有氧運(yùn)動(dòng)改善心肌梗死心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的抗炎機(jī)制

邵承穎蘇冉

摘要：目的：探討有氧運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)抑制NF-κB通路激活改善心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)。方法：45只健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、心肌梗死組、心肌梗死+有氧運(yùn)動(dòng)組。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支制備大鼠心肌梗死的模型，術(shù)后1周心肌梗死+有氧運(yùn)動(dòng)組成活大鼠進(jìn)行4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)。采用免疫組織化學(xué)方法觀察心肌梗死灶周及左室游離壁TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維分布及表達(dá)；采用western blot檢測(cè)心肌中NF-κB p65及IκBα蛋白表達(dá)；采用實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)IL-1β及TNF-α mRNA表達(dá)。結(jié)果：與假手術(shù)組大鼠相比，心肌梗死組心肌中TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度明顯增加，形態(tài)粗大且空間分布紊亂，尤以梗死灶周為著；有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度顯著降低，形態(tài)更趨于正常。心肌梗死可激活NF-κB通路，表現(xiàn)為心肌核蛋白中NF-κB p65含量增加，胞質(zhì)蛋白中IκBα含量降低，其下游轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物IL-1β及TNF-α mRNA明顯上調(diào)；而有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可明顯抑制NF-κB通路激活，減少NF-κB p65及增加IκBα蛋白表達(dá)，并下調(diào)IL-1β及TNF-α mRNA表達(dá)。結(jié)論：有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制心肌梗死后NF-κB及其轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)的激活，減少心肌組織炎癥反應(yīng)的過(guò)度放大，抑制交感神經(jīng)過(guò)度再生，從而改善心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)。

關(guān)鍵詞：有氧運(yùn)動(dòng)；心肌梗死；神經(jīng)重構(gòu)；nuclear factor-κB；炎癥

中圖分類(lèi)號(hào)：G804.21文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-2076（2015）04-0068-06

心肌梗死（myocardial infarction， MI）是威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，惡性室性心律失常及心源性猝死是MI患者恢復(fù)期致死、致殘的重要原因。一系列研究證實(shí)MI后惡性室性心律失常高發(fā)與異常心臟交感神經(jīng)重構(gòu)導(dǎo)致的心臟自主神經(jīng)失衡有關(guān)，同時(shí)MI后交感神經(jīng)重構(gòu)也可直接或間接地影響電重構(gòu)及心肌重構(gòu)，引起心電不穩(wěn)定或心功能惡化[1-2]。目前認(rèn)為心臟交感神經(jīng)重構(gòu)是MI后心臟病理生理發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，探索MI后交感神經(jīng)重構(gòu)的具體機(jī)制將為降低惡性心律失常以及猝死發(fā)生率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后提供新的治療方向。

近年來(lái)的研究顯示，心臟局部或全身炎癥反應(yīng)均可上調(diào)心肌中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）表達(dá)，從而促進(jìn)心臟交感神經(jīng)再生。炎癥反應(yīng)作為神經(jīng)再生的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，在MI后交感神經(jīng)重構(gòu)的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，抗炎有望成為改善MI后交感神經(jīng)重構(gòu)、降低心律失常發(fā)生率的有效手段。

有氧運(yùn)動(dòng)作為心血管疾病重要的康復(fù)手段逐漸成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，MI早期適宜強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[3]、增加每搏輸出量及射血分?jǐn)?shù)[4]、改善左室收縮功能[5]等發(fā)揮心臟保護(hù)作用。新近研究證實(shí)有氧運(yùn)動(dòng)具有顯著的抗炎作用[6]，Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著改善MI大鼠左心室交感神經(jīng)分布，降低交感神經(jīng)再生，但其機(jī)制尚不明確。因此，本研究擬在MI大鼠模型基礎(chǔ)上，以核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及其下游炎癥因子為研究主線，深入探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)炎癥調(diào)控因子NF-κB及心臟交感神經(jīng)再生的影響，從有氧運(yùn)動(dòng)抑制炎癥反應(yīng)角度探討運(yùn)動(dòng)對(duì)MI后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的干預(yù)作用，從分子水平闡明運(yùn)動(dòng)防治MI后心源性猝死的可能機(jī)制。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

