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    一種全新合成的抗抑郁藥物的自微乳化載藥系統(tǒng)(SMEDDS)理化性質(zhì)和體外釋藥行為研究

    2016-01-13 05:16:48烏蘭,何偉,趙錦花
    藥學(xué)研究 2015年4期
    關(guān)鍵詞:流體粒徑穩(wěn)定性

    ·制劑研究·

    一種全新合成的抗抑郁藥物的自微乳化載藥系統(tǒng)(SMEDDS)理化性質(zhì)和體外釋藥行為研究

    烏蘭1,2,何偉1,趙錦花2,王國成2,尹莉芳1

    (1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇 南京 210009;2.天士力控股集團研究院化學(xué)所,天津 300402)

    摘要:目的研究一種全新合成的抗抑郁藥物AJS的自微乳化制劑(AJS-SMEDDS)的理化性質(zhì)和體外釋藥行為。方法考察AJS-SMEDDS制劑的黏度、zeta電位和粒度,研究其流變學(xué)性質(zhì)及電學(xué)性質(zhì);采用總體液平衡反向透析法測定其體外釋藥性能;并考察了其穩(wěn)定性。結(jié)果AJS-SMEDDS制劑為塑性流體,在分散介質(zhì)中所形成的乳滴zeta電位為-2.76 mV,粒徑為(26.08±1.68)nm,制劑質(zhì)量穩(wěn)定,低溫不影響其性能。結(jié)論AJS-SMEDDS制劑質(zhì)量穩(wěn)定,適合工業(yè)生產(chǎn)。

    關(guān)鍵詞:自微乳化載藥系統(tǒng);粒徑;流體;穩(wěn)定性;釋放

    基金項目:國家“十二五”“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2013zx09402202);天津市科技支撐計劃重點項目(No.12ZCZDSY01200)

    作者簡介:烏蘭,女,碩士研究生,研究方向:微粒載藥系統(tǒng),E-mail:debbiewu54@163.com

    通訊作者:尹莉芳,女,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:藥物新劑型與新技術(shù),Tel:025-83271018,E-mail:lifangyin_@163.com

    中圖分類號:R944.9文獻標(biāo)識碼:A

    Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem(SMEDDS)foranovelmedicativecompound

    againstdepression:physicochemicalpropertyandinvitrorelease

    WU Lan1,2,HE Wei1,ZHAOJin-hua2,WANGGuo-cheng2,YINLi-fang1

    (1.School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;2.Chem-Pharm

    R & D Institute,Tasly Holding Group Company,Tianjin 300402,China)

    Abstract:ObjectiveTo study the physicochemical properties and in vitro release of a self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of AJS,the code name of an untitled novel medicative compound.MethodsTo study the rheological properties and electrical properties of AJS-SMEDDS by examining its viscosity,zeta potential and particle size.The in vitro release of AJS-SMEDDS was examined by the bulk-equilibrium reverse dialysis bag technique.The stability of AJS-SMEDDS was also examined.ResultsAJS-SMEDDS was a plastic fluid with a zeta potential of -2.76 mV and a particle size of (26.08±1.68)nm.The quality of AJS-SMEDDS was stable during storing period in room temperature as well as low temperature.ConclusionAJS-SMEDDS was suitable for industrial production with a stable quality.

    Keywords:Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem(SMEDDS);Particlesize;Fluid;Stability;Drugrelease

    自乳化載藥系統(tǒng)(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)是藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑的熱力學(xué)穩(wěn)定體系,可以在胃腸道輕微蠕動下形成小液滴。這些小液滴可以在體液(例如血液和淋巴液)中分散[1],其增大的表面積能顯著促進藥物特別是難溶性藥物的吸收[2]。粒徑小于50nm的小液滴的自乳化載藥系統(tǒng)被稱作自微乳化載藥系統(tǒng) (Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS)[3]。

    AJS是天士力集團全新合成的一種新型抗抑郁候選藥物,在小鼠懸尾實驗及小鼠強迫游泳實驗等多種動物抑郁模型上均顯示了顯著的抗抑郁活性,并具有起效迅速、安全性好等特點。但AJS在水中的溶解性差(0.49mg/100mL),降低了其口服生物利用度,影響了其療效。本文中,我們開發(fā)了一種由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯35蓖麻油(CremphorEL35)、蓖麻油、二乙二醇單乙基醚(TranscutolHP)構(gòu)成的AJS-SMEDDS制劑,并對其流變學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和體外釋藥性能進行了研究。

