乳桿菌仔豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)控及其分子機制

馬現(xiàn)永 蔣宗勇王志林 王 麗 楊雪芬 吳云鵬 胡友軍（廣東省農(nóng)業(yè)科學院動物科學研究所，農(nóng)業(yè)部華南動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，國家畜禽育種重點實驗室，廣東省動物育種與營養(yǎng)公共實驗室，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)重點實驗室，廣州510640）

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乳桿菌仔豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)控及其分子機制

馬現(xiàn)永 蔣宗勇?王志林 王 麗 楊雪芬 吳云鵬 胡友軍
（廣東省農(nóng)業(yè)科學院動物科學研究所，農(nóng)業(yè)部華南動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，國家畜禽育種重點實驗室，廣東省動物育種與營養(yǎng)公共實驗室，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)重點實驗室，廣州510640）

摘 要：乳桿菌是世界上公認可食用的有益菌類，在維持腸道健康、促進機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟等方面發(fā)揮重要作用。本文從乳桿菌在仔豬腸道中發(fā)揮的作用，被宿主細胞受體識別及介導的免疫調(diào)節(jié)信號機制，乳桿菌代謝產(chǎn)物乳酸、乳桿菌肽等發(fā)揮免疫調(diào)控作用的機理等方面系統(tǒng)綜述了乳桿菌調(diào)控腸道黏膜免疫系統(tǒng)的作用機制，為畜牧生產(chǎn)上合理應(yīng)用乳桿菌提供科學理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：乳桿菌；仔豬；腸道黏膜；免疫系統(tǒng)；作用機制

長期以來，使用抗生素一直作為預防和治療仔豬腹瀉、促進生長的最主要手段，但使用抗生素帶來的負面影響及禁用抗生素的呼聲高漲使得養(yǎng)豬生產(chǎn)上不得不選擇替代抗生素發(fā)揮抑制病原菌，促進仔豬生長，且無毒、無害、無殘留的添加劑，而益生菌制劑由于具備上述特點而成為當前研究的熱點。乳桿菌是世界上公認安全的、最具潛力代替抗生素添加于飼料中的有益菌類，已在畜禽養(yǎng)殖生產(chǎn)上廣泛應(yīng)用，但由于其種屬繁多，特性各異，添加時間、劑量等不同，導致使用效果參差不齊，究其原因是乳桿菌在腸道中發(fā)揮其作用的機制較為復雜，尤其是乳桿菌與宿主腸道上皮細胞（IECs）的相互作用及其對腸道黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制仍需加以深入研究。本文結(jié)合仔豬腸道的生理特點及乳桿菌的特性，綜述乳桿菌調(diào)節(jié)仔豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)的分子機制，為今后仔豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的研究提供依據(jù)。

1　乳桿菌在仔豬腸道中發(fā)揮的作用

仔豬腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育與腸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)育相輔相成，相互促進，維持仔豬腸道健康。乳桿菌作為腸道內(nèi)重要的益生菌，對腸道健康發(fā)揮有益作用的一個機制是促進腸道非免疫防御屏障，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)腸道自身微生物叢的平衡；另一個機制是改善腸道免疫屏障功能［1］。Ahrne等［2］認為，乳桿菌通過增加黏蛋白分泌、調(diào)節(jié)免疫、抑制病原菌以及影響整個微生物叢，從而促進腸道屏障功能完整性。Konstantinov等［3］發(fā)現(xiàn)飼喂乳桿菌L．sobrius可減少仔豬腸中大腸桿菌F4的數(shù)量，維持腸道菌群平衡，促進受感染仔豬生長。Zhang等［4］應(yīng)用腸毒性大腸埃希桿菌（ETEC）K88誘導的仔豬腹瀉模型研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌（LGG）有效減緩了ETEC K88誘導的斷奶仔豬腹瀉發(fā)生，并認為其可能的機制是通過調(diào)控腸道微生物菌群、增強腸道抗體防御蛋白［分泌型免疫球蛋白A（sIgA）］以及調(diào)節(jié)系統(tǒng)性炎癥細胞因子［白細胞介素－6（IL?6）、腫瘤壞死因子－α（TNF?α）和白細胞介素－1β（IL?1β）］的生成。國內(nèi)外大量試驗也證明了乳桿菌對仔豬腸道健康有重要的免疫調(diào)控作用。但到目前為止，其作用機制仍不十分明確，大大限制了乳桿菌在仔豬生產(chǎn)上的應(yīng)用。突出的問題主要表現(xiàn)在：乳桿菌與IECs、抗原遞呈細胞［如樹突狀細胞（DCs）］和免疫相關(guān)淋巴細胞之間的相互識別機制不清楚。由于乳桿菌作用于腸道，其在腸道中的識別、黏附能力往往作為判定乳桿菌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的一個重要前提［5］。因此，仔豬IECs受體對乳桿菌的識別作用及其介導的免疫調(diào)控機制引起了人們的關(guān)注，成為近年來研究的熱點。

