糖化血紅蛋白在缺血性卒中應(yīng)用研究進展

劉麗麗，李國忠，鐘鏑，陳洪蘋

隨著社會的發(fā)展，腦血管疾病已越來越多見，在中國，卒中已經(jīng)超過心臟疾病成為致死及致殘的首要原因。最近有數(shù)據(jù)顯示卒中的發(fā)病率是11.2%，在中國急性缺血性卒中的每年復(fù)發(fā)率是17.2%，比西方國家高出很多[1-2]。然而更令人擔(dān)憂的是據(jù)可靠數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，全世界每分鐘就會有一例卒中發(fā)生，大約每4 min就會有一例患者因為卒中而死亡[3]。因卒中而導(dǎo)致的中至重度殘疾的人主要由中老年人構(gòu)成，這些患者需要特別的照顧，結(jié)果造成勞動力的喪失及巨大的經(jīng)濟損失[4]，由此給家庭和社會帶來了沉重的負擔(dān)。卒中以缺血性卒中最為常見，缺血性卒中發(fā)生的主要原因是動脈血管的病變，并且以動脈粥樣硬化所致的血管壁病變最為常見，而糖代謝異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，糖化血紅蛋白直接反映了血糖的控制情況，因此有研究顯示糖化血紅蛋白可以作為缺血性卒中的一個常規(guī)檢測指標。下面就糖化血紅蛋白在缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展、診斷治療及預(yù)后評價綜述如下。

1 糖化血紅蛋白生物化學(xué)特點

糖化血紅蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)通常為具有一個特定6肽的血紅蛋白分子，是人體紅細胞內(nèi)的血紅蛋白在高糖的作用下緩慢連續(xù)的非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。臨床上糖化血紅蛋白可用來評估糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，并且這一作用已經(jīng)被相關(guān)研究所證實[5]。糖化血紅蛋白是人體內(nèi)一種不可逆的非酶促反應(yīng)產(chǎn)物，存在于紅細胞整個生命周期中，并且其評估了近3個月血糖的平均水平，近1個月的血糖對HbA1c值的影響最大，研究表明，50%的糖化血紅蛋白在檢測前1個月內(nèi)形成，25%在此之前的1個月內(nèi)形成，剩余的25%在檢測前的2～4個月形成[6-7]。由此可見，糖化血紅蛋白水平可以反映過去2～3個月血糖控制情況，不受空腹血糖或餐后血糖水平的影響，為糖尿病診斷及治療提供重要的依據(jù)[8-9]。

2 糖化血紅蛋白在缺血性卒中診療中的應(yīng)用

2.1 鑒別糖尿病性與非糖尿病性缺血性卒中有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，臨床上有30%～40%缺血性卒中患者急性期血糖升高[10]，原因可分為兩個方面，即糖尿病性血糖升高與非糖尿病性血糖升高，糖尿病性血糖升高者在入院前已經(jīng)存在糖尿病，而非糖尿病性血糖升高可由應(yīng)激反應(yīng)、藥物等原因引起，其中以應(yīng)激性血糖升高最為常見[11]，應(yīng)激性血糖升高通常是指患者在患病期間血糖的短暫性升高，并且并沒有證據(jù)支持患者患有糖尿病[12]。然而對于應(yīng)激性血糖升高的診斷目前并沒有明確的標準，所以需要一個不受外界環(huán)境、疾病等多方面因素影響的指標來進行鑒別應(yīng)激性血糖升高及糖尿病性血糖升高。

