右向左分流患者的腦血流自動調(diào)節(jié)受損：偏頭痛和隱源性卒中的潛在機制

郭珍妮，邢英琦，劉嘉，王爽，閆碩，靳航，楊弋（譯者：呂珊，郭雨竹）

目前，已有充分的證據(jù)表明右向左分流（right-to-left shunts，RLS）與偏頭痛和隱源性卒中有著密切聯(lián)系[1-3]，其機制尚不明確?，F(xiàn)被廣泛認可的理論是：來自靜脈系統(tǒng)的代謝產(chǎn)物和栓子直接進入動脈系統(tǒng)，引起了偏頭痛和栓塞（反常栓塞理論）[3-7]。但這個理論尚不完善，因為在腦灌注良好的情況下，腦血管系統(tǒng)有清除栓子的能力，引起栓塞的可能性很小。因此，研究者假設(shè)伴有RLS的患者腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，大腦難以維持穩(wěn)定的灌注，以致于腦血管系統(tǒng)清除栓子和代謝產(chǎn)物的能力降低[8]，最終導致代謝產(chǎn)物積聚并發(fā)生栓塞。

已有報道表明偏頭痛和卒中可能與腦血流自動調(diào)節(jié)異常有關(guān)[9-12]。然而，這些研究并沒有探討腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損與RLS是否有關(guān)聯(lián)。

為明確偏頭痛和隱源性卒中的機制，本課題組研究了RLS與動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)（dynamic cerebral autoregulation，dCA）之間的關(guān)系，旨在明確dCA在RLS、偏頭痛和隱源性卒中之間的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究獲得吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會批準。所有受試對象均簽署了知情同意書，未成年受試者由其父母/監(jiān)護人代簽。研究者在簽署知情同意書之前對未成年人及其父母/監(jiān)護人解釋了本研究的細節(jié)、可行性和可能帶來的危害，并尊重他們的意見。

這項前瞻性的研究連續(xù)納入了自2013年4月至2013年12月期間在吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)科的被確診為偏頭痛的患者。所有患者均由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師按照國際頭痛協(xié)會的標準確診為偏頭痛[13]。

入組年齡標準為大于14歲且小于50歲，排除顱內(nèi)/顱外動脈狹窄或閉塞以及心房顫動的患者。臨床檢查包括全面的體格檢查、實驗室檢查、經(jīng)顱多普勒（MultiDop X2，DWL，Sipplingen，德國）、頸動脈超聲（IU22，Phillips，Andover，Massachusetts，美國）、對比增強經(jīng)顱多普勒超聲（MultiDopX4；DWL，Sipplingen，德國），以及磁共振成像（1.5T，Signa，General Electric Medical Systems，Milwaukee，WI）。本研究采用T1加權(quán)序列（repetition time 450 ms；echo time 9 ms；field of view 240 mm；matrix 256×224；slice thickness 5 mm；intersection gap 2 mm；band width 15.63 kHz）和快速自旋回波T2加權(quán)序列（repetition time 4200 ms；echo time 85 ms；echo train length11；field of view 240 mm；matrix 256×256；slice thickness 5 mm；intersection gap 2 mm；band width 15.63 kHz）作為評價腦梗死的指標，并用T2像測量梗死范圍。每位患者由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師診斷為隱源性卒中，診斷依據(jù)包括病史、臨床檢查、實驗室檢查、頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、頸動脈超聲和心電圖。根據(jù)急性卒中治療低分子肝素實驗病因分型法（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST），大動脈粥樣硬化性卒中、心源性栓塞、腔隙性卒中或其他有明確病因的卒中患者被排除在外。

本研究將患者分為2組：RLS組和無RLS組；RLS組又被分為少量分流組（正常呼吸或Valsalva動作后有1～10個微氣泡）和大量分流組（正常呼吸或Valsalva動作后微氣泡數(shù)＞10個）。此外，RLS組還被分為2組：固有分流組（RLS在靜息狀態(tài)和Valsalva動作后均出現(xiàn)）和潛在分流組（RLS只在Valsalva動作后出現(xiàn)）。

1.2 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲（contrastenhanced TCD，c-TCD）實驗操作 患者取仰臥位，用18 G套管針于肘靜脈留置通路。采用TCD監(jiān)測一側(cè)大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）。用9 ml等滲鹽水、1 ml空氣以及1滴患者自身血液配成造影劑，通過1個三通管將2支10 ml注射器連接，充分混合上述溶液。反復(fù)抽吸混勻30次，將造影劑彈丸式注入肘靜脈。第一次注射是在平靜呼吸（靜息）下完成，第二次注射后5 s囑患者做Valsalva動作維持10 s。根據(jù)平靜呼吸和Valsalva動作下監(jiān)測MCA的最多微氣泡數(shù)來判斷最大分流量[5]。

