（2S，5R）—5—（芐氧氨基）—哌啶—2—甲酸芐酯草酸鹽的合成工藝研究

孫玉金+楊藝芳+馬天放+張萬科

摘要：目的 合成（2S， 5R）-5-（芐氧氨基）-哌啶-2-甲酸酯草酸鹽，一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦鈉關(guān)鍵中間體。方法 以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯為原料，經(jīng)硫葉立德開環(huán)、肟化、脫保護(hù)、環(huán)合、還原，最后成草酸鹽得（2S， 5R）-5-（芐氧氨基）-哌啶-2-甲酸酯草酸鹽。結(jié)果 目標(biāo)化合物經(jīng)光譜確證，五步總收率為44.4%（以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯計(jì)）。結(jié)論 反應(yīng)條件溫和、操作簡便，各步原料價(jià)格低廉，采用的工藝操作簡便易行。

關(guān)鍵詞：阿維巴坦鈉 合成工藝 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 甲酰胺鈉鹽

中圖分類號(hào)：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2015）08（b）-0000-00

阿維巴坦鈉（Avibactam Sodium），化學(xué)名為（2S， 5R）-7-氧代-6-磺基氧基-1， 6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉鹽，為白色或類白色結(jié)晶性粉末。阿維巴坦是一種新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其滅活β-內(nèi)酰胺酶和保護(hù)頭孢他啶免受某些β-內(nèi)酰胺酶降解，且不減低頭孢他啶對(duì)頭孢他啶易感細(xì)菌的活性。阿維巴坦鈉和頭孢他啶作為復(fù)方制劑于2015年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，以商品名Avycaz上市【1-3】。

文獻(xiàn)【4-6】報(bào)道的阿維巴坦鈉合成工藝較多，（2S， 5R）-5-（芐氧氨基）-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽是其關(guān)鍵的中間體。在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過改變其不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的步驟，在打通路線的基礎(chǔ)上對(duì)其工藝作適當(dāng)?shù)膬?yōu)化，期望通過實(shí)驗(yàn)室的小試研究，為阿維巴坦鈉關(guān)鍵中間體的工業(yè)化生產(chǎn)提供理論依據(jù)和可行的工藝參數(shù)。合成路線見圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X4顯微熔點(diǎn)測定儀、Bruker-AV-400型核磁共振儀、Bruker microTOF-QⅡ高分辨質(zhì)譜，大賽璐手性柱CHIRALPAK AD-H。所用試劑為市售工業(yè)品或化學(xué)純。

1.2 操作步驟

1.2.1 （S）-5-氧代-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基亞砜基-5-己烯酸芐酯（2）的制備

2 L三頸瓶中加入THF（400 ml），Me3SOI（60.5 g， 0.275 mol），t-BuOK（30.8 g，0.275 mol），DMSO（400 ml），20-30℃攪拌2小時(shí)，降溫至-10℃，滴加N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯（1， 79.8 g， 0.25 mol）的THF（100mL）溶液，控溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加氯化銨飽和溶液（200 ml）和調(diào)節(jié)pH=7，升溫至20-30℃，加入純化水（200 ml），加入乙酸乙酯（1 L）萃取，用飽和氯化鈉溶液（500 ml）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得102.8 g棕黃色油狀物。

1.2.2 （S）-5-芐氧亞氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯-己酸芐酯（3）的制備

2 L三頸瓶中加入（S）-5-氧代-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基亞砜基-5-己烯酸芐酯（2， 102 g， 0.248 mol），BnONH2.HCl（43.5 g， 0.273 mol） ，四氫呋喃（500ml），升溫至回流反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，減壓濃縮，濾液加入純化水（100 ml），乙酸乙酯（150 ml），分液，有機(jī)相用70 ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得120.7 g棕黃色油狀物。

1.2.3 （S）-5-（芐氧亞氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯的制備（4）的制備

2 L三頸瓶中加入（S）-5-芐氧亞氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯-己酸芐酯（3， 120 g， 0.253 mol），乙酸乙酯（1 L），滴加MeSO3H（48.5 g， 0.505 mol），升溫至60℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，滴加KHCO3 的水溶液（107g，純化水400 ml），控溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。降溫至20-30℃，分液，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌（200 ml），無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得89.6g棕紅色油狀物。

1.2.4 （S）-5-（芐氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯（5）的制備

2 L三頸瓶中加入（S）-5-（芐氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯（4， 89 g， 0.263 mol）， 乙酸乙酯（400mL），降溫至-10℃，滴加濃硫酸（77.4 g， 0.79 mol），升溫至0℃攪拌1小時(shí)，降溫至-10℃，滴加NaBH（OOCC2H5）3的乙酸乙酯溶液（210 g， 0.827 mol， 乙酸乙酯500 ml），攪拌1個(gè)小時(shí)，滴加純化水（400 ml）。分液，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（300 ml）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得90.8 g黃色油狀物

1.2.5 （2S， 5R）-5-（芐氧氨基）-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽（6）的制備

2 L三頸瓶中加入（S）-5-（芐氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯（5，90 g，0.265 mol）， 乙酸乙酯（360 ml），甲醇（180 ml），攪拌使固體溶解，升溫至50℃，滴加草酸二水合物（33.g， 0.265 mol）的甲醇（160mL）溶液，攪拌1小時(shí)，緩慢降溫至0℃，攪拌1個(gè)小時(shí)。過濾，濾餅用乙酸乙酯和甲醇（2：1）混合液（100 ml）洗滌，濾餅在50℃真空干燥2小時(shí)得47.8 g淡黃色固體。ee%>99%。

1H-NMR（400MHz， DMSO-d6） δ： 1.43（q， 1H）， 1.72（q， 1H）， 1.91（d， 1H）， 2.20（dd， 1H）， 2.58（t， 1H）， 3.15（m， 1H）， 3.46（d， 1H）， 4.12（dd， 1H）， 4.61（s， 2H）， 5.13（s， 2H）， 7.35（m， 10H）。MS（m/z）：341[M+1-（COOH）2]。

2.結(jié)果與討論

2.1 以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯為起始物料，中間體不進(jìn)行純化，五步總收率為44.4%。

2.2 上述合成步驟中，前兩步驟很易進(jìn)行，所得產(chǎn)物純度均在98%以上。

2.3 （S）-5-（芐氧亞氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯的制備（4）的制備過程中，存在較多反應(yīng)副產(chǎn)物，溫度對(duì)反應(yīng)的影響極大，產(chǎn)生的雜質(zhì)對(duì)草酸鹽的順利析晶有一定影響。

其反應(yīng)機(jī)理為先脫保護(hù)再環(huán)合，存在一個(gè)中間態(tài)：

2.4 （S）-5-（芐氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸芐酯的制備（5）的制備過程中，濃硫酸作為催化劑，可用冰乙酸替代，但反應(yīng)較慢。本步驟溫度是關(guān)鍵參數(shù)。

2.5 采用乙酸乙酯/甲醇體系，可順利析出（2S， 5R）構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體，ee%大于99%。

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