糖化血紅蛋白反映了過去2～3個月血糖控制的平均水平，并且已經(jīng)成為在臨床上廣泛用于評估糖尿病患者血糖控制水平的一項指標，原理上，其不受缺血性卒中及暫時的血糖波動的影響[6]。而應(yīng)激性血糖升高表現(xiàn)為血糖的一過性升高，一般隨著原發(fā)病的平穩(wěn)，血糖將逐漸恢復(fù)正常水平，因此糖化血紅蛋白可以用于區(qū)分糖尿病性血糖升高和應(yīng)激性等非糖尿病性血糖升高。應(yīng)激性血糖升高可能是由于患者在應(yīng)激狀態(tài)下胰島素缺乏或者抵抗以及胰島素拮抗激素比如胰高血糖素、腎上腺素、醛固酮等激素水平升高引起[13-15]。應(yīng)激性血糖升高可通過免疫損傷、氧化應(yīng)激等方式產(chǎn)生一系列不利影響，從而提升缺血性卒中的患病率及死亡率[16]。目前幾個臨床試驗的研究結(jié)果顯示，腦梗死伴應(yīng)激性高血糖的患者死亡率是上升的[17-18]。有研究顯示應(yīng)激性高血糖癥可以增加非糖尿病患者住院死亡率，并且增加其不良預(yù)后的風(fēng)險[19]，最近Nardi等[20]的研究數(shù)據(jù)也得出了與之一致的結(jié)論。

2.2 參與缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展 眾所周知糖尿病是卒中的一個危險因素，尤其對缺血性卒中的影響更加明顯[21]。幾個來自于不同地區(qū)的前瞻性社區(qū)流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，缺血性卒中患者中同時合并有糖尿病的患者占15%～44%，糖尿病發(fā)病率的不斷升高，已經(jīng)使得它在全世界范圍內(nèi)成為最為嚴重的健康問題之一[22]。住院患者中糖尿病的診斷通常是通過既往有糖尿病病史，但是另有6%～42%卒中住院患者在發(fā)病前未診斷出患有糖尿病[23]。最初糖尿病的唯一診斷方式是空腹靜脈血糖升高這一指標，但是隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展與變化，人們發(fā)現(xiàn)僅通過這一指標進行診斷并不夠精確，隨后，在2009年，國際專家委員會推薦使用糖化血紅蛋白這一指標用于糖尿病的診斷，即當(dāng)糖化血紅蛋白≥6.5%時，可診斷為糖尿病[24]。美國糖尿病協(xié)會在2010年將這一指標納入糖尿病指南中[25]。與傳統(tǒng)的空腹血糖的診斷標準相比較，糖化血紅蛋白的診斷標準靈敏度并不是很高，但其益處超過其局限性，糖化血紅蛋白檢測具有高度可重復(fù)性，可于非空腹狀態(tài)下進行檢測，并且對于血糖水平來說是一個相對穩(wěn)定的檢測指標。糖化血紅蛋白已經(jīng)被證實不僅可以作為診斷糖尿病的一項指標，而且也可以作為無論是糖尿病患者還是非糖尿病患者心血管疾病的一個危險因素。Singh等[26]通過對92例缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白水平及頸動脈內(nèi)膜厚度、頸動脈斑塊性質(zhì)分析顯示，頸動脈內(nèi)膜厚度＞0.8 mm的患者其糖化血紅蛋白的水平高于頸動脈內(nèi)膜厚度正常的患者，同時血中糖化血紅蛋白的水平與卒中患者頸動脈斑塊的有無及性質(zhì)密切相關(guān)。Williams等[27]的研究數(shù)據(jù)顯示糖化血紅蛋白水平是決定非糖尿病缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的一個獨立危險因素。而近來Nardi等[20]的研究結(jié)果表明，無論對于糖尿病患者還是非糖尿病患者，糖化血紅蛋白水平都是影響缺血性卒中患者病情嚴重程度的一個危險因素。國內(nèi)也有研究數(shù)據(jù)顯示入院時糖化血紅蛋白水平與腦梗死嚴重程度及預(yù)后是密切相關(guān)的[28]。

