來氟米特聯合糖皮質激素對IgA腎病患者療效的影響

曾蕾 殷彩霞 黃雷招

[摘要] 目的 研究來氟米特聯合糖皮質激素對免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病患者療效的影響。 方法 選擇自2011年8月～2014年9月在我院接受治療的IgA腎病患者112例進行研究，對照組患者給予常規(guī)藥物及潑尼松龍片治療，觀察組用來氟米特聯合潑尼松龍片治療，隨訪12個月，對比兩組臨床療效、治療前后的24 h尿蛋白水平以及用藥后的不良反應。 結果 觀察組的總有效率71.43%，顯著高于對照組的51.79%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療后的24 h尿蛋白水平較治療前明顯降低，但觀察組較對照組明顯更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組用藥治療后的血肌酐及胱抑素C（CYC）的水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組用藥后的不良反應總發(fā)生率8.93%，與對照組的1.79%相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 來氟米特聯合糖皮質激素較單用糖皮質激素更能有效減低IgA腎病患者蛋白尿，不良反應未見增加，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 來氟米特；糖皮質激素；IgA腎?。?4 h尿蛋白

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）34-0021-04

The influence of effect of leflunomide combined with glucocorticoid for patients with IgA glomerulonephritis

ZENG Lei YIN Caixia HUANG Leizhao

Department of Kidney Internal Medicine，Zhanjiang City Central People's Hospital of Guangdong Province， Zhanjiang 524037， China

[Abstract] Objective To study the influence of effect of leflunomide combined with glucocorticoid for patients with IgA glomerulonephritis. Methods From August 2011 to September 2014 in our hospital accepted treatment of IgA glomerulonephritis patients 112 cases as for research， the control group was given with prednisone tablets， observation group was given with leflunomide and prednisone tablets， patients were followed up for 12 months， the clinical efficacy of the two groups， before and after the treatment of the 24 h urine protein levels and medication adverse reactions were compared. Results The total effective rate of the observation group was 71.43%， which was significantly higher than the control group of 51.79%， the difference was statistically significant（P<0.05）. The levels of urinary protein in the two groups after treatment were significantly lower than before treatment， while the observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）. The observation groups blood creatinine and cystatin C levels after treatment compared with the control group， the difference was not statistically significant（P>0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was 8.93%， compared with the control group of 1.79%， the difference was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The effect of leflunomide combined with glucocorticoid in the treatment of IgA glomerulonephritis can effectively reduce patients proteinuria， adverse reactions were not increased， it is worth clinical promotion.

[Key words] Leflunomide； Glucocorticoid； IgA glomerulonephritis； 24 h urine protein

慢性腎炎屬于腎小球疾病，其發(fā)病形式差異較大，病情發(fā)展緩慢，主要臨床癥狀為蛋白尿、血尿以及高血壓等。IgA腎病患者的腎功能多受到一定程度損害，且呈惡化趨勢，如不及時給予有效治療，則會發(fā)展成慢性腎衰竭，嚴重威脅患者生命安全[1]。因為多數患者發(fā)病原因為免疫介導炎癥，所以臨床通常將抑制免疫以及其所介導的炎癥作為主要治療目的。臨床研究表明[2]，24 h尿蛋白定量1g及以上患者，其尿蛋白能夠加快IgA腎病腎小球硬化發(fā)展進程，降低尿蛋白有助于減緩患者腎功能惡化以及保護腎臟[3]。據報道[4]，免疫抑制劑與激素藥物聯用治療IgA腎病，能夠有效降低患者尿蛋白水平，臨床療效顯著。本文通過研究來氟米特聯合糖皮質激素對IgA腎病患者療效的影響，旨在分析此種聯合用藥方案的臨床應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇自2011年8月～2014年9月在我院經腎活檢確診并接受治療的IgA腎病患者112例，男65例，女47例；年齡21～58歲，平均（31.9±4.3）歲；病程6個月～2年，平均（1.2±0.7）年。入選標準[5]：①符合WHO關于IgA腎病的相關治療標準[6]；②年齡>20歲。排除標準：①合并慢性腎衰竭（血肌酐達4 mg/dL以上者）或腎臟明顯縮小者；②對來氟米特等研究藥物過敏者；③合并其他類嚴重的原發(fā)性疾病，如惡性腫瘤、血液類疾病、心肝等臟器的功能障礙者。④合并嚴重感染、活動性肺結核、青光眼、消化道出血或潰瘍等糖皮質激素應用禁忌證者。根據數字隨機表法將患者分成觀察組及對照組各56例，其中觀察組男32例，女24例；年齡21～55歲，平均（30.8±3.6）歲；病程6個月～2年，平均（1.1±0.5）年。對照組男33例，女23例；年齡23～58歲，平均（30.7±3.9）歲；病程8個月～2年，平均（1.2±0.3）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 研究方法