健康成年雄性SD大鼠45只，體重250～280 g（購(gòu)自山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）。Trizol試劑盒購(gòu)于美國(guó)Invitrogen公司；Real-time RT-PCR試劑盒購(gòu)于大連寶生物工程公司，引物由上海生工生物工程公司設(shè)計(jì)并合成；細(xì)胞核蛋白及細(xì)胞漿蛋白抽提試劑盒購(gòu)于碧云天生物技術(shù)研究所；抗酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase， TH）抗體購(gòu)于美國(guó)Millipore公司，辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記兔抗綿羊二抗購(gòu)于美國(guó)PKL公司，抗NF-κB p65抗體購(gòu)于美國(guó)BD公司，抗IκBα抗體及抗Histone 3抗體購(gòu)于美國(guó)Cell Signaling公司，抗GAPDH抗體購(gòu)于北京康為世紀(jì)生物科技有限公司。其余試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1心肌梗死模型制備

SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham組）、心肌梗死組（MI組）以及心肌梗死+有氧運(yùn)動(dòng)組（MI+AE組），每組15只。利用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支的方法制備大鼠心肌梗死的模型[8]，所有動(dòng)物用10% 水合氯醛溶液0.3 mL /100 g腹腔注射麻醉，氣管插管，小動(dòng)物呼吸機(jī)通氣。于大鼠胸骨左側(cè)3-4肋間開(kāi)胸，結(jié)扎左前降支，以心電圖aVL導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2mV作為手術(shù)成功標(biāo)志，隨后逐層關(guān)胸。Sham組大鼠作為對(duì)照，只開(kāi)胸穿線，不結(jié)扎。

MI+AE組大鼠手術(shù)恢復(fù)1周后參照Kemi OJ[9]的運(yùn)動(dòng)方案進(jìn)行訓(xùn)練：動(dòng)物跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)速度為15 m/min，大鼠進(jìn)行適應(yīng)運(yùn)動(dòng)10 min；將跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)速度增至20 m/min，持續(xù)運(yùn)動(dòng)50 min。大鼠運(yùn)動(dòng)60 min/d，5次/周，共計(jì)4周。Sham組及MI組正?；\內(nèi)喂養(yǎng)不運(yùn)動(dòng)。[JP]

1.2.2心肌標(biāo)本處理

實(shí)驗(yàn)大鼠4周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，所有成活大鼠再次麻醉并迅速取下心臟，經(jīng)主動(dòng)脈灌注生理鹽水清除殘存血液。選取梗死灶周（梗死蒼白區(qū)邊緣3 mm內(nèi)）及非梗死左室游離壁（梗死蒼白區(qū)邊緣2 cm以外）心肌，Sham組取相應(yīng)部分心肌組織，分別存放于中性甲醛及液氮中保存。

1.2.3TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度測(cè)定

取甲醛固定后的心肌組織，石蠟包埋，切片，片厚4 μm，常規(guī)脫蠟、高壓修復(fù)后加一抗4°C過(guò)夜，二抗37 ℃孵育30 min，DAB顯色，復(fù)染后封片。參照Cao等[10]的方法，選取神經(jīng)分布較為密集的區(qū)域?qū)ι窠?jīng)纖維密度進(jìn)行分析：采用Image Pro Plus5圖像處理分析軟件定量分析TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維在所選區(qū)域中所占面積（以μm2/mm2表示），取其平均值作為陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度值。

1.2.4胞核中NF-κB p65及胞質(zhì)中IκBα蛋白表達(dá)

取100 g心肌，切成細(xì)小碎片，根據(jù)碧云天生產(chǎn)細(xì)胞核蛋白及細(xì)胞漿蛋白抽提說(shuō)明書(shū)分別提取心肌組織中胞核及胞漿蛋白。用12%分離膠、5%濃縮膠100 V電泳60 min，160 V恒壓電轉(zhuǎn)60 min，5%脫脂奶粉封閉2 h后加一抗，4°C過(guò)夜，辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗室溫孵育1 h。ECL發(fā)光液顯影，Image J 圖像處理軟件，以?xún)?nèi)參GAPDH或Histone 3蛋白條帶光密度值為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算目的蛋白相對(duì)表達(dá)量。

1.2.5IL-1β及TNF-α mRNA表達(dá)

根據(jù)Trizol試劑盒提供的方法提取心肌組織總mRNA。按照real-time RT-PCR試劑盒的方法進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄及擴(kuò)增。引物序列：IL-1β，上游 5-AGT GGC AAT GAA AAT GAC CTG-3，下游 5-CAC AAC GAC TGA CAA GAC CTG-3；TNF-α，上游5-CTG CCT CAG CCT CTT CTC TTT-3，下游 5-CAC TTG CGG GTT TGC TAC TAC-3；GAPDH，上游5-ACA GCA ACA GGG TGG TGG AC-3，下游5-TTT GAG GGT GCA GCG AAC TT-3。GAPDH作為內(nèi)參，采用2-△△CT法計(jì)算目的基因相對(duì)表達(dá)量。