2　乳桿菌與仔豬腸道細胞相互識別機制

仔豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)是防御細菌和病毒感染的第1道防線，IECs、DCs通過模式受體（PRRs）識別抗原，是識別腸道微生物的2種主要途徑，在維持腸道正常生理功能及防止病原菌入侵等方面起重要作用。Toll樣受體（TLRs）是目前發(fā)現(xiàn)的最重要PRRs之一，在先天免疫系統(tǒng)識別微生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TLRs信號通過髓樣分化因子88（MyD88）依賴途徑或非依賴途徑［β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）途徑］2條主要途徑誘導炎癥因子的表達。除Toll樣受體3（TLR3）外，所有TLRs均利用MyD88依賴途徑，在MyD88募集白細胞介素－1（IL?1）受體相關(guān)激酶（IRAKs）、活化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 （TRAF6）之后，通過TRAF6－核轉(zhuǎn)錄因子－κB （NF?κB）抑制劑（IκB）激酶（IKK）?NF?κB、TRAF6－絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）或TRAF6－干擾調(diào)節(jié)因子5（IRF5）等信號通路調(diào)控炎癥細胞因子的表達。TLR3和Toll樣受體4 （TLR4）還可通過MyD88非依賴途徑，通過TLRs?TRIF?MAPKs或TLRs?TRIF?NF?κB等信號通路誘導炎癥因子的表達。TLRs的激活可誘導很強的免疫反應(yīng)，有利于機體抵抗病原體感染或組織損傷，但是過度的免疫反應(yīng)也會帶來不利影響，如產(chǎn)生內(nèi)毒素休克、自身免疫性疾病等［6］。

仔豬腸道黏膜系統(tǒng)也是乳桿菌發(fā)揮作用的關(guān)鍵部位，乳桿菌表面的微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）有肽聚糖（PG）、多糖、胞壁磷壁酸（WTA）和脂磷壁酸（LTA）等［7］。