對照組患者常規(guī)給予潘生丁片、保腎康片等藥物抗凝，改善患者的腎臟微循環(huán)，潑尼松龍片（江西國藥有限公司，國藥準字：H36020638），劑量為（30～60）mg/d，治療6～8周后視情況減量；觀察組在此基礎上增用來氟米特（河北萬歲藥業(yè)，國藥準字：H20080054），劑量40 mg/d，服用3 d，之后維持性用藥20 mg/d。兩組各以3個月為1個觀察療程，均治療1個療程。

1.3 觀察指標

隨訪12個月，對比兩組臨床療效、治療前后的24 h尿蛋白水平、腎功能變化[血肌酐及胱抑素C（CYC）]以及用藥后的不良反應。

1.4 療效評價

完全緩解：24 h尿蛋白水平<0.3 g，且腎功能恢復正常，臨床癥狀已消失；部分緩解：24 h尿蛋白定量與治療前相比降低>50%，當前水平仍>1.5 g/24 h；無效：臨床癥狀并無改善，或腎功能惡化[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

利用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率71.43%，高于對照組的51.79%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后24 h尿蛋白水平比較

兩組治療前24 h尿蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組治療后的24 h尿蛋白水平較治療前明顯降低，但觀察組較對照組明顯更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組用藥后腎功能變化比較

觀察組用藥治療后血肌酐及胱抑素C（CYC）水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 兩組用藥后不良反應比較

觀察組用藥后的不良反應總發(fā)生率為8.93%，與對照組的1.79%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

臨床上，IgA腎病較為常見，其并不是獨立性疾病，因而發(fā)病機制有所差異，但大多數均為免疫復合物性疾病，對于IgA腎病的治療，以往臨床上所用的改善腎微循環(huán)藥物雖可獲得一定療效，但仍有較大的上升區(qū)間[9]。近年來，國外有報道指出，在治療IgA腎病時，增用來氟米特能改善患者的免疫水平，有助于病情的緩解[10]。

本文通過在常規(guī)抗凝及糖皮質激素治療IgA腎病的基礎上，觀察組加用來氟米特治療。結果發(fā)現，觀察組的總有效率更高，且兩組治療后的24 h尿蛋白水平較治療前明顯降低，但觀察組較對照組明顯更低，提示觀察組聯合應用來氟米特及糖皮質激素進行治療后，能夠明顯提升療效，幫助患者更好地控制24 h尿蛋白水平。分析原因，主要可能是因為來氟米特作為一類免疫抑制劑，可較好地抑制炎癥細胞黏附于內皮，還可抑制尿苷等物質的生物合成，對于細胞活素具有較好的調節(jié)作用。同時，來氟米特還會影響RNA及DNA的合成，降低免疫球蛋白的形成，抑制增生活躍的有關細胞。而糖皮質激素可抑制免疫細胞之間的信息傳遞，進而抑制機體免疫反應，降低免疫復合物沉積對固有細胞產生的損傷，并抑制蛋白尿，致使24 h尿蛋白水平逐漸恢復至正常范圍。

此外，糖皮質激素還可平衡多糖的生成與降解平衡，對細胞間基質產生保護作用，降低致腎毒性因子生成及釋放，最終發(fā)揮抗炎效果。兩種藥物聯用通過各自不同的藥理作用產生的療效疊加作用更加明顯，使患者獲得更好的治療效果，同時并不會加重患者的腎臟負擔，且不會導致腎功能惡化，本文觀察組用藥治療后的血肌酐及胱抑素C（CYC）的水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這再次證實了聯合治療的安全性。在用藥不良反應方面，本文結果顯示，觀察組用藥后的不良反應與對照組相比無明顯差異（P>0.05），提示觀察組聯合應用氟米特及糖皮質激素治療的安全性仍然較高。雖然國外有報道指出，治療IgA腎病時，增用來氟米特以及糖皮質激素可能形成較大的不良反應[11-13]。但本文結果并未觀察到此種情況，雖然觀察組的不良反應高于對照組，但二者間的差異并不顯著，這可能與研究樣本量較少有關。需要指出的是，觀察組治療方案存在一定的局限性，例如有嚴重免疫缺陷者，骨髓發(fā)育不良者，乙、丙肝患者，嚴重感染者，消化性潰瘍者以及準備生育者均不宜應用此種治療方案，臨床上應對此加以重視[14，15]。