1.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[AKx-]± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，然后采用最小顯著差異法進(jìn)行組間兩兩比較。P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異具有顯著性。[JP]

2結(jié)果

2.1心肌中TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維分布及表達(dá)

如圖1所示，Sham組TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維在心肌組織中均勻分布，沿心肌纖維縱行分布；MI組TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度明顯增加，尤以梗死灶周顯著。神經(jīng)纖維空間分布紊亂，形態(tài)異常，在小血管周?chē)约肮Ｋ涝钪芸梢?jiàn)粗大、密集的TH陽(yáng)性神經(jīng)，部分聚集成束，偶可相互交錯(cuò)呈網(wǎng)狀；與單純MI組相比，MI+AE組梗死灶周及左室游離壁TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度明顯降低，形態(tài)更趨于正常。各組神經(jīng)纖維密度統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表1

[TP4Q25.TIF，BP][TS（][HT5"K][JZ（]圖1免疫組化標(biāo)記心肌不同部位TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維表達(dá)（200×，箭頭示）

A-C：梗死灶周；D-F：非梗死左室游離壁[JZ）]

Sham組心肌纖維間可見(jiàn)TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維均勻分布，與心肌纖維走行方向一致；MI組神經(jīng)纖維密度增加，空間分布紊亂，且部分粗大、密集，尤以梗死灶周明顯；MI+AE組神經(jīng)纖維密度減少，趨于正常。

表1各組大鼠不同部位TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度比較（[AKx-]± s）

[BG（][BHDFG1*2，WK8，WK11，WKW][]梗死灶周（μm2/mm2）[]左室游離壁（μm2/mm2）

[BHD]Sham組[]1639±135[]1606±143

MI組[]3577±180*↑[]3051±152*↑

[BH]MI+AE組[]2425±142#[]1974±130[BG）F][HTK]*P<0.01， #P<0.05 vs. Sham組；↑P<0.01 vs. MI+AE組。

2.2心肌細(xì)胞核中NF-κB p65及細(xì)胞漿中 IκBα蛋白表達(dá)

如圖2所示，MI后NF-κB通路明顯激活。與Sham組相比，MI組梗死灶周和左室游離壁心肌細(xì)胞核蛋白中NF-κB p65蛋白表達(dá)量明顯增加（梗死灶周：0.798±0.101 vs. 1.957±0.283，P<0.01；游離壁：0.727±0.183 vs. 1.614±0.215，P<0.01）；此外，各部位心肌細(xì)胞漿蛋白中IκBα蛋白水平降低（梗死灶周：1.345±0.123 vs. 0.522±0.134，P<0.01；游離壁：1.287±0.113 vs. 0.779±0.097，P<0.01）。而有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，可顯著抑制NF-κB通路激活，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞核蛋白中NF-κB P65蛋白降低（梗死灶周：1.957±0.283 vs. 1.274±0.227，P<0.01；左室游離壁：1.614±0.215 vs. 0.956±0.238，P<0.01），且心肌細(xì)胞漿蛋白中IκBα蛋白水平明顯增加（梗死灶周：0.522±0.134 vs. 0.981±0.123，P<0.01；左室游離壁：0.779±0.097 vs. 1.177±0.144，P<0.01）。2.3炎癥因子IL-1β及TNF-α mRNA的表達(dá)

與NF-κB表達(dá)變化趨勢(shì)一致，MI后梗死灶周和左室游離壁IL-1β及TNF-α相應(yīng)mRNA表達(dá)水平

顯著上調(diào)；有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后可有效抑制NF-κB通路激活，其下游IL-1β及TNF-α轉(zhuǎn)錄水平明顯被抑制，相應(yīng)mRNA表達(dá)水平下調(diào)（表2）。

[TP4Q26.TIF，BP][TS（][HT5"K][JZ]圖2心肌組織中NF-κB P65及IκBα蛋白表達(dá)水平

A：心肌胞核蛋白中NF-κB p65（65 kDa）相對(duì)表達(dá)量；B：胞漿蛋白中IκBα（39 kDa）相對(duì)表達(dá)量。

* P<0.01， # P<0.05 vs. Sham組；△P<0.01 vs. MI+AE組。[FL）0]

