門診多次胰島素皮下注射強(qiáng)化治療難治性糖尿病的臨床觀察

楊駿 唐莉

[摘要] 目的 觀察門診患者胰島素強(qiáng)化治療對(duì)高血糖控制的影響，從而探索難治性糖尿病血糖達(dá)標(biāo)的門診管理方案。方法 選擇2011年5月～2015年6月在本院住院的62例難治性糖尿病患者，出院時(shí)血糖基本達(dá)標(biāo)。其中34例為治療組，出院后繼續(xù)在門診維持胰島素強(qiáng)化治療，其余28例為對(duì)照組，出院后使用口服藥物或者2次預(yù)混胰島素治療。治療3個(gè)月后比較兩組患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率、低血糖發(fā)生事件等情況。 結(jié)果 與對(duì)照組比較，強(qiáng)化治療組FPG、2hPG及HbA1c指標(biāo)控制更平穩(wěn)（P<0.05），血糖達(dá)標(biāo)率更高（P<0.05），低血糖事件發(fā)生率更低（P<0.05）。 結(jié)論 多次皮下胰島素注射強(qiáng)化治療是難治性糖尿病患者有效、安全的治療方案，并且此方案適宜在門診管理和推廣。

[關(guān)鍵詞] 胰島素注射；強(qiáng)化治療；難治性糖尿病；門診管理

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）34-0028-03

Clinical observation of multiple subcutaneous insulin injection in the intensive treatment of refractory diabetes in outpatient clinics

YANG Jun TANG Li

Department of Endocrinology， Xuan'en County People's Hospital in Hubei Province Xuan'en 445500， China

[Abstract] Objective To observe the effects of insulin intensive treatment on the control of hyperglycemia in the patients in outpatient clinics， so as to explore the management protocol of blood glucose up to standard in refractory diabetes. Methods A total of 62 patients with refractory diabetes who were hospitalized in our hospital from May 2011 to June 2015 were selected， and their blood glucose level was basically up to standard upon discharge. 34 of them were in treatment group， were further given maintenance intensive insulin therapy in the Outpatient Clinic after discharge， and 28 of them were in the control group， who were given oral medication or 2 times of pre-mixed insulin therapy. The standard rate of blood glucose control and events of hypoglycemia were compared between the two groups of patients 3 months after the treatment. Results There was statistical significance in the comparison between intensive treatment group and control group. The control of FPG， 2hPG and HbA1c indicators was more stable（P<0.05）， the standard rate of blood glucose was higher（P<0.05） and the incidence rate of hypoglycemia was lower （P<0.05）. Conclusion Intensive treatment of multiple subcutaneous insulin injection is an effective and safe treatment protocol for patients with refractory diabetes， and this protocol is appropriate for management and promotion in outpatient clinics.

[Key words] Insulin injection； Intensive treatment； Refractory diabetes； Outpatient management

糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖通過多種機(jī)制損傷胰島β細(xì)胞功能，致使血糖進(jìn)一步升高而形成惡性循環(huán)[1]。胰島素強(qiáng)化治療可迅速、有效控制患者的高血糖狀態(tài)，減輕高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的抑制作用[2]，有利于糖尿病患者的長(zhǎng)期治療，然而胰島素泵價(jià)格昂貴，且不易掌握，大部分只能在住院時(shí)短期使用，不能廣泛用于更多人群[3]，很多難治性糖尿病患者血糖不能得到有效的持久的達(dá)標(biāo)。針對(duì)這一問題，我科自2011年開通糖尿病教育門診，我們?cè)陂T診對(duì)需要胰島素治療、自我管理能力較好的難治性糖尿病患者進(jìn)行糖尿病健康教育后，采用多次皮下注射胰島素強(qiáng)化治療，取得良好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年5月～2015年6月在本院內(nèi)分泌科住院的難治性糖尿病患者62例，男52例，女10例。年齡20～73 歲，平均（51.4±5.2）歲，平均病程（8.4±3.2）年。其中2型糖尿病57例，1型糖尿病5例。62例患者均受住院治療，給予胰島素泵強(qiáng)化（快易達(dá)智能胰島素泵712型，美敦力公司）或者門冬胰島素（國藥準(zhǔn)字J20100124，丹麥諾和諾德公司，規(guī)格3 mL∶300單位）3次聯(lián)合1次地特胰島素（國藥準(zhǔn)字J20090100，丹麥諾和諾德公司，規(guī)格3 mL∶300單位）多次皮下注射治療，平均住院時(shí)間（15.0±5.8） d。出院時(shí)根據(jù)患者的治療意愿、能力、生活方式和血糖狀況隨機(jī)分組。其中強(qiáng)化治療組34例，出院后在門診采用4次胰島素強(qiáng)化治療3個(gè)月，其余28例作為對(duì)照組，出院后使用口服藥物或者給予2次預(yù)混胰島素治療。兩組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有糖尿病均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患者病程均在5年以上，且有下列情況之一：①口服藥繼發(fā)失效（OHA）；②院外堅(jiān)持胰島素治療，每天胰島素總量達(dá)30U以上，或者同時(shí)口服二甲雙胍或阿卡波糖等?？崭寡牵‵PG）>11.1 mmol/L或者糖化血紅蛋白（HbA1c）>9.0%[4]，排除糖尿病酮癥酸中毒、感染等急性并發(fā)癥，無嚴(yán)重心、肝、腎等并發(fā)癥。

