胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的治療策略及預(yù)后分析

·論著·

胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的治療策略及預(yù)后分析

孟澤武陳燕凌朱金海韓圣華周良藝

【摘要】目的分析胰腺癌術(shù)后非同期肝轉(zhuǎn)移患者的治療過程和療效及不同治療策略對患者生存期的影響。方法回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2006年1月至2012年1月所收治的48例胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的病例資料。結(jié)果48例胰腺癌患者中術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移27例，1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時(shí)間為6個(gè)月；6個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移21例，1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時(shí)間為15個(gè)月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。胰腺癌術(shù)后行吉西他濱化療者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率為33.3%(8/24)，1、3、5年無病(無肝轉(zhuǎn)移)生存率分別為20.8%、4.3%、0，中位無病生存時(shí)間為8個(gè)月；未行術(shù)后化療者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率為79.2%(19/24)，1、3、5年無病(無肝轉(zhuǎn)移)生存率分別為4.2%、0、0，中位無病生存時(shí)間為3個(gè)月，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)。胰腺癌術(shù)后化療聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移癌切除患者總體生存率優(yōu)于其他治療組(P值均<0.01)；術(shù)后化療聯(lián)合介入治療患者總體生存率優(yōu)于單純介入組、化療組和未行針對腫瘤治療的臨床觀察組(P值均<0.05)；介入組、化療組和臨床觀察組患者總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論胰腺癌根治術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，術(shù)后化療能延緩肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間。對可切除患者，化療聯(lián)合手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是首選治療方法，化療聯(lián)合介入治療療效優(yōu)于單一種治療。

【關(guān)鍵詞】胰腺腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；手術(shù)后期間；預(yù)后

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.009

Doi[11]Homma H, T, Mezawa S, et al. A novel arterial infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization[J]. Cancer, 2000, 89(2): 303-313.

收稿日期：(2014-07-09)

Prognostic analysis of asynchronous liver metastasis in patients with pancreatic cancerMengZewu,ChenYanling,ZhuJinhai,HanShenghua,ZhouLiangyi.DepartmentofHepatobiliarySurgery,UnionHospital,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

Correspondingauthor:ChenYanling,Email:ylchen@medmail.com.cn

Abstract【】ObjectiveTo analyse tratment strategies and to evaluate the relation between different therapies and survival rate of patients of with asynchronous liver metastases after pancreatic cancer surgery(PCLM). MethodsFrom January 2006 to January 2012, 48 patients with PCLM were included in this study, and their medical records were retrospectively analyzed. ResultsAmong the 48 patients, 27 cases of liver metastases were found within six months after surgery, and the survival rate for 1, 3 and 5 years was 22.2%,3.7% and 0%, respectively, with the median survival of 6 months, and 21 cases of liver metastases were found after six months, and the survival rate for 1, 3 and 5 years was 85.7%, 30.6% and 9.2%, with the median survival of 15 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.01). After pancreatic cancer surgery and adjuvant gemcitabine chemotherapy, the probability of liver metastases was 33.3%(8/24) within six months, the median disease-free survival time was 8 months and the disease-free survival rate for 1, 3 and 5 years was 20.8%, 4.3% and 0%. For patients without adjuvant gemcitabine chemotherapy, the probability of liver metastases was 79.2%(19/24), the median disease-free survival time was 3 months and the disease-free survival rate for 1, 3 and 5 years was 4.2%, 0% and 0%, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.01). The overall survival for patients undergoing resection of liver metastases combined with gemcitabine treatment was better than the other groups (P<0.01). And the overall survival for patients undergoing transhepatic arterial embolization (TACE)

作者單位：350001福建福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科

通信作者：陳燕凌，Email：ylchen@medmail.com.cn

combined with gemcitabine treatment was better than TACE group, gemcitabine group or the observation group(P<0.05). There were no difference in overall survival between TACE group, gemcitabine group and observation group. ConclusionsPancreatic cancer patients who develop liver metastasis within six months after surgery have poor prognosis, but postoperative chemotherapy can delay the development of liver metastasis. For patients with resectable lesion, resection of asynchronous liver metastasis is the treatment of choice, and TACE combined with gemcitabine has better efficacy than that of single treatment.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Liver metastasis;Postoperative period;Prognosis

胰腺癌是消化道腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，根治性手術(shù)切除是提高胰腺癌生存率的主要手段[1-2]，但手術(shù)切除后大多數(shù)患者仍出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，半數(shù)以上為肝臟轉(zhuǎn)移。胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，迄今尚缺乏有效治療手段及統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)[3]。本研究回顧性分析胰腺癌術(shù)后非同期肝轉(zhuǎn)移患者的病史特征、治療過程及療效，評價(jià)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間及其治療策略對患者生存的影響。