圖1　乳桿菌表面分子模式Fig．1　Surface molecular pattern of Lactobacillus［7］

這些分子模式可被許多免疫細胞表面的TLRs識別。如PG主要被Toll樣受體2（TLR2）識別［8］，多糖主要被TLR2及Toll樣受體6（TLR6）所識別［9］，LTA主要被TLR2所識別［10］。研究發(fā)現(xiàn)，來自約氏乳桿菌、植物乳桿菌和金黃色葡萄球菌的PG通過與TLR2受體結(jié)合，抑制了干酪乳桿菌誘導細胞因子白細胞介素－12（IL?12）的生成［11］，間接證明PG通過TLR2受體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。近年來TLRs尤其是TLR2的研究是國際上免疫研究中的熱點，它與TLR4的配體己經(jīng)涵蓋了自然界絕大多數(shù)對人體致病的微生物類別，因此，二者在TLRs家族中最為重要。產(chǎn)腸毒素大腸桿菌屬于革蘭氏陰性菌，與宿主細胞的識別主要依賴于TLR4激活MyD88依賴性NF?κB信號通路或MAPKs信號通路［12］。乳桿菌與宿主細胞的識別主要依賴于TLR2，并提高TLR2基因表達，但是TLR2發(fā)揮作用依賴于與Toll樣受體1 （TLR1）或TLR6結(jié)合。TLR2被激活后還激活蛋白激酶C（PKC），引起緊密連接蛋白ZO?l向細胞頂部緊密連接處轉(zhuǎn)移，從而增強腸道黏膜屏障的完整性［13］。此外，乳桿菌誘導產(chǎn)生的鋅指蛋白A20、B細胞淋巴瘤蛋白3（Bcl?3）和絲裂原活化蛋白激酶－1（MAPK?1）也有助于抑制NF?κB活性［12］。也有報道表明，乳桿菌對NF?κB有較弱的激活作用，這種弱的激活作用并未引起炎癥因子［TNF?α、IL?6和白細胞介素－8（IL?8）］的釋放，而是降低了IL?8和IL?6的水平，并通過激活抗凋亡的蛋白激酶B（PKB），抑制TNF?α、IL?1和干擾素（IFN）對促凋亡的p38 MAPKs的活化，從而抑制炎癥的發(fā)生［14］。由此推測，乳桿菌可能通過以TLR2為主的受體介導抑制MAPKs途徑或者抑制NF?κB轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控。但也有研究表明，乳桿菌與TLR2結(jié)合，刺激產(chǎn)生前炎癥因子如IL?6、IL?12等，發(fā)揮較弱的促炎作用。推測這與乳桿菌的種類及宿主細胞的識別狀態(tài)有關(guān)。不同的乳桿菌細胞壁表面LTA結(jié)構(gòu)不同，也會導致乳桿菌發(fā)揮的作用不同。Grangette等［15］通過改變具有促炎作用的1株乳桿菌菌株細胞壁表面LTA分子結(jié)構(gòu)，改變后的乳桿菌具有明顯抗炎作用。上述結(jié)果說明不同乳桿菌發(fā)揮作用不同與本身的分子結(jié)構(gòu)不同有關(guān)。對于乳桿菌與TLR2之間的相互作用，在仔豬腸道中也得到證實［16］。

除了TLRs之外，還有NOD樣受體（NLRs）。NLRs是胞質(zhì)受體，配體需進入細胞質(zhì)才能與之相結(jié)合，激活下游信號通路。典型的NLRs主要有Ⅱ類分子反式激活因子（CⅡTA）、神經(jīng)元凋亡抑制蛋白（NALP）、白介素轉(zhuǎn)化酶激活因子（IPAF）、神經(jīng)元凋亡抑制蛋白（NAIP）、NOD1、NOD2等。研究最詳細的是NOD1和NOD2，它們主要識別細菌表面PG成分，如胞壁酰二肽（MDP）和二氨基庚二酸（DAP）（NLRs的2個常見配體）。NOD1在腸道上皮細胞表達，NOD2只在單核細胞和巨噬細胞及腸道潘氏細胞表達。這些受體與細胞表面配體結(jié)合后激活NF?κB和MAPKs通路。目前NLRs與肽聚糖序列結(jié)合的模式還不清楚，尚未證實NLRs與PG序列是直接結(jié)合還是間接結(jié)合。有關(guān)細胞壁表面PG成分是如何進入細胞質(zhì)內(nèi)與NLRs結(jié)合的，仍有待進一步研究。

3　乳桿菌調(diào)控仔豬IECs的免疫分子機制

研究表明，乳桿菌被仔豬IECs識別后，不會對宿主細胞產(chǎn)生毒性作用，而是促進抗炎因子和分泌型抗體的產(chǎn)生，而且宿主IECs識別乳桿菌后會將相應(yīng)的信號傳遞給其他的免疫細胞，進而影響整個免疫系統(tǒng)的功能。DCs是抗原提呈能力最強的腸道相關(guān)免疫細胞，位于上皮層DCs的突觸，可延長至腸腔內(nèi)捕獲腸腔中的抗原，并把信號傳遞給鄰近淋巴結(jié)組織中的初始T細胞，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。因此，只有黏附的乳桿菌才能增加與仔豬DCs細胞相互作用的強度，這對提高腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)具有重要意義。