    1儀器與試藥

    1.1儀器Agilent1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);ZetasizernanoZS激光粒度分析儀(英國馬爾文公司);ViscotesterE型旋轉(zhuǎn)黏度計(德國哈克公司);透析袋(截留分子量:3 000,MYMBiologicalTechnologyCo.,Ltd.);溶出儀(型號:RC806,天津市天大天發(fā)科技有限公司);恒溫加速試驗箱(SETH-Z-032R,上海愛斯佩克環(huán)境設(shè)備有限公司)。

    1.2試藥甲醇、乙腈(色譜純,美國默克公司);AJS原料藥(天士力集團,批號:20130130);AJS-SMEDDS制劑(自制,內(nèi)含法國嘉法獅集團Labrasol及TranscutolHP、德國巴斯夫公司CremphorEL35、湖南爾康制藥有限公司蓖麻油)。水為純化水,并經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾。

    2試驗方法

    2.1AJS-SMEDDS制劑黏度及流變學(xué)性質(zhì)研究利用ViscotesterE型旋轉(zhuǎn)黏度計,在(25±0.5)℃條件下,將AJS-SMEDDS制劑置于100mL燒杯中,將選定的L2轉(zhuǎn)子浸入處方濃縮液中,通過改變轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)速度記錄黏度示數(shù),從而對其流變學(xué)曲線進行擬合。同時根據(jù)儀器說明選定40rpm的轉(zhuǎn)速對處方進行黏度測定,試驗重復(fù)3次。

    2.2AJS-SMEDDS制劑在不同介質(zhì)中成乳性及穩(wěn)定性試驗將相當(dāng)于25mgAJS的AJS-SMEDDS制劑分別加入900mL純水、0.1mol·L-1HCl和pH7.2的磷酸鹽緩沖液中,輕微攪拌,在37 ℃水浴中靜置2h,觀察其穩(wěn)定性和藥物析出情況。

    2.3AJS-SMEDDS制劑水分散液乳滴粒徑和Zeta電位測定將AJS-SMEDDS制劑按照治療量加入純化水(0.22μm濾膜過濾)中,輕微攪拌使其形成透明、均一乳液。利用激光粒度分析儀在25 ℃,入射角90°的條件下測定乳液中乳滴的zeta電位和平均粒徑,樣品重復(fù)測定5次。

    2.4AJS-SMEDDS制劑體外釋藥試驗

    2.4.1色譜條件分析柱:ZORBAXSB-C18(4.6mm×250mm,5μm,AgilentTechnologies),流動相:乙腈-0.1%磷酸水溶液(58∶42),柱溫:30 °C,檢測波長:220nm,進樣量:20μL,流速:1.0mL·min-1,運行時間:40min。

    2.4.2透析袋吸附試驗配制一定濃度的AJS水溶液,攪拌均勻后取少量溶液測定其中AJS的含量;之后將已在水中平衡12h的透析袋浸入AJS水溶液中,不斷攪拌,2h后取出少量溶液測定其峰面積,與放入透析袋前的含量比較,觀察有無變化,每次取樣均在不同位置取出3份溶液進行測定。

    2.4.3總體液平衡反向透析法測定AJS-SMEDDS制劑體外釋藥行為利用總體液平衡反向透析法測定藥物從自乳化形成的微乳的釋放情況。采用《中國藥典》2010年版附錄XC第二法(槳法),轉(zhuǎn)速50rpm,以900mL純水作為釋放介質(zhì),溫度37 ℃,取8段大小相同的透析袋,用線繩將透析袋一端扎緊,倒入5mL溶出介質(zhì)后,扎緊另一端,將捆扎8只透析袋的線繩等距離固定于溶出杯壁以使得透析袋能夠完全浸入釋放介質(zhì)中,平衡12h,取AJS-SMEDDS制劑0.73g(相當(dāng)于含AJS25mg)加入釋放介質(zhì)中,分別在15、30、60、90、120、180、240min各取出一個透析袋,倒出袋內(nèi)溶液并棄去透析袋,保持剩余的透析袋位置不變。不同時間點取出的透析袋內(nèi)容物中的含藥量可代表在該時間點溶出杯中的藥物擴散入袋中的情況,進而模擬藥物在腸壁的吸收過程。第8個透析袋在溶出杯中透析12h后取出,其內(nèi)容物中藥物濃度代表透析終點時藥物濃度。將不同時間點所取的內(nèi)容物經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾后用HPLC法測定續(xù)濾液中藥物含量,計算各時間點藥物的溶出百分率。使用6個溶出杯進行平行對照。釋放百分率計算公式如下:

    釋放百分率(%)=Ct/C12h× 100%

    其中Ct代表t時間點透析袋內(nèi)容物中藥物的濃度,C12h代表12 h透析袋內(nèi)容物中藥物的濃度。

    2.5AJS-SMEDDS制劑的穩(wěn)定性

    2.5.1高溫試驗取一定量AJS制劑置于西林瓶中,密封后放入60 °C恒溫箱中,分別于第5天和第10天取樣,觀察外觀并按“2.4.1”項下色譜條件進行有關(guān)物質(zhì)檢查,與0d結(jié)果比較。

    2.5.2光照試驗取一定量AJS制劑置于透明西林瓶中,密封后放于4 500Lx光照條件下,分別于第5天和第10天取樣,觀察外觀并按“2.4.1”項下色譜條件進行有關(guān)物質(zhì)檢查,與0d結(jié)果比較。

    2.5.3加速試驗取一定量AJS制劑置于西林瓶中,密封后放入恒溫試驗箱中,分別于1、2、3月取樣,觀察外觀并按“2.4.1”項下色譜條件進行有關(guān)物質(zhì)檢查,與0d結(jié)果比較。

    2.5.4低溫影響試驗取一定量AJS制劑置于4 ℃冰箱中,分別于1、2、3月觀察其狀態(tài)并取樣,37 ℃條件下復(fù)融,按照治療量加入純化水中,輕微攪拌,觀察其自乳化性能與冷藏前有無差異。

    3結(jié)果與討論

    3.1AJS-SMEDDS制劑黏度及流變學(xué)性質(zhì)SMEDDS系統(tǒng)的黏度與各組分的選擇及相互作用有著直接聯(lián)系,黏度較低的處方較適宜軟膠囊灌裝。黏度對SMEDDS在介質(zhì)中的分散性也有影響。因此,測定AJS-SMEDDS制劑的粘度對評價制劑自乳化性能和服用順應(yīng)性有重要作用。

    實驗結(jié)果顯示,AJS-SMEDDS制劑的黏度測定結(jié)果為(267.7±6.32)cP,與前期其他處方比較,其流動性較好,較易給藥以及后期膠囊灌裝,并能在介質(zhì)中快速分散形成均一乳液。

    牛頓流體是指在受力后極易變形,且切應(yīng)力與變形速率成正比的低黏性流體[4],其切應(yīng)力(T)與剪切速率(v)以及黏度(μ)之間的公式如下:

    T=μv

    與之相反,切應(yīng)力與剪切速率不成正比的流體均為非牛頓流體。其中切應(yīng)力與剪切速率呈線性關(guān)系但所成直線不通過原點的非牛頓流體稱為塑性流體。試驗中不同轉(zhuǎn)速下切應(yīng)力的結(jié)果見表1。

    由此可得AJS-SMEDDS制劑的流變學(xué)曲線,如圖1所示。

    由此可見,AJS-SMEDDS制劑為非牛頓流體中的塑性流體。

    表1 不同轉(zhuǎn)速下的切應(yīng)力

    圖1 AJS-SMEDDS制劑的流變學(xué)曲線

    3.2 AJS-SMEDDS制劑在不同介質(zhì)中成乳性及穩(wěn)定性將AJS-SMEDDS制劑按治療量分別加入純水、0.1 mol·L-1HCl和pH 7.2的磷酸鹽緩沖液中后,輕微攪拌,在3種介質(zhì)中均能形成均一、透明、呈淡藍(lán)色乳光的分散系統(tǒng),分散系統(tǒng)具有丁達爾現(xiàn)象,可以判斷形成了膠體。

    將AJS-SMEDDS制劑在3種分散介質(zhì)中形成的膠體分別在37 °C水浴中靜置2 h后,3種膠體均無藥物晶體析出,也無分層、析出液滴等情況出現(xiàn)。證明AJS-SMEDDS制劑的成乳性不受pH影響,所形成的乳液穩(wěn)定。

    3.3AJS-SMEDDS制劑水分散液乳滴粒徑和Zeta電位AJS-SMEDDS制劑在介質(zhì)中分散后形成的乳滴粒徑多在1~100 nm之間,屬于膠體分散系。而Zeta電位是表征膠體分散系穩(wěn)定性的重要指標(biāo)之一[5]。自乳化后所形成液滴的乳滴粒徑對SMEDDS制劑的質(zhì)量和生物利用度也有重要影響,一般乳滴平均粒徑越小的SMEDDS體內(nèi)吸收速率越快,粒徑分布越均一的SMEDDS成乳質(zhì)量越高。