綜上所述，來氟米特聯合糖皮質激素治療IgA腎病患者療效更佳，且可有效控制24 h尿蛋白水平，腎功能無惡化，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 吳升芹，王建生. 來氟米特聯合糖皮質激素治療IgA腎病療效觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2014，28（5）：504-506.

[2] Qiao G，Yang L，Li Z，et al. A77 1726，the active metabolite of leflunomide，attenuates lupus nephritis by promoting the development of regulatory T cells and inhibiting IL-17-producing double negative T cells[J]. Clin Immunol，2015，157（2）：166-174.

[3] 沈平. 來氟米特聯合小劑量激素治療IgA腎病的療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學，2012，10（10）：1580-1581.

[4] Zhang Y，Gao Y，Zhang Z，et al. Leflunomide in addition to steroids improves proteinuria and renal function in adult Henoch-Schoenlein nephritis with nephrotic proteinuria[J]. Nephrology（Carlton），2014，19（2）：94-100.

[5] 王秀玲，張岳光，張靜，等. 來氟米特和強的松治療IgA腎病的療效及對IgA-纖維連接蛋白聚合物的影響[J]. 醫(yī)藥與保健，2014，22（1）：2-3.

[6] Meng H，Zhang L，E X，et al. Application of Oxford classification， and overexpression of transforming growth factor-β1 and immunoglobulins in immunoglobulin A nephropathy：Correlation with World Health Organization classification of immunoglobulin A nephropathy in a Chinese patient cohort[J]. Transl Res，2014，163（1）：8-18.

[7] 王立瓊. 重癥兒童IgA腎病采用來氟米特與環(huán)磷酰胺治療的臨床效果分析[J]. 內蒙古中醫(yī)藥，2014，33（32）：98-101.

[8] Dall'Era M，Cisternas MG，Smilek DE，et al. Predictors of long-term renal outcome in lupus nephritis trials：Lessons learned from the Euro-Lupus Nephritis cohort[J]. Arthritis Rheumatol，2015，67（5）：1305-1313.

[9] 彭鯤，洪大情，鄒玉蓉，等. 來氟米特聯合糖皮質激素治療IgA腎病的臨床研究[J]. 臨床腎臟病雜志，2014，14（2）：86-89.

[10] Li M，Ma JJ，Zhao XL，et al. Treating lupus nephritis by a drug pair of radix astragali and rehmanniae radix combined with glucocorticoid：A preliminary clinical study[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2014，34（8）：956-959.

[11] Liu H，Xu X，Fang Y，et al. Comparison of glucocorticoids alone and combined with cyclosporine a in patients with IgA nephropathy： A prospective randomized controlled trial[J]. Intern Med，2014，53（7）：675-681.

[12] Diciolla M，Binetti G，Di Noia T，et al. Patient classification and outcome prediction in IgA nephropathy[J]. Comput Biol Med，2015，25（66）：278-286.

[13] Wang C，Feng Y，Wang M，et al. Volatile organic metabolites identify patients with mesangial proliferative glomerulonephritis，IgA Nephropathy and normal controls[J].Sci Rep，2015，7（5）：14744-14745.

[14] Niu D，Gao Y，Xie L，et al. Genetic polymorphisms in TNFSF13 and FDX1 are associated with IgA nephropathy in the Han Chinese population[J]. Hum Immunol，2015，30（15）：481-484.

[15] He L，Peng X，Wang J，et al. Synthetic double-stranded RNA Poly（I：C） aggravates IgA nephropathy by triggering IgA class switching recombination through the TLR3-BAFF axis[J]. Am J Nephrol，2015，42（3）：185-197.

（收稿日期：2015-10-10）