表2各組大鼠心肌組織IL-1β及TNF-α mRNA相對(duì)表達(dá)量（[AKx-]± s）

[BG（][BHDFG3，WK10，WKW][][ZB（][BHDG1*2，WK24，WKW]IL-1β[]TNF-α

[BHDG1*2，WK12。3，WKW]梗死灶周[]左室游離壁[]梗死灶周[]左室游離壁[ZB）]

[BHDG1*2，WK10，WK12。3，WKW]Sham[]0.998±0.092[]0.977±0.101[]1.045±0.123[]0.992±0.113

MI[]3.727±0.215*↑[]2.874±0.233*↑[]4.214±0.234*↑[]3.258±0.287*↑

[BH]MI+AE[]2.109±0.227*[]1.972±0.188#[]1.996±0.123*[]1.369±0.204#[BG）F][HTK]

* P<0.01， # P<0.05 vs. Sham組；↑P<0.01，↑P<0.05 vs. MI+AE組。

3討論

業(yè)已證實(shí)，MI后心臟交感神經(jīng)纖維存在著變性、壞死、再生、重構(gòu)的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，心臟交感神經(jīng)重構(gòu)是交感神經(jīng)對(duì)損傷刺激的再生和過(guò)度再生反應(yīng)[11]。同其他組織再生一樣，MI后神經(jīng)再生是機(jī)體對(duì)組織損傷后的修復(fù)反應(yīng)，適度的交感神經(jīng)再生可在一定程度上改善MI后左心室結(jié)構(gòu)、增加冠脈血供、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[12-13]，但異常的交感神經(jīng)重構(gòu)可改變心臟自主神經(jīng)平衡，改變局部心肌細(xì)胞的自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期，加重MI后心臟電生理紊亂[14]。此外，心臟交感神經(jīng)重構(gòu)可改變離子通道各亞基編碼基因表達(dá)[15]、加速心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維化[16]，直接或間接影響電重構(gòu)、心肌重構(gòu)，三者相互疊加，成為觸發(fā)MI后致死性心律失常及心源性猝死的關(guān)鍵因素。因此，對(duì)MI后心臟交感神經(jīng)再生的調(diào)控被認(rèn)為是預(yù)防或降低MI后致死性心律失常發(fā)生的有效手段。在本實(shí)驗(yàn)中，我們的研究從形態(tài)學(xué)上證實(shí)MI后存在交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，表現(xiàn)為T(mén)H陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度明顯增加，且空間分布紊亂，可見(jiàn)粗大、密集的TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維，部分聚集成束，偶可相互交錯(cuò)呈網(wǎng)狀，尤以梗死灶周為著，這一結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[2，10]。而與單純MI組相比，MI+AE組梗死灶周及左室游離壁心肌組織的TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度顯著減少，左室游離壁的神經(jīng)纖維形態(tài)及分布更趨于正常。

MI后心臟交感神經(jīng)再生是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其具體機(jī)制尚不明確。新近研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)再生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，MI后交感神經(jīng)再生主要發(fā)生在炎癥細(xì)胞和炎癥因子等大量聚集的梗死灶周，炎癥細(xì)胞及炎癥因子通過(guò)多種途徑上調(diào)NGF的表達(dá)，從而促進(jìn)交感神經(jīng)軸突延伸、生長(zhǎng)[17-18]。多項(xiàng)研究證實(shí)，MI后心肌交感神經(jīng)密度在時(shí)間-空間的動(dòng)態(tài)表達(dá)變化與心肌局部炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[18-20]。Wang等[21]的研究更進(jìn)一步證實(shí)，MI后NF-κB通路激活所誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是交感神經(jīng)再生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NF-κB作為關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄因子，在正常生理狀態(tài)下，與其抑制因子IκB蛋白家族成員結(jié)合并形成復(fù)合體，以無(wú)活性形式存在于胞漿中；當(dāng)細(xì)胞受到多種細(xì)胞外信號(hào)刺激后，NF-κB與IκB解離并由胞質(zhì)移位至胞核，與DNA上的啟動(dòng)子區(qū)域相應(yīng)靶基因位點(diǎn)結(jié)合，從而啟動(dòng)一系列免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種炎癥因子表達(dá)，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[22]。因此，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為NF-κB將成為炎癥相關(guān)性疾病治療的關(guān)鍵性靶點(diǎn)。在本實(shí)驗(yàn)中，我們利用Western blot方法檢測(cè)心肌細(xì)胞核蛋白中NF-κB p65蛋白及胞漿蛋白中IκBα蛋白含量變化以明確NF-κB活化狀態(tài)，結(jié)果顯示MI組心肌細(xì)胞中NF-κB p65蛋白較Sham組顯著增加，而IκBα蛋白含量降低，其下游IL-1β、TNF-α等炎癥因子相應(yīng)mRNA表達(dá)上調(diào)，尤以心肌梗死灶周為著。重要的是，在梗死灶周同樣可以觀察到顯著的交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，這與Wang等的報(bào)道是一致的[21]，我們的結(jié)果再次證實(shí)MI后NF-κB激活是促進(jìn)心臟交感神經(jīng)再生及重構(gòu)的關(guān)鍵，也提示抑制NF-κB通路的激活可能成為改善MI后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的新靶點(diǎn)。