1.3 dCA實驗操作 用自動血壓監(jiān)護儀（Omron 711）測量肱動脈基線動脈血壓（arterial blood pressure，ABP）。采用TCD于45～60 mm深度下連續(xù)監(jiān)測雙側(cè)MCA血流速度，通過在中指連接無創(chuàng)手指血壓連續(xù)監(jiān)測儀，實時同步監(jiān)測ABP，同時將附有鼻套管的面罩連于二氧化碳（carbon dioxide，CO2）分析儀（MultiDop X2，DWL，Sipplingen，德國）以監(jiān)測呼氣末CO2（end tidal CO2，EtCO2）。

dCA檢查在c-TCD檢查后第2天進行，確保患者檢查前避免接觸煙、酒及尼古丁至少12 h。檢查在環(huán)境安靜的專用研究室中進行，室溫控制在20～24 ℃，將外界刺激降到最低。受試者取仰臥位，平靜休息10 min后開始測量基線ABP。之后，繼續(xù)于仰臥位連續(xù)監(jiān)測10 min血流速度和ABP。記錄數(shù)據(jù)用于評估dCA。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采集的數(shù)據(jù)由MATLAB處理。通過互相關(guān)函數(shù)去除多普勒腦血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）信號和ABP信號間的延時，使信號按心率逐拍對齊。然后，先對信號濾波，防止降采導致信號畸變，再將信號都降采至1 Hz。計算降采后數(shù)據(jù)間的傳遞函數(shù)即可評估動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)機能。其計算方法是求ABP和CBFV在頻域上的自相關(guān)和互相關(guān)譜的商。通過傳遞函數(shù)[14]又可計算出ABP和CBFV間的階躍響應(yīng)和頻率響應(yīng)。在時域，階躍響應(yīng)可視為ABP產(chǎn)生階躍變化后CBFV對其的響應(yīng)過程。將求得的階躍響應(yīng)與Tiecks模型[15]定義的10個代表不同調(diào)節(jié)功能水平的階躍響應(yīng)通過相關(guān)性進行對比，對應(yīng)相關(guān)系數(shù)最大的階躍響應(yīng)即作為腦血流自動調(diào)節(jié)功能指數(shù)，其值為該階躍響應(yīng)對應(yīng)的序號。在頻域，通過頻率響應(yīng)可計算信號間在0.06～0.12 Hz范圍內(nèi)（與調(diào)節(jié)功能相關(guān)的頻帶）的增益、相位差（phase difference，PD）、相干函數(shù)，用于評價腦血流自動調(diào)節(jié)功能。自動調(diào)節(jié)指數(shù)（autoregulation index，ARI）的詳細計算方法在Mahony等[16-17]的文章中有所提及。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件（SPSS，IBM，West Grove，PA，USA）對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以表示，采用t檢驗分析。計數(shù)資料以率（百分比）表示，采用卡方檢驗和Fisher確切概率法分析。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

本研究共納入66例偏頭痛患者[平均年齡（30.9±9.9）歲，男性19例，女性47例]。其中36例患者無RLS，30例患者有RLS。RLS組中，16例為固有分流（53.3%），14例為潛在分流（45.5%）；8例為少量分流（26.7%），22例為大量分流（73.3%）。根據(jù)MRI檢查結(jié)果，RLS組中有7例（23.3%）隱源性卒中患者，其中4例為放射冠梗死，3例為基底節(jié)區(qū)梗死；這7例患者RLS均為大量分流。無RLS組中，只有3例（8.3%）隱源性卒中患者（均為放射冠梗死）。隱源性卒中的發(fā)病率在RLS組與無RLS組之間差異無顯著性（P＞0.05），并且所有患者的梗死灶均小于1 cm。

RLS組中，17例（56.7%）有先兆癥狀（閃光或暗點）。發(fā)作頻率為（3.8±3.2）次/月。所有患者每次發(fā)作均伴有惡心，22例伴有眩暈，6例伴有肢體麻木。視覺模擬評分為（6.0±0.16）分。無RLS組，6例（16.7%）有先兆癥狀（閃光感）。發(fā)作頻率為（2.9±1.8）次/月；23例發(fā)作時伴有惡心，18例伴有眩暈，4例發(fā)作時間與月經(jīng)周期一致。視覺模擬評分為（5.8±0.17）分。

RLS組和無RLS組患者的性別、年齡、平均血壓、心率及EtCO2均無顯著性差異（表1）。

2.1 RLS組與無RLS組 RLS組的PD顯著低于無RLS組（t=-1.4，P＜0.001）。RLS組的增益與無RLS組差異無顯著性。RLS組的ARI低于無RLS組（t=-3.3，P＜0.05，表2，圖1～2）。

在排除了隱源性卒中的患者后，本研究對兩組的數(shù)據(jù)重新做了比較，結(jié)果與之前相同（RLS與無RLS組，PD：46.65°±21.58°與67.1°±18.0°，P＜0.001；增益：0.74±0.32與0.79±0.33，P＞0.05；ARI：7.03±1.59與7.91±1.26，P＜0.05）。