資料與方法

一、臨床資料

收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2006年1月至2012年1月所收治的48例胰腺癌行根除性切除術(shù)后非同期肝轉(zhuǎn)移患者，剔除了胰腺癌初次治療為R1切除、姑息手術(shù)、圍手術(shù)期死亡、自動(dòng)出院、既往罹患或合并非胰腺癌原發(fā)惡性腫瘤者。肝轉(zhuǎn)移的診斷以CT或B超、穿刺或手術(shù)病理檢查結(jié)果作為依據(jù)。48例患者中男性32例，女性16例，男女比例為2∶1，年齡27～76歲，中位年齡55歲。原發(fā)胰腺癌位于胰頭及鉤突部29例(60.4%)，胰體尾部17例(35.4%)，全胰2例(4.2%)。所有病例均經(jīng)病理證實(shí)為胰腺外分泌腫瘤。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移27例，6個(gè)月后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移21例。肝轉(zhuǎn)移灶位于肝左葉6例(12.5%)，肝右葉10例(20.8%)，肝左、右兩葉32例(66.7%)。單病灶10例(20.8%)，2個(gè)病灶8例(16.7%)，3個(gè)及以上病灶30例(62.5%)。病灶最大直徑為(6.4±5.4)cm。

二、治療策略

48例患者的治療方法分為5組：(1)化療組(8例)：吉西他濱(健擇)1 000 mg/m2，第1、7、15天靜脈注射，休息2周，共6個(gè)療程；(2)介入組(9例)：用經(jīng)肝動(dòng)脈的碘油栓塞加化療藥物灌注(氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)治療肝轉(zhuǎn)移癌； (3)化療聯(lián)合介入組(10例)；(4)化療聯(lián)合手術(shù)組(6例)：胰腺癌根治術(shù)后2個(gè)月內(nèi)行化療加肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)(切緣>1 cm)；(5)臨床觀察組(15例)：未行針對腫瘤的治療，僅定期復(fù)查。化療開始時(shí)間均為胰腺癌根治術(shù)后2個(gè)月內(nèi)。肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間與治療方法選擇情況見表1。

表1　48例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者治療方法的選擇[例(%)]

三、隨訪

采用定期復(fù)查診治和電話詢問的方法隨訪患者的治療經(jīng)過和生存情況，隨訪截止時(shí)間為2013年12月31日。失訪4例，隨訪率達(dá)92.3%。生存時(shí)間中的完全數(shù)據(jù)為胰腺癌根治術(shù)后至死亡時(shí)間，不完全數(shù)據(jù)為胰腺癌根治術(shù)后生存至今；無病生存時(shí)間為胰腺癌根治術(shù)后至肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、患者的生存時(shí)間

48例胰腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的1、3、5年生存率分別為50.0%、14.9%和4.5%，中位生存時(shí)間11個(gè)月。6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的27例患者的1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時(shí)間為6個(gè)月；6個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的21例患者的1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時(shí)間為15個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.661，P<0.01，圖1)。

圖1　胰腺癌根治術(shù)后不同時(shí)間發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

二、影響胰腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間的因素分析

患者的性別和年齡、腫瘤的部位、分化程度、有無癌栓均不影響肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間。然而，胰腺癌根治術(shù)后行吉西他濱化療的患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率為33.3%(8/24)，未行術(shù)后化療患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率為79.2%(19/24)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。此外，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間與肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及大小亦無相關(guān)性。

表2　48例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的一般資料

注：組織學(xué)分級為高分化癌僅1例，腫瘤部位為全胰癌僅2例，故未列入統(tǒng)計(jì)。肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2個(gè)病灶者僅8例，故與3個(gè)病灶及以上者合并為多發(fā)病灶進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

無病生存分析顯示，胰腺癌根治術(shù)后行化療患者的1、3、5年無病生存率分別為20.8%、4.3%和0，中位無病生存時(shí)間為8個(gè)月；術(shù)后未行化療患者的1、3、5年無病生存率分別為4.2%、0和0，中位無病生存時(shí)間為3個(gè)月，兩組無病生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，圖2)。

圖2　胰腺癌根治術(shù)后化療組與未化療組的無病生存曲線

三、不同治療方法患者的生存時(shí)間比較

胰腺癌根治術(shù)后行化療聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)患者的生存率顯著優(yōu)于其他治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)；術(shù)后化療聯(lián)合介入治療組的生存率優(yōu)于單純介入治療組、化療組和臨床觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；介入治療組、化療組和臨床觀察組患者之間的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3、圖3)。

表3　不同治療組患者的生存率和中位生存時(shí)間比較

討論

圖3　不同方法治療胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

目前認(rèn)為胰腺癌發(fā)生非同期肝轉(zhuǎn)移的可能性有3種情況：(1)在最初診斷原發(fā)病時(shí)肝內(nèi)已有微小的轉(zhuǎn)移灶，但未能發(fā)現(xiàn)；(2)當(dāng)原發(fā)病灶存在時(shí)已有癌細(xì)胞存在于肝臟內(nèi)，保留著分裂的能力，呈隱匿性生長；(3)原發(fā)病灶的癌細(xì)胞僅存于血液循環(huán)中，但有侵入肝臟、在肝內(nèi)生長的趨勢。胰腺癌根治術(shù)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶，說明術(shù)前可能就已經(jīng)出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移或癌細(xì)胞生長，導(dǎo)致難以實(shí)施真正意義的根治手術(shù)，從而影響了患者預(yù)后。