目前，關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟自主神經(jīng)調(diào)控的研究已有諸多報(bào)道，Hautala等[23]在校正受試者年齡、訓(xùn)練時(shí)間等因素后發(fā)現(xiàn)，每周進(jìn)行3次30 min預(yù)計(jì)最大心率60%至80%強(qiáng)度范圍的有氧運(yùn)動(dòng)，并持續(xù)4周以上，可顯著增強(qiáng)心臟迷走神經(jīng)張力；Zoppini等[24]以2型糖尿病患者為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)心率變異性的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可降低LF/HF的比值，說(shuō)明有氧運(yùn)動(dòng)可改善糖尿病患者心臟交感/迷走平衡，降低交感或增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力；Martinez等[25]通過(guò)對(duì)28名MI患者長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低交感神經(jīng)張力。但目前關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)支配平衡的機(jī)制尚無(wú)分子學(xué)方面的合理解釋。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與單純MI大鼠相比，MI+AE干預(yù)可有效抑制NF-κB通路激活，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞核中NF-κB p65蛋白含量減少、胞漿中IκBα蛋白含量增加，且其下游IL-1β、TNF-α等炎癥因子相應(yīng)mRNA表達(dá)顯著下調(diào)。Adamopoulos等[26]的研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可減少心衰患者外周血液中的炎癥因子的表達(dá)，且有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟的保護(hù)作用與其抗炎作用密切相關(guān)。我們的研究更進(jìn)一步證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò) “抑制NF-κB激活—減輕炎癥反應(yīng)—下調(diào)NGF表達(dá)—抑制交感神經(jīng)再生”這一連鎖反應(yīng)，改善MI后交感神經(jīng)重構(gòu)，這也可能是有氧運(yùn)動(dòng)降低交感神經(jīng)張力、增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力的可能機(jī)制之一，這一結(jié)果也為有氧運(yùn)動(dòng)降低MI患者致死性心律失常發(fā)生率及猝死率提供了理論依據(jù)。

4結(jié)論

MI可導(dǎo)致NF-κB通路激活，介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)上調(diào)心肌NGF表達(dá)促進(jìn)心臟交感神經(jīng)再生。有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制MI后NF-κB通路激活，減輕MI后炎癥連鎖瀑布效應(yīng)，從而改善心臟交感神經(jīng)重構(gòu)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang Y， Xuan YL， Hu HS，et al.Risk of ventricular arrhythmias after myocardial infarction with diabetes associated with sympathetic neural remodeling in rabbits [J].Cardiology，2012，121（1）：1-9.

[2]Chen PS， Chen LS， Cao JM， Sharifi B， Karagueuzian HS， Fishbein MC. Sympathetic nerve sprouting， electrical remodeling and the mechanisms of sudden cardiac death [J]. Cardiovascular research，2001，50（2）：409-16.

[3]Kraljevic J， Marinovic J， Pravdic D，et al.Aerobic interval training attenuates remodelling and mitochondrial dysfunction in the post-infarction failing rat heart [J]. Cardiovascular research，2013，99（1）：55-64.

[4]Marshall KD， Muller BN， Krenz M，et al.Heart failure with preserved ejection fraction： chronic low-intensity interval exercise training preserves myocardial O2 balance and diastolic function [J]. J Appl Physiol （1985），2013，114（1）：131-47.

[5]Giallauria F， Acampa W， Ricci F，et al.Exercise training early after acute myocardial infarction reduces stress-induced hypoperfusion and improves left ventricular function [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013，40（3）：315-24.

[6]Gleeson M， Bishop NC， Stensel DJ， Lindley MR， Mastana SS， Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise： mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease [J]. Nature reviews Immunology，2011，11（9）：607-15.

[7]Chen T， Cai MX， Li YY，et al.Aerobic exercise inhibits sympathetic nerve sprouting and restores beta-adrenergic receptor balance in rats with myocardial infarction [J]. PLoS One，2014，9（5）：e97810.

[8]El-Helou V， Proulx C， Gosselin H，et al.Dexamethasone treatment of post-MI rats attenuates sympathetic innervation of the infarct region [J]. Journal of applied physiology，2008，104（1）：150-6.

[9]Kemi OJ， Haram PM， Loennechen JP，et al.Moderate vs. high exercise intensity： differential effects on aerobic fitness， cardiomyocyte contractility， and endothelial function [J]. Cardiovascular research，2005，67（1）：161-72.

[10]Cao JM， Fishbein MC， Han JB，et al.Relationship between regional cardiac hyperinnervation and ventricular arrhythmia [J]. Circulation，2000，101（16）：1960-9.

[11]Vracko R， Thorning D， Frederickson RG. Fate of nerve fibers in necrotic， healing， and healed rat myocardium [J]. Laboratory investigation； a journal of technical methods and pathology，1990，63（4）：490-501.

[12]Kiriazis H， Du XJ， Feng X，et al.Preserved left ventricular structure and function in mice with cardiac sympathetic hyperinnervation[J].American journal of physiology，2005，289（4）：H1359-65.

[13]Fallen EL， Coates G， Nahmias C，et al.Recovery rates of regional sympathetic reinnervation and myocardial blood flow after acute myocardial infarction [J]. American heart journal，1999，137（5）：863-9.

[14]Anderson KP. Sympathetic nervous system activity and ventricular tachyarrhythmias： recent advances [J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2003，8（1）：75-89.

[15]Qu J， Robinson RB. Cardiac ion channel expression and regulation： the role of innervation [J]. Journal of molecular and cellular cardiology，2004，37（2）：439-48.

[16]Singh K， Xiao L， Remondino A， Sawyer DB， Colucci WS. Adrenergic regulation of cardiac myocyte apoptosis [J]. Journal of cellular physiology，2001，189（3）：257-65.

[17]Blasing H， Hendrix S， Paus R. Pro-inflammatory cytokines upregulate the skin immunoreactivity for NGF， NT-3， NT-4 and their receptor， p75NTR in vivo： a preliminary report [J]. Arch Dermatol Res，2005，296（12）：580-4.

[18]Hasan W， Jama A， Donohue T，et al.Sympathetic hyperinnervation and inflammatory cell NGF synthesis following myocardial infarction in rats [J]. Brain Res，2006，1124（1）：142-54.

[19]Wernli G， Hasan W， Bhattacherjee A， van Rooijen N， Smith PG. Macrophage depletion suppresses sympathetic hyperinnervation following myocardial infarction [J]. Basic research in cardiology，2009，104（6）：681-93.

[20]Oh YS， Jong AY， Kim DT，et al.Spatial distribution of nerve sprouting after myocardial infarction in mice [J]. Heart Rhythm，2006，3（6）：728-36.

[21]Wang Y， Suo F， Liu J，et al.Myocardial infarction induces sympathetic hyperinnervation via a nuclear factor-kappaB-dependent pathway in rabbit hearts [J]. Neuroscience letters，2013，535：128-33.

[22]Van der Heiden K， Cuhlmann S， Luong le A， Zakkar M， Evans PC. Role of nuclear factor kappaB in cardiovascular health and disease [J]. Clin Sci （Lond），2010，118（10）：593-605.

[23]Hautala AJ， Makikallio TH， Kiviniemi A，et al.Cardiovascular autonomic function correlates with the response to aerobic training in healthy sedentary subjects [J]. American journal of physiology，2003，285（4）：H1747-52.

[24]Zoppini G， Cacciatori V， Gemma ML，et al.Effect of moderate aerobic exercise on sympatho-vagal balance in Type 2 diabetic patients [J]. Diabet Med，2007，24（4）：370-6.

[25]Martinez DG， Nicolau JC， Lage RL，et al.Effects of long-term exercise training on autonomic control in myocardial infarction patients [J]. Hypertension，2011，58（6）：1049-56.

[26][JP+1]Adamopoulos S， Parissis J， Kroupis C，et al.Physical training reduces peripheral markers of inflammation in patients with chronic heart failure [J]. European heart journal，2001，22（9）：791-7