2.3 糖化血紅蛋白在缺血性卒中發(fā)生發(fā)展中的機制 糖化血紅蛋白影響在缺血性卒中發(fā)生發(fā)展中的可能機制如下：①糖化血紅蛋白可以通過激活體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來危害，糖化血紅蛋白的濃度過高會使氧解離曲線左移，血紅蛋白攜氧能力下降，致使組織供氧不足，糖化血紅蛋白還可以激活炎癥反應(yīng)及細胞凋亡途徑造成腦細胞損害。②糖化血紅蛋白可使紅細胞黏稠度升高、流動性變小、變形能力降低，纖維蛋白原增加，從而使血液黏度增加，進而促進動脈粥樣硬化和微血管循環(huán)障礙。③糖化血紅蛋白可以激活細胞膜上的特異性受體發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，同時還會與細胞外基質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致血管彈性下降及狹窄，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。④糖化血紅蛋白與受體的結(jié)合使更多的內(nèi)皮素-1合成和激活更多的凝血因子，使血栓調(diào)節(jié)素減少，造成血管收縮和血栓形成。由此可見，高含量的糖化血紅蛋白不僅是損害機體的一個重要指標，還是一個參與腦梗死事件發(fā)生的主要因素[29-33]。卒中主要恢復(fù)機制是利用殘存的腦組織代償壞死區(qū)的功能。那么，長期暴露于高血糖（即高水平的糖化血紅蛋白）會引起血管及代謝功能異常，從而損害新生血管的形成及神經(jīng)回路的可塑性。這一長期慢性高血糖對腦血管床結(jié)構(gòu)及功能的損傷作用也會減少缺血半暗帶的腦血流供應(yīng)，這一損傷作用主要是通過影響側(cè)支循環(huán)的建立及增加腦缺血區(qū)再灌注損傷的易感性[34-35]。由以上可知糖化血紅蛋白不僅是臨床中血糖監(jiān)測的一項重要指標，其本身也參與了缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展。

3 糖化血紅蛋白在缺血性卒中預(yù)后中的相關(guān)研究

研究表明糖化血紅蛋白水平越高，缺血性卒中患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度就越高，病情越重，預(yù)后也相對較差。日本的一個研究結(jié)果顯示，缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白水平是神經(jīng)功能缺損程度的一個獨立危險預(yù)測因素[36]。北京天壇醫(yī)院的一項研究通過對2180例缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白的分析發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者糖化血紅蛋白＞6.5%有增加缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡率的風(fēng)險，對于糖化血紅蛋白高于6.5%的缺血性卒中患者來說，其1年內(nèi)的死亡率較糖化血紅蛋白正常的患者增加7%[37]。Lei等[38]通過對1877例急性缺血性卒中患者入院時糖化血紅蛋白的測定，并且隨訪其3個月和6個月預(yù)后情況，經(jīng)分析結(jié)果顯示：在糖尿病患者中當(dāng)糖化血紅蛋白水平在4.7～6.7 mmol/L時，其3個月的不良預(yù)后的發(fā)生比例為25.9%，死亡率為6.3%；1年時的不良預(yù)后的發(fā)生比例為24.1%，死亡率為10.3%。當(dāng)糖化血紅蛋白在8.3～17.6 mmol/L時，3個月的不良預(yù)后的發(fā)生比例為39%，死亡率為12.4%；1年時的不良預(yù)后的比例為35.6%，死亡率為18.6%。3個月及1年的死亡率都隨著糖化血紅蛋白的升高而升高，并且3個月與1年的神經(jīng)功能缺損程度也與糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)。在非糖尿病患者中也得出了相同的結(jié)論。由此可見在急性缺血性卒中的患者中，無論其在入院前有無糖尿病，糖化血紅蛋白水平與其死亡率及不良預(yù)后密切相關(guān)，隨著糖化血紅蛋白水平的提高，其死亡率是增加的，并且預(yù)后也相對較差。然而，Shin等[39]通過對65例首次發(fā)生大腦中動脈深穿支腦梗死的患者糖化血紅蛋白的測定，發(fā)現(xiàn)在糖化血紅蛋白＞7%與＜7%兩組中，患者臨床功能缺損程度及其預(yù)后并無明顯差異，這一結(jié)果與之前的研究結(jié)論并不一致，可能的原因是患者數(shù)量過少。