胰腺癌肝轉(zhuǎn)移屬腫瘤晚期，生存期短，國內(nèi)外胰腺癌診治指南均不推薦手術(shù)治療?；诓糠只颊?，如胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生的孤立性肝轉(zhuǎn)移且未合并肝外轉(zhuǎn)移者，實(shí)施肝轉(zhuǎn)移病灶根治性切除術(shù)能否改善患者生存時(shí)間學(xué)術(shù)界存在一定爭議[4]。

對肝轉(zhuǎn)移癌的治療方法有經(jīng)肝動(dòng)脈的碘油栓塞加化療藥物灌注(氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)、吉西他濱全身靜脈化療、手術(shù)切除治療等。胰腺癌根治術(shù)后化療是胰腺癌患者術(shù)后的主要治療手段。由于吉西他濱在治療胰腺癌的同時(shí)也能改善患者生活質(zhì)量，因此其作為一線化療的地位迄今仍未被其他藥物所替代。吉西他濱化療針對晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效有諸多報(bào)道[5-7]。Ito等[8]報(bào)道，與對照組相比，化療組的肝轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)少，且腫瘤直徑小，提示吉西他濱化療針對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移有抑制作用。Oettle等[9]的一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，胰腺癌根治性切除術(shù)后行吉西他濱化療患者的無病生存率及無病中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于未化療組，認(rèn)為術(shù)后吉西他濱化療可顯著延緩疾病的復(fù)發(fā)。Azizi等[10]報(bào)道32例介入治療的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目并不影響介入療效，并且依據(jù)腫瘤的血管分布特點(diǎn)進(jìn)行選擇性介入是胰腺癌肝轉(zhuǎn)移局部治療的重要方法。該法可增加局部血循環(huán)中化療藥物濃度，對控制疾病進(jìn)展與延長患者生存期具有重要意義[11]。Ghosn等[12]采用FOLFOX-6方案(奧沙利鉑聯(lián)合氟脲嘧啶、亞葉酸鈣)治療30例晚期胰腺癌患者(其中19例為肝轉(zhuǎn)移)取得較好效果。

中新社報(bào)道，國家醫(yī)保局決定在全國范圍內(nèi)開展打擊欺詐騙取醫(yī)療保障基金專項(xiàng)行動(dòng)“回頭看”?！盎仡^看”聚焦三個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域：一是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，二是零售藥店，三是參保人員。

本研究結(jié)果顯示，胰腺癌根治性切除術(shù)后行吉西他濱化療可延緩肝臟轉(zhuǎn)移發(fā)生，而采用單純化療則具有明顯的局限性。多學(xué)科綜合治療模式已經(jīng)逐漸被腫瘤學(xué)界所認(rèn)可和推崇[13-14]。本研究采用術(shù)后化療聯(lián)合介入治療的療效優(yōu)于單純化療或介入治療者。介入治療灌注的化療藥物為氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑與亞葉酸鈣，并聯(lián)合吉西他濱全身靜脈化療，既解決了吉西他濱可能出現(xiàn)耐藥的問題，又減輕了FOLFOX-6方案多種化療藥物靜脈聯(lián)合使用的全身毒性，因此予以推薦。

對胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生孤立性肝轉(zhuǎn)移者，若未合并胰腺局部復(fù)發(fā)，則肝轉(zhuǎn)移病灶有機(jī)會(huì)得以完整切除。Dunschede等[15]對23例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者行根治性切除術(shù)，其總體生存期顯著優(yōu)于化療者。Adam等[16]分析了1 452例轉(zhuǎn)移性肝癌患者資料，其中41例為胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移者，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)根治性切除術(shù)后，5年生存率為25%。本研究中胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移行根治切除術(shù)患者的1、3、5年生存率分別為100.0%、80.0%和20.0%，中位生存時(shí)間為36個(gè)月，明顯高于其他治療組，這與該組患者主要為術(shù)后6個(gè)月以上發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移者，且嚴(yán)格控制肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)的適應(yīng)證有關(guān)。

綜上所述，本課題組建議胰腺癌根治術(shù)后在許可情況下常規(guī)行吉西他濱輔助化療，對肝臟轉(zhuǎn)移灶應(yīng)在嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證的情況下積極采用手術(shù)為主的綜合治療。若無手術(shù)切除適應(yīng)證，應(yīng)采用多學(xué)科綜合治療方法以延長患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后。

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(本文編輯：呂芳萍)