d）治療，但療效尚無佐證。伴有結(jié)締組織病的患者及有明顯活動(dòng)性炎癥的患者可加用免疫抑制劑和（或）全身應(yīng)用激素，但可能有引起致死性感染，應(yīng)用需慎重[10,21]。吡非尼酮（pirfenidone）是近期歐盟批準(zhǔn)上市的一種新藥，可以提高IPF患者生存率且減緩用力肺活量的下降速度，但其對(duì)于CPFE的療效仍不清楚。尼達(dá)尼布（nintedanib），一種口服給藥的三重酪氨酸激酶抑制劑，主要應(yīng)用在腫瘤治療領(lǐng)域，最近研究發(fā)現(xiàn)其也可降低IPF患者用力肺活量的下降率，但對(duì)于CPFE患者是否有療效仍有待研究[22]。

4.3 針對(duì)并發(fā)癥的治療措施

合并肺動(dòng)脈高壓的CPFE患者一般應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶?5抑制劑、前列環(huán)素等治療，但有研究顯示這種方法會(huì)擴(kuò)張肺血管從而導(dǎo)致通氣血流比例進(jìn)一步失衡，致使出現(xiàn)更加嚴(yán)重的低氧血癥[3]。接受疫苗可以預(yù)防感染，避免病情急性加重。終末期患者可以考慮肺移植，這可能是提高生存率唯一有效的方法。如前所述，細(xì)胞因子在CPFE的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，應(yīng)用細(xì)胞因子抑制劑可能會(huì)延緩CPFE的進(jìn)展或者達(dá)到治療CPFE的目的，這一思路可能為未來的研究提供新方向。

5 預(yù) 后

CPFE患者預(yù)后不佳，中位生存期為2.1～8.5年[6]。右心導(dǎo)管法確診為CPFE合并肺動(dòng)脈高壓的患者，其1年生存率僅為60%[23]。高水平的Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原已經(jīng)被證實(shí)是CPFE患者急性加重的預(yù)測(cè)因子[3]；心率過快、肺血管阻力過高或DLCO過低同樣與預(yù)后不良有關(guān)[23]；Todd等[24]發(fā)現(xiàn)伴有小葉中央型肺氣腫的患者預(yù)后比伴有旁間隔肺氣腫的患者好，這可能是因?yàn)樾∪~中央型肺氣腫主要由煙草暴露引起，而體外研究表明吸煙所導(dǎo)致的促炎癥因子有抗纖維化作用；合并自身免疫指標(biāo)陽(yáng)性相關(guān)結(jié)締組織病的CPFE患者，預(yù)后比自身免疫指標(biāo)陰性的患者好[25]。還有學(xué)者指出，F(xiàn)EV1隨時(shí)間下降程度可能是判斷預(yù)后的良好指標(biāo)[26]。

6 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，CPFE是一種獨(dú)特的、全新的綜合征，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，且目前缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及有效治療手段。我國(guó)人口基數(shù)大，人口老齡化問題嚴(yán)重，且又是煙草消費(fèi)大國(guó)，可能存在大量潛在的CPFE患者尚未被診斷。因此，CPFE值得呼吸科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。鑒于相關(guān)臨床研究多為回顧性，仍有待進(jìn)一步研究。

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（編輯: 劉子琪）

Advances in the clinical reseach of combined pulmonary fibrosis and emphysema

LI Lu, WU Xiao-Mei*

(Department of Respiratory Diseases, the 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China)

Emphysema and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), with great differences in radiological, pathophysiological, therapeutic and prognostic characteristics, are regarded as 2 separate entities. However, some patients may present both the radiological features of emphysema and fibrosis at the same time, and it is named as combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE). Being different from emphysema and IPF, CPFE has been recognized as an independent disease, and draws more and more attentions. We reviewed the causes and pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, complications, therapy and prognosis of CPFE in this article.

pulmonary fibrosis; emphysema; combined pulmonary fibrosis and emphysema

R563.9

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.019

2015?07?14;

2015?08?07

吳曉梅，wuxiaomeihx@163.com