4 前景和展望

糖化血紅蛋白水平反映了一個人的生活方式及對同時存在的腦血管危險因素重視及預(yù)防性治療的情況，并與其健康狀況相關(guān)，影響著卒中患者的預(yù)后。糖化血紅蛋白不僅僅是監(jiān)測血糖控制情況的一個指標，對于非糖尿病缺血性卒中的患者也是很有意義的，因其可以作為二級預(yù)防的一個監(jiān)測指標，并且與患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)，所以對于缺血性卒中患者無論有無糖尿病，糖化血紅蛋白應(yīng)該作為一項常規(guī)檢驗，從而也為缺血性卒中的二級預(yù)防措施的制訂提供了一個新的視角。

1 Liu L，Wang D，Wong KS，et al. Stroke and stroke care in China：huge burden，significant，workload，and a national priority[J]. Stroke，2011，42：3651-3654.

2 Mini?o AM，Murphy SL，Xu J，et al. Deaths：final data for 2008[J]. Natl Vital Stat Rep，2011，59：1-126.

3 Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al. Heart disease and stroke statistics--2014 update：a report from the American Heart Association[J]. Circulation，2014，129：e28-e292.

4 Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al. Heart disease and stroke statistics--2012 update：a report from the American Heart Association[J]. Circulation，2012，125：e2-e220.

5 Kilpatrick ES. Haemoglobin A1c in the diagnosis and monitoring of diabetes mellitus[J]. J Clin Pathol，2008，61：977-982.

6 Goldstein DE，Little RR，Lorenz RA，et al. Tests of glycemia in diabetes[J]. Diabetes Care，1995，18：896-909.

7 Kilpatrick ES. Glycated haemoglobin in the year 2000[J].J Clin Pathol，2000，53：335-339.

8 Sacks DB，Arnold M，Bakris GL，et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus[J]. Clin Chem，2011，57：e1-e47.

9 Selvin E，Steffes MW，Gregg E，et al. Performance of A1C for the classification and prediction of diabetes[J].Diabetes Care，2011，34：84-89.

10 Baird TA，Parsons MW，Phanh T，et al. Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome[J].Stroke，2003，34：2208-2214.

11 Gray CS，Hildreth AJ，Sandercock PA，et al. Glucosepotassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia：the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)[J]. Lancet Neurol，2007，6：397-406.

12 Clement S，Braithwaite SS，Magee MF，et al.Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals[J]. Diabetes Care，2004，27：553-591.

13 Allison SP，Chamberlain MJ，Miller JE，et al. Effects of propranolol on blood sugar，insulin and free fatty acids[J]. Diabetologia，1969，5：339-342.

14 Bessey PQ，Lowe KA. Early hormonal changes affect the catabolic response to trauma[J]. Ann Surg，1993，218：476-489.

15 Shamoon H，Hendler R，Sherwin RS. Synergistic interactions among antiinsulin hormones in the pathogenesis of stress hyperglycemia in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab，1981，52：1235-1241.

16 Stegenga ME，van der Crabben SN，Blümer RM，et al. Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation，whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia[J].Blood，2008，112：82-89.

17 Hu GC，Hsieh SF，Chen YM，et al. Relationship of initial glucose level and all-cause death in patients with ischaemic stroke：the roles of diabetes mellitus and glycated hemoglobin level[J]. Eur J Neurol，2012，19：884-891.

18 Shimoyama T，Kimura K，Uemura J，et al. Elevated glucose level adversely affects infarct volume growth and neurological deterioration in non-diabetic stroke patients，but not diabetic stroke patients[J]. Eur J Neurol，2014，21：402-410.