    圖2 AJS-SMEDDS制劑水分散液乳滴粒度分布圖

    激光粒度分析儀測定結(jié)果顯示,乳滴的zeta電位為-2.76 mV,乳滴粒徑為(26.08±1.68)nm。乳滴的粒度分布圖如圖2所示。由于AJS-SMEDDS制劑所用輔料均為非離子型,本身不能電離,所以Zeta電位絕對值較小,但是AJS-SMEDDS制劑在水中形成的膠體分散系統(tǒng)依然很穩(wěn)定,主要是由于膠體粒子表面的溶劑化層和位阻排斥效應(yīng)阻礙了膠體粒子的聚集[6,7]。

    3.4AJS-SMEDDS制劑體外溶出度

    3.4.1透析袋吸附試驗透析袋吸附試驗結(jié)果見表2。結(jié)果表明,透析袋對藥物分子無吸附作用,AJS分子可自由透過透析袋。

    表2 透析袋吸附試驗結(jié)果

    3.4.2AJS-SMEDDS制劑體外釋放曲線以時間(min)對釋放度(%)作圖,得到AJS-SMEDDS制劑的體外釋放曲線(如圖3所示),由圖可見,開始階段AJS-SMEDDS制劑的釋藥速度較快,結(jié)合實驗中的觀察可見,當(dāng)AJS-SMEDDS制劑接觸到溶出介質(zhì)后,在槳的攪拌下迅速擴散形成乳液,相比之下乳液中藥物向透析袋中擴散的速度較慢,所以乳液中藥物向透析袋中擴散的速度是AJS-SMEDDS制劑體外釋放的限速步驟[8]。在開始階段,藥物由于透析袋內(nèi)外的濃度差異較大,進入透析袋的速度較快;隨著透析袋中藥物濃度的增加,藥物進入透析袋速度變慢,直至透析袋內(nèi)藥物濃度不再增加。

    表3 AJS-SMEDDS制劑體外釋放試驗結(jié)果

    圖3 AJS-SMEDDS制劑體外釋放曲線

    外觀總雜含量(%)AJS原料藥白色粉末0.1332AJS-SMEDDS制劑0d均一淺黃色液體0.1332AJS-SMEDDS制劑5d均一淺黃色液體0.1333AJS-SMEDDS制劑10d均一淺黃色液體0.1335

    表5 AJS-SMEDDS制劑光照試驗結(jié)果

    3.5AJS-SMEDDS制劑的穩(wěn)定性

    3.5.1高溫試驗高溫試驗結(jié)果見表4。結(jié)果表明,在60 ℃條件下,AJS制劑性狀及含量均無明顯變化。說明高溫對制劑基本無影響。

    3.5.2強光照射試驗強光照射試驗結(jié)果見表5。結(jié)果表明,在4 500 Lx條件下,AJS制劑性狀及含量均無明顯變化。說明光照對制劑基本無影響。

    3.5.3加速試驗加速試驗結(jié)果見表6。結(jié)果表明,在加速條件下,AJS制劑性狀及含量均無明顯變化。說明AJS制劑性質(zhì)比較穩(wěn)定。

    表6 AJS-SMEDDS制劑加速試驗結(jié)果

    3.5.4低溫影響試驗低溫影響試驗結(jié)果表明,AJS-SMEDDS制劑在4 ℃下為固態(tài),貯存3個月無藥物析出。復(fù)融后藥物自乳化性能與冷藏前無差異。

    4結(jié)論

    本文測定了AJS-SMEDDS制劑的黏度、zeta電位和粒度,研究了其流變學(xué)性質(zhì)及電學(xué)性質(zhì),測定了其體外釋藥性能,并考察了其穩(wěn)定性。結(jié)果表明AJS-SMEDDS制劑為非牛頓流體,在分散介質(zhì)中能夠快速形成膠體,所形成的膠體內(nèi)乳滴的zeta電位為-2.76 mV,乳滴粒徑為(26.08±1.68)nm,體系在不同pH的分散介質(zhì)中能夠保持穩(wěn)定。AJS-SMEDDS制劑的穩(wěn)定性較好,運輸過程中可能出現(xiàn)的低溫環(huán)境也不影響其性能。因此,AJS-SMEDDS制劑質(zhì)量穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產(chǎn)和口服給藥。

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