2.2 大量分流組與少量分流組 大量分流組的PD顯著低于少量分流組（t=3.1，P＜0.01）與無RLS組（t=5.4，P＜0.001）。大量分流組的增益與少量分流組和無RLS組差異無顯著性。大量分流組的ARI與少量分流組差異無顯著性，但明顯低于無RLS組（t=3.6，P＜0.001，表2，圖1～2）。

少量分流組的PD、增益和ARI均與無RLS組差異無顯著性（表2，圖1～2）。

2.3 固有分流組與潛在分流組 固有分流組的PD與潛在分流組差異無顯著性，但顯著低于無RLS組（t=4.6，P＜0.001）。這3組的整體增益差異均無顯著性（表2，圖1～2）。

潛在分流組的PD與ARI均低于無RLS組（PD：t=2.7，P＜0.05；ARI：t=3.4，P＜0.05），然而這兩組的增益差異卻無顯著性（表2，圖1～2）。

表1 基本特征

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與無RLS的偏頭痛患者相比，伴有RLS的患者自動調(diào)節(jié)參數(shù)PD和ARI均受損，表明其dCA能力下降。為了探明這一現(xiàn)象的根源，本研究依據(jù)兩個不同的標準將RLS組又分成2個亞組。研究發(fā)現(xiàn)大量分流組與少量分流組相比dCA能力明顯下降，然而固有分流組和潛在分流組之間的dCA差異無顯著性。這些發(fā)現(xiàn)證實了研究者的假設(shè)：RLS是偏頭痛患者dCA受損的潛在原因。

曾有報道指出偏頭痛患者的dCA受損[9，18]。Müller等[9]研究了22例偏頭痛患者和33例健康對照者，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的dCA相位和增益與健康對照組完全不同。他們認為這可能是由于交感神經(jīng)受到抑制，副交感神經(jīng)控制腦血流速度的緣故。最近，Reinhard等[18]運用相關(guān)系數(shù)發(fā)現(xiàn)了先兆偏頭痛患者的dCA受損，作者認為這一改變與偏頭痛患者的卒中風險增加有關(guān)。然而，這些研究并沒有說明偏頭痛患者dCA受損的潛在原因。本研究之所以研究RLS，是因為人們普遍認為它是偏頭痛（超過40%的偏頭痛患者發(fā)現(xiàn)有RLS）和隱源性卒中的危險因素[5-7，19]。事實上，本研究也發(fā)現(xiàn)了有RLS的偏頭痛患者dCA受損的證據(jù)。鑒于dCA受損的程度與RLS的大小有關(guān)（RLS越大，dCA越差），作者相信RLS與dCA受損之間存在著某種直接聯(lián)系。

圖1 通過傳遞函數(shù)得到的3組自動調(diào)節(jié)參數(shù)

表2 各組的PD、增益和ARI

圖2 各參數(shù)的統(tǒng)計學分布

綜上，本研究的研究證據(jù)表明，RLS患者的dCA受損是其腦血管發(fā)生病理生理變化的結(jié)果。一個可能的原因是腦動脈代謝產(chǎn)物的變化。CO2、5-羥色胺及其他物質(zhì)可以直接從靜脈系統(tǒng)進入動脈，這可能引起腦動脈擴張[20]，導致腦血管舒張功能降低。另一可能的機制為微栓子引起的皮層傳播抑制（cortical spreading depression，CSD）[2]。CSD可以影響腦血管反應(yīng)性[21-22]，但是它對dCA的影響尚不明確。

曾有研究報道過RLS[通常是卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）所致]偏頭痛和隱源性卒中共存的情況。在本研究中，偏頭痛和隱源性卒中的共存率在RLS組為23.3%，在無RLS組為8.3%；可能是由于樣本例數(shù)較少的緣故，盡管2組的數(shù)值有明顯的差距，但差異并無顯著性。將這幾種疾病聯(lián)系在一起的機制尚不清楚，有人提議將反常栓塞作為一種可能的解釋。除了反常栓塞之外，本研究建議將dCA受損也作為可能的機制之一，它可以導致腦血管對栓子和代謝產(chǎn)物的清除能力下降[8]，最終產(chǎn)生臨床癥狀。

關(guān)于PFO封堵的決策尚存爭議。在本研究中，大量分流的患者表現(xiàn)出明顯的dCA受損，這一發(fā)現(xiàn)提供了支持PFO封堵的證據(jù)：防止栓塞事件的反復(fù)發(fā)作。然而，dCA在少量分流組中保持完好，表明其血流動力學沒有發(fā)生明顯改變，不推薦行PFO封堵術(shù)。

本研究存在一定的局限性。首先，由于c-TCD是一種微創(chuàng)檢查，本研究無法招募到足夠的無偏頭痛但有RLS的志愿者與偏頭痛患者做比較。樣本數(shù)量較小是另一個局限之處。此外，有一些偏頭痛患者的頭痛并非主要位于一側(cè)，所以本研究沒有足夠的數(shù)據(jù)比較疼痛側(cè)與健側(cè)的dCA差異。

偏頭痛伴有大量RLS的患者存在dCA受損，這可能是聯(lián)系RLS、偏頭痛和隱源性卒中的潛在機制。

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