19 Capes SE，Hunt D，Malmberg K，et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients：a systematic overview[J]. Stroke，2001，32：2426-2432.

20 Nardi K，Milia P，Eusebi P，et al. Predictive value of admission blood glucose level on short-term mortality in acute cerebral ischemia[J]. J Diabetes Complications，2012，26：70-76.

21 Jia Q，Zhao X，Wang C，et al. Diabetes and poor outcomes within 6 months after acute ischemic stroke：the China National Stroke Registry[J]. Stroke，2011，42：2758-2762.

22 Khoury JC，Kleindorfer D，Alwell K，et al. Diabetes mellitus：a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population[J]. Stroke，2013，44：1500-1504.

23 Gentile NT，Seftchick MW，Huynh T，et al. Decreased mortality by normalizing blood glucose after acute ischemic stroke[J]. Acad Emerg Med，2006，13：174-180.

24 Gillett MJ. International Expert Committee report on the role of the A1c assay in the diagnosis of diabetes：Diabetes Care 2009[J]. Clin Biochem Rev，2009，30：197-200.

25 American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care，2013，36：S67-S74.

26 Singh AS，Atam V，Chaudhary SC，et al. Relation of glycated hemoglobin with carotid atherosclerosis in ischemic stroke patients：An observational study in Indian population[J]. Ann Indian Acad Neurol，2013，16：185-189.

27 Williams LS，Rotich J，Qi R，et al. Effects of admission hyperglycemia on mortality and costs in acute ischemic stroke[J]. Neurology，2002，59：67-71.

28 Li H，Kang Z，Qiu W，et al. Hemoglobin A1C is independently associated with severity and prognosis of brainstem infarctions[J]. J Neurol Sci，2012，317：87-91.

29 Luitse MJ，Biessels GJ，Rutten GE，et al. Diabetes，hyperglycaemia，and acute ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol，2012，11：261-271.

30 Garg R，Chaudhuri A，Munschauer F，et al.Hyperglycemia，insulin，and acute ischemic stroke：a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy[J]. Stroke，2006，37：267-273.

31 Sweetnam D，Holmes A，Tennant KA，et al. Diabetes impairs cortical plasticity and functional recovery following ischemic stroke[J]. J Neurosci，2012，32：5132-5143.

32 Rehni AK，Nautiyal N，Perez-Pinzon MA，et al.Hyperglycemia/hypoglycemia-induced mitochondrial dysfunction and cerebral ischemic damage in diabetics[J]. Metab Brain Dis，2015，30：437-447.

33 Kagansky N，Levy S，Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke[J]. Arch Neurol，2001，58：1209-1212.

34 Prakash R，Li W，Qu Z，et al. Vascularization pattern after ischemic stroke is different in control versus diabetic rats：relevance to stroke recovery[J]. Stroke，2013，44：2875-2882.

35 Ding G，Yan T，Chen J，et al. Persistent cerebrovascular damage after stroke in type two diabetic rats measured by magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2015，46：507-512.

36 Sunaga K，Miura K，Naruse Y，et al. Glycated hemoglobin and risk of stroke，ischemic and hemorrhagic，in Japanese men and women[J].Cerebrovasc Dis，2008，26：310-316.

37 Wu S，Wang C，Jia Q，et al. HbA1c is associated with increased all-cause mortality in the first year after acute ischemic stroke[J]. Neurol Res，2014，36：444-452.

38 Lei C，Wu B，Liu M，et al. Association between hemoglobin A1C levels and clinical outcome in ischemic stroke patients with or without diabetes[J]. J Clin Neurosci，2015，22：498-503.

39 Shin SB，Kim TU，Hyun JK，et al. The prediction of clinical outcome using Hba1c in acute ischemic stroke of the deep branch of middle cerebral artery[J]. Ann Rehabil Med，2015，39：1011-1017.