NF?κB信號通路在大腸桿菌誘導的炎癥反應(yīng)中異?；钴S。NF?κB不僅是激活免疫反應(yīng)的關(guān)鍵信號傳導通路，而且也是乳桿菌與IECs作用抑制炎癥信號通路重點作用對象。NF?κB的許多組成元件的活化可被乳桿菌阻斷并影響下游細胞因子的分泌。Zhang等［4］在仔豬IECs中研究活性或熱滅活的鼠李糖乳桿菌時發(fā)現(xiàn)乳桿菌能減少IκB降解，進而抑制NF?κB轉(zhuǎn)位進入細胞核內(nèi)，導致IL?8表達水平下降。乳桿菌是通過什么途徑降解IκB從而抑制NF?κB信號途徑的，目前未見詳細研究報道。

DCs在益生菌發(fā)揮免疫調(diào)控功能、抑制炎癥過程中起關(guān)鍵作用。DCs表面也有許多TLRs，目前還不清楚DCs與乳桿菌作用的信號途徑與IECs是否一致，DCs與IECs之間的互作機制也少見報道。近年來，DCs的免疫調(diào)節(jié)功能集中在誘導T細胞的分化方面，乳桿菌通過DCs表面受體傳導信號，一方面介導CD4＋T細胞向CD4＋Foxp3＋調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，并在轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的特異性調(diào)節(jié)下誘導產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF?β）、IL?4和白細胞介素－10（IL?10），刺激機體產(chǎn)生口服耐受；另一方面促進Treg分泌TGF?β，進一步促進腸道sIgA的產(chǎn)生，有助于腸道黏膜免疫系統(tǒng)的建立［17］。此外，乳桿菌與受體結(jié)合后還會分泌一些蛋白，如細胞因子信號傳導抑制因子3 （SOCS3）蛋白，能抑制輔助性T細胞17（Th17）的分化，促進Treg的發(fā)育，抑制p38 MAPKs激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；而細胞因子信號傳導抑制因子1 （SOCS1）蛋白破壞p65／RelA蛋白的穩(wěn)定性，從而抑制了NF?κB的信號通路［18］，也抑制連接蛋白／信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK／STAT）信號通路和IRAKs活性。盡管人們已經(jīng)清楚乳桿菌誘導DCs產(chǎn)生一些細胞因子抑制炎癥的產(chǎn)生，但是乳桿菌與DCs之間的相互識別并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的途徑不清楚，DCs如何識別致病性和非致病性的抗原也不清楚，需要進一步研究。

4　乳桿菌通過自身代謝產(chǎn)物發(fā)揮免疫調(diào)控作用的機理

乳桿菌被仔豬IECs受體識別后，不僅釋放抗炎因子以提高宿主的免疫功能，改善腸道健康狀況，還能分泌乳酸，而乳酸又進一步促進了乳桿菌在仔豬腸道中的定植。乳桿菌通過分泌乳酸來螯合金屬離子等以及改變革蘭氏陽性菌細胞膜通透性來發(fā)揮作用，乳酸還能降低腸道pH，抑制大腸桿菌、梭菌等生長，例如，由于乳酸的積累，鼠李糖乳桿菌GG對鼠傷寒沙門氏菌有很強的抗菌活性；干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌YIT0070和短乳桿菌YIT0076產(chǎn)生的非解離乳酸能改變革蘭氏陽性菌細胞膜通透性，從而有效地抑制大腸桿菌生長；加氏乳桿菌CRLl421產(chǎn)生的乳酸能使金黃色葡萄球菌細胞膜瓦解，使其細胞內(nèi)容物滲出，從而對其繁殖起到抑制作用。此外，乳桿菌通過仔豬腸道膜識別受體感受環(huán)境的變化并作出適應(yīng)性調(diào)整，通過乳酸介導，乳桿菌充分利用碳水化合物進行生長繁殖及黏附［19］，更好地發(fā)揮其免疫調(diào)控作用，其作用機制的研究對設(shè)計營養(yǎng)配方提高仔豬腸道免疫、保持仔豬腸道健康具有重要指導作用。但是Paszti?Gere等［20］研究表明，乳桿菌對仔豬IECs的保護作用及對炎癥因子的抑制作用不是通過分泌的乳酸發(fā)揮作用，可能是通過乳桿菌肽發(fā)揮作用。此外，乳桿菌還產(chǎn)生另一類