1.3 方法

1.3.1 目標(biāo) 控制目標(biāo)：FPG：（3.9～7.2）mmol/L，非空腹血糖或者餐后2 h血糖（2hPG）<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0 mmol/L[5]。

1.3.2兩組在糖尿病門診的管理情況 兩組患者在我院門診均進(jìn)行糖尿病健康教育和運(yùn)動(dòng)管理，并在治療期間與醫(yī)生保持聯(lián)系，加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的教育并學(xué)習(xí)、血糖自我監(jiān)測(cè)及低血糖的認(rèn)識(shí)。34例強(qiáng)化治療組患者在門診維持3次門冬胰島素聯(lián)合1次地特胰島素多次皮下注射，28例對(duì)照組患者口服藥物或者給予2次門冬胰島素30（國藥準(zhǔn)字J20100037，丹麥諾和諾德公司，規(guī)格3mL∶300單位）治療，治療時(shí)間均為3個(gè)月。兩組患者每周至少3 d，每天3～4次FPG及2hPPG監(jiān)測(cè)。根據(jù)睡前和三餐前血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整劑量為1～4 U[5]。兩組隨機(jī)加用阿卡波糖或者二甲雙胍緩釋片。

1.3.3 藥物、試劑與儀器 糖化血紅蛋白采用西門子化學(xué)發(fā)光儀器ADVIA Centaur CP，試劑為上海倍特生物科技有限公司生產(chǎn)的英國朗道Randox試劑提供；所有的血糖及其他生化檢驗(yàn)結(jié)果采用貝克曼5800全自動(dòng)生化分析儀。指尖血糖使用美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)的穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀。

1.4 觀察指標(biāo)

治療時(shí)間達(dá)到3個(gè)月后，分別檢測(cè)兩組的FPG、2hPG及HbA1c等達(dá)標(biāo)情況。以FPG：（3.9～7.2）mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L為血糖達(dá)標(biāo)值[6]，統(tǒng)計(jì)兩組的血糖達(dá)標(biāo)率。并統(tǒng)計(jì)3個(gè)月時(shí)間內(nèi)各組發(fā)生的低血糖事件人次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組門診治療3個(gè)月后血糖情況比較

強(qiáng)化治療組治療3個(gè)月后結(jié)果顯示，患者治療前后血糖明顯好轉(zhuǎn)，隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)PG、2hPG均下降，治療取得良好的效果（P<0.01），對(duì)照組治療前后比較治療效果不明顯（P>0.05）。強(qiáng)化治療組與對(duì)照組治療3個(gè)月后比較FPG、2hPG明顯下降，顯示強(qiáng)化治療組有良好的治療效果（P<0.05），見表1。治療期間兩組均發(fā)生不同程度的低血糖事件或者低血糖癥，但是程度均不重，無一起昏迷或者其他死亡等嚴(yán)重情況，強(qiáng)化治療組較對(duì)照組低血糖事件發(fā)生較低（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療后血糖達(dá)標(biāo)情況比較

強(qiáng)化治療組的患者治療前后FPG、2hPG達(dá)標(biāo)率達(dá)到88.2%，明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。血糖控制指標(biāo)HbA1c治療前后明顯改善（P<0.01），對(duì)照組治療后HbA1c達(dá)標(biāo)情況不理想（P>0.05）。治療后強(qiáng)化治療組較對(duì)照組比較，HbA1c下降明顯（P<0.05），見表2。

3 討論

難治性糖尿病表現(xiàn)為血糖極不穩(wěn)定，難以控制，可能出現(xiàn)高低急劇波動(dòng)，甚至低血糖與高血糖酮癥反復(fù)交替出現(xiàn)等特點(diǎn)，難治性糖尿病主要依靠胰島素治療[7]。但是胰島素泵費(fèi)用高，限制其在臨床的廣泛使用。在經(jīng)濟(jì)條件欠佳的地區(qū)和醫(yī)院難以推廣[8]。

近年來研究表明，采用多次皮下注射胰島素（MSII）的方法對(duì)伴有明顯高血糖的T2DM 患者進(jìn)行早期胰島素強(qiáng)化治療，能迅速緩解和逆轉(zhuǎn)葡萄糖毒性和脂毒性作用，減輕胰島β細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞并促進(jìn)其功能早期恢復(fù)，短期速效胰島素聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素強(qiáng)化治療方案可以明顯改善T2DM 患者的胰島功能[9，10]，對(duì)減少和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥具有重要意義。因此，對(duì)于病程較長(zhǎng)、磺脲類失效的2型糖尿病患者，及早開始胰島素強(qiáng)化治療有積極的臨床作用[11]。

