從指南共識看老年糖尿病降糖藥物的應(yīng)用

李章芳，沈 潔

從指南共識看老年糖尿病降糖藥物的應(yīng)用

李章芳，沈 潔*

（南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣州 510630）

老年患者已成為糖尿病（DM）的高發(fā)人群，具有器官功能衰退、病情復(fù)雜、個體差異性大、并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險高等特點，其血糖控制目標(biāo)和降糖方案強調(diào)個體化。無論是國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、美國糖尿病學(xué)會（ADA）的指南，還是我國老年DM專家共識，均建議對身體虛弱、合并癥多的老年患者，適當(dāng)放寬其血糖控制目標(biāo)，同時需選擇針對性強、安全、合理、便于操作的降糖方案。目前各指南均將降糖的安全性放在非常重要的位置，在眾多降糖藥物中，二甲雙胍是老年DM患者首選、初始的治療藥物，對腎小球濾過率（GFR）在45～60ml/（min·1.73m2）之間的患者可減量繼續(xù)使用。α?糖苷酶抑制劑發(fā)生低血糖的風(fēng)險較少，用于以碳水化合物為主要能量來源的老年DM患者。胰島素制劑種類較多，可根據(jù)老年患者血糖具體情況選用。

糖尿病；老年人；降糖藥；指南

糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成為全球問題，給社會帶來越來越沉重的負(fù)擔(dān)。隨著人口老齡化的空前發(fā)展，老年患者已成為DM的主流人群。老年DM患者病情復(fù)雜、器官功能逐漸減退、發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險高，在降糖藥物的應(yīng)用上具有其獨特的特點。本文將從國內(nèi)外現(xiàn)有的指南共識出發(fā)，探討老年DM患者降糖藥物的合理應(yīng)用。

1 老年DM的臨床特點

老年DM是指年齡≥60歲（WHO界定為＞65歲）的DM患者，根據(jù)確診時間分為＜60歲確診和≥60歲確診兩類。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球60～79歲成人DM的患病率高達(dá)18.6%，占所有成人DM患者的＞35%[1]?；仡櫧?0年來我國多次DM流行病學(xué)調(diào)查資料，在DM總患病率增長的同時，老年人群患病率也明顯增加[2?6]。2007～2008年我國DM調(diào)查報告顯示[3]，＞60歲老年人中DM患病率為20.4%，占總患者數(shù)的38.1%。老年DM患者出現(xiàn)DM相關(guān)并發(fā)癥及其他共存疾病的比例增加，嚴(yán)重危害老年人群的健康。大約70%的老年DM患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變[7]，DM人群發(fā)展為癡呆的可能性是無DM人群的1.5倍[8]。老年患者的血糖水平差異性較大，以餐后血糖升高為主，尤其是新診斷的患者[3]。同時，老年人的基礎(chǔ)代謝率較低，神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生低血糖，尤其是無感知低血糖。頻繁低血糖可造成認(rèn)知功能逐漸下降，嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡，因此在選擇降糖藥物時需將安全性作為主要考慮因素[9]。另外，隨著年齡增長，DM患者的心血管疾病患病率呈升高趨勢，聽力、視力、認(rèn)知能力、自我管理能力和運動耐力均下降，各器官功能逐漸衰退[10]，可能增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

2 指南共識中推薦的老年DM降糖治療策略

綜合上述特點，老年DM患者的治療方案應(yīng)更有針對性、更符合個體情況、更重視安全性。既往的指南共識缺乏專門針對老年DM患者的診療指導(dǎo)。為此，IDF頒布了首部《IDF老年2型糖尿病管理指南》[1]，而中國老年學(xué)學(xué)會也在2013年編寫了《老年糖尿病診療措施專家共識》[11]，為臨床老年DM的診治提供可行性的建議。

理想的血糖控制水平應(yīng)當(dāng)是既能預(yù)防和降低DM血管并發(fā)癥，也盡可能降低低血糖風(fēng)險。老年患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)考慮個人功能狀態(tài)、共患或伴發(fā)疾病，尤其應(yīng)考慮是否發(fā)生過心血管疾病、低血糖、微血管等并發(fā)癥。IDF將老年人根據(jù)機體功能狀態(tài)、認(rèn)知能力、精神健康狀況等分為功能獨立類、功能依賴類（虛弱或癡呆）和臨終關(guān)懷類。3類患者的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）控制目標(biāo)不同，功能獨立類為7.0%～7.5%，依賴類為7.0%～8.0%，虛弱者可放寬至8.5%[1]。2015美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）標(biāo)準(zhǔn)[9]也根據(jù)老年DM患者并發(fā)癥、認(rèn)知和體能等情況，將患者大致分為健康、病情復(fù)雜和（或）中等健康以及病情非常復(fù)雜和（或）健康狀況很差3種。對于健康患者，其身體狀況良好、預(yù)期壽命較長，建議HbA1c＜7.5%，但根據(jù)患者具體情況可以設(shè)置較此更低的目標(biāo)值；對病情復(fù)雜和（或）中等健康患者，HbA1c可放寬至8%；對病情非常復(fù)雜和（或）健康狀況很差患者，其預(yù)期壽命有限，并發(fā)癥較多，降糖治療獲益不明確，HbA1c控制為＜8.5%即可。對于低血糖高危人群，建議空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）或餐前血糖（pre-meal blood glucose，PMBG）8～10mmol/L，餐后2h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2hPBG）或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平8～12mmol/L，甚至最高血糖可放寬至13.9mmol/L；年齡＞80歲的患者，建議FBG或PMBG 8～10mmol/L，2hPBG或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平8～12mmol/L，甚至最高血糖可放寬到13.9mmol/L；預(yù)期壽命＜5年，如癌癥、精神或智力障礙、老年獨居、胃腸外營養(yǎng)或胃腸營養(yǎng)等患者，建議FBG或PMBG控制在8～10mmol/L之間，2hPBG或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平控制在8～12mmol/L之間，甚至最高血糖可放寬至13.9mmol/L[12]。

老年DM的血糖管理除了基礎(chǔ)治療（教育和管理、飲食和運動）外，藥物治療方案應(yīng)個體化并根據(jù)患者的具體臨床情況制定，包括并發(fā)癥情況、患者體質(zhì)量、醫(yī)院水平、防護(hù)情況等，用藥以“低起點、慢速度”為原則，逐步增加劑量[1]。

3 老年DM降糖藥物的選擇

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍（metformin）是老年DM患者的首選、初始治療藥物。其本身沒有腎毒性，以原型從腎排出。單用二甲雙胍治療后血糖仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)首選何種藥物，目前尚未達(dá)成共識[13]，相關(guān)指南[1,11]目前推薦可考慮在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用磺脲類或基礎(chǔ)胰島素治療。2015ADA和歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association Study of Diabetes，EASD）立場聲明[12]基于最新的臨床試驗數(shù)據(jù)，放寬了對二甲雙胍用于合并腎功能損傷患者的處方限制，建議腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）在45～60ml/（min·1.73m2）之間的患者可繼續(xù)使用二甲雙胍[14]，但GFR≤30ml/（min·1.73m2）的患者應(yīng)停止用藥。需注意二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與體質(zhì)量減輕對于瘦弱的老年患者可能不利。對于肝功能不全、心力衰竭、缺氧或接受大手術(shù)的患者則慎用二甲雙胍，以避免乳酸性酸中毒的發(fā)生。影像學(xué)檢查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍[11]。

3.2 α?糖苷酶抑制劑

常用的有阿卡波糖（acarbose）和伏格列波糖（voglibose），主要通過延緩腸道碳水化合物的吸收，從而降低餐后血糖。該類藥物低血糖的風(fēng)險較低，＞95%在腸道水解后排出，不增加肝腎代謝負(fù)擔(dān)，也可與二甲雙胍、磺脲類、基礎(chǔ)胰島素等聯(lián)合使用，適用于以碳水化合物為主要能量來源、餐后血糖升高為主、低血糖風(fēng)險較高的老年DM患者。服藥后可能會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，可從小劑量開始，逐漸加量，有效減少不良反應(yīng)。單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖。如果出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖制劑來糾正低血糖[11]。

3.3 磺脲類

是胰島素促泌劑類中臨床應(yīng)用經(jīng)驗較多、價格相對便宜的經(jīng)典降糖藥物。對老年患者來說這類藥物的低血糖風(fēng)險相對較大，尤以格列本脲（glibenclamide）的低血糖風(fēng)險最大，不宜用于老年患者[15]。對于肝腎功能正常的老年DM患者可考慮選用緩釋或控釋制劑，體內(nèi)藥物濃度平緩，低血糖發(fā)生少，且服藥方便（1次/d），推薦老年患者選用；有輕中度腎功能不全的患者可考慮選擇格列喹酮（gliquidone）[11]。

3.4 格列奈類

為非磺脲類短效胰島素促泌劑，以降低餐后血糖為主，需餐前服用，起效快、半衰期較短。在相同降糖效力的前提下，格列奈類藥物低血糖的風(fēng)險較磺脲類藥物低[16]。瑞格列奈（repaglinide，從膽汁排出）較那格列奈（nateglinide）受腎功能影響更小。

3.5 二肽基肽酶?4抑制劑

通過延長體內(nèi)自身胰高血糖素樣肽?1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的作用改善糖代謝，是近年來備受關(guān)注的新型降糖藥，已逐漸成為治療DM的一線藥物，主要降低餐后血糖，低血糖風(fēng)險較小、耐受性較好，在心血管風(fēng)險、肝腎代謝等方面具有良好的安全性[17]，也不增加體質(zhì)量，可單藥或聯(lián)合二甲雙胍用于老年DM患者的治療。近幾年開展的多項多中心研究表明，使用二肽基肽酶?4（dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）抑制劑不僅可達(dá)到老年2型糖尿?。═2DM）人群的個體化血糖控制目標(biāo)，且不存在任何耐受性問題，低血糖發(fā)生率較低[18]。目前公布的相關(guān)臨床研究[19?21]也表明，已上市的沙格列?。╯axagliptin）、阿格列?。╝logliptin）和西格列?。╯itagliptin）在整體上不會降低或增加心血管事件。另外，多項針對老年患者的雙盲、對照試驗提示，DDP-4抑制劑聯(lián)用或單用二甲雙胍，均能達(dá)到與磺脲類相同的治療效果，同時可避免后者的低血糖風(fēng)險并降低體質(zhì)量[22]。

3.6 GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑以降低餐后血糖為主，低血糖風(fēng)險較低[23]，經(jīng)其他降糖藥治療血糖控制不佳、肥胖或貪食者可考慮本藥。但此類藥物可能導(dǎo)致惡心等胃腸道不良反應(yīng)及體質(zhì)量減輕，不適用于比較瘦弱的老年患者[11]。腎功能不全時藥物需要減量。有胰腺炎病史者須慎用。目前尚缺少老年人應(yīng)用的經(jīng)驗。

3.7 噻唑烷二酮類

包括羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone），其增加胰島素敏感性作用明確[24]，有延緩DM進(jìn)程和較長時間穩(wěn)定血糖的臨床療效，但有增加體質(zhì)量、水腫、加重心力衰竭和骨折的風(fēng)險，一般不推薦在老年DM患者中使用[11]。

3.8 SGL-2抑制劑類

鈉?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-glucose co-transporter-2，SGL-2）抑制劑類的主要作用機制是抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖水平，是新上市的降糖藥物，逐漸應(yīng)用于臨床。在今年的EASD年會上，舉世矚目的EMPA-REG OUTCOME研究[25]提示，相比于安慰劑組，伴有心血管疾病的DM患者應(yīng)用SGL-2抑制劑恩格列凈（empagliflozin）可顯著降低復(fù)合心血管終點事件的發(fā)生率以及全因死亡率。SGL-2抑制劑類降糖藥物或許是治療合并心血管疾病的老年DM患者的合適藥物，尚需更多心血管終點試驗論證。

3.9 胰島素

對于HbAlc＞9.0%、合并感染或急性并發(fā)癥、處于手術(shù)或應(yīng)激狀態(tài)、應(yīng)用拮抗胰島素作用的藥物（如糖皮質(zhì)激素）等情況，應(yīng)盡早啟用胰島素治療，可采取1d內(nèi)多次胰島素強化治療模式，盡早糾正高血糖[11]。由于老年人群的特殊性，在使用胰島素進(jìn)行降糖治療前應(yīng)充分考慮低血糖的風(fēng)險。與年輕患者（平均年齡53歲）相比，老年T2DM患者（平均年齡69歲）加用長效胰島素對于達(dá)到HbAlc目標(biāo)同樣有效，且不會增加低血糖的發(fā)生率[26]。因此一般推薦老年患者選用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥，不推薦老年患者常規(guī)降糖治療中采用操作難度大的多次胰島素治療模式。

綜上，由于老年人群的特殊性，其降糖藥物的應(yīng)用不僅要使患者達(dá)到個體化的降糖目標(biāo)，也要更多地考慮老年患者的個人功能狀態(tài)、合并癥或并發(fā)癥，是否發(fā)生過心血管疾病、低血糖、微血管等并發(fā)癥，從而制定個體化的降糖方案。在各類降糖藥物中，二甲雙胍是老年DM患者的首選、初始治療藥物，單藥治療失敗可考慮在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用磺脲類或基礎(chǔ)胰島素治療；α?糖苷酶抑制劑適用于以碳水化合物為主要能量來源、餐后血糖升高為主、低血糖風(fēng)險較高的老年DM患者；DDP-4抑制劑是近年新型的降糖藥物，且有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其低血糖風(fēng)險較小，耐受性較好。SGL-2抑制劑的應(yīng)用尚需更多的心血管終點試驗進(jìn)一步論證。

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（編輯: 劉子琪）

Applications of anti-diabetic drugs in elderly diabetic patients: a review based on guidelines and consensuses

LI Zhang-Fang, SHEN Jie*

(Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, China)

The elderly has become the population at high risk for diabetes mellitus (DM). Since the old people are characterized by organ function decline, complex co-morbidities, individual differences, high risk of complications and so on, individualized treatment strategy and blood glucose target should be established for different patients.No matter the guidelines of the International Diabetes Federation (IDF) and the American Diabetes Association (ADA), or our expert consensus on senile DM, all recommend that the blood glucose target should be kept in a wider range for the frail elderly patients with multiple comorbidities, and the treatment needs to be well-targeted, safe, reasonable, and easy to operate.At present all these guidelines emphasize the importance of hypoglycemic safety. Among all the anti-diabetic agents, metformin is thefirst choice and initial medication for the elderly, and can be continuously used after dose decrement for those with glomerular filtration rate of 45?60ml/(min·1.73m2). Since α-glycosidase inhibitor causes less hypoglycemia than other anti-diabetic drugs, it should be used in the elderly with carbohydrates as the main energy source. More types of insulin preparations can be selected according to the blood glucose in the elderly.

diabetes mellitus; aged; anti-diabetic drugs; guideline

R589.9

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.015

2015?08?20;

2015?10?29

沈 潔, E-mail: shenjiedr@163.com