難治性糖尿病納入糖尿病慢性病門診管理并強(qiáng)化治療后追蹤隨訪，患者的血糖達(dá)標(biāo)情況顯著改善，直接改成口服藥物或者2次胰島素維持治療的患者，患者血糖波動(dòng)大，同時(shí)我們通過繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組強(qiáng)化治療達(dá)到3個(gè)月以上，可逐漸減少胰島素的用量，或者改成1次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服或者二次預(yù)混胰島素治療，部分2型糖尿病患者最終可以實(shí)現(xiàn)完全口服藥的效果。這一現(xiàn)象提示繼發(fā)OHA失效可能與高血糖毒性作用有關(guān)，短期強(qiáng)化治療可以改善β細(xì)胞對(duì)OHA的反應(yīng)[12]。達(dá)標(biāo)后隨著血糖的控制，胰島素用量逐漸減少，反映胰島β細(xì)胞功能的改善及高血糖毒性解除的同時(shí)，胰島素敏感性相應(yīng)增加[13]。

強(qiáng)化治療組在出院后繼續(xù)強(qiáng)化治療，在血糖達(dá)標(biāo)率及HbA1c控制方面優(yōu)于出院后就轉(zhuǎn)換為其他治療的對(duì)照組，研究表明，強(qiáng)化治療后達(dá)標(biāo)的患者在轉(zhuǎn)換治療后并不能繼續(xù)完全達(dá)標(biāo)[14]，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的胰島素用量逐漸加大，血糖波動(dòng)大，低血糖事件多。低血糖在短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者造成的損害遠(yuǎn)比高血糖嚴(yán)重[15]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素強(qiáng)化治療導(dǎo)致低血糖發(fā)生率增加[16]，提示針對(duì)難治性糖尿病患者，在胰島素治療過程中，應(yīng)將血糖控制目標(biāo)進(jìn)一步放松，以減少低血糖的發(fā)生[7]。建議強(qiáng)化治療時(shí)間中醫(yī)患之間應(yīng)保持聯(lián)系，以便能及時(shí)處理突發(fā)狀況。

綜上所述，采用地特胰島素聯(lián)合3餐前門冬胰島素治療，可以有效、安全、平穩(wěn)、控制全天血糖，操作方便，便于在基層醫(yī)院和門診使用，為強(qiáng)化治療提供更多選擇[17]，可以提高患者的生存質(zhì)量和血糖達(dá)標(biāo)狀況，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳方來. 葡萄糖毒性損害B細(xì)胞功能的作用機(jī)制綜述[J].國際內(nèi)科學(xué)雜志，2008，35（6）：344.

[2] 張?zhí)m，何繼東，歐陽曉波，等. 兩種胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)血糖控制不佳2 型糖尿病的臨床療效和安全性比較[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（12）：3419.

[3] 隋森，陳軍，丁凱，等. 門診短期持續(xù)皮下胰島素注射強(qiáng)化治療2型糖尿病的臨床研究[J]. 中國糖尿病雜志，2013， 21（7）：607-609.

[4] 姚茂篪. 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)聯(lián)合胰島素泵治療難治性或脆性糖尿病療效觀察[J]. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2010，27（1）：20.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中華糖尿病雜志，2014，6（7）：461.

[6] 陳倩嵐. 華林社區(qū)糖尿病規(guī)范化管理前后血糖達(dá)標(biāo)率分析對(duì)比[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（18）：163.

[7] 杜益君，潘天榮，王秀艷，等. 雙 C方案治療難治性糖尿病的療效觀察[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46（12）：1279.

[8] 杜益君，潘天榮，鐘興，等. 3種不同方案胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者血糖及胰島功能的影響[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：956-957.

[9] 韋良廣. 短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響[J]. 內(nèi)科，2015，10（3）：319.

[10] 周衛(wèi)東，任偉，韓金榮，等. 胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者胰腺β細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（4）：497.

[11] 史麗娜. 短期胰島素強(qiáng)化聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（22）：2475.

[12] 喬文穎，朱本章. 短期強(qiáng)化胰島素治療對(duì)高血糖毒性作用的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19（6）：454.

[13] 李佳芮，母義明，蘇勝偶，等. 胰島素泵與多次胰島素皮下注射治療2型糖尿病療效對(duì)比分析[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28（8）：654.

[14] 牛敏，高政南，張瑩，等. 2型糖尿病短期CSⅡ強(qiáng)化治療后轉(zhuǎn)換為3種皮下注射胰島素療效比較[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（5）：449.

[15] 黃玥曄，羅彥凌，程曉蕓，等. 門診糖尿病患者強(qiáng)化血糖管理方案發(fā)生低血糖事件的分析[J]. 中國糖尿病雜志，2014，22（5）：448.

[16] 施慧玲，李炎，劉珊英，等. 四種胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制及血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志2012，28（6）：498.

[17] 李文華，林梅，林永健. 地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病療效和安全性觀察[J]. 中國糖尿病雜志，2012，20（11）：838.

（收稿日期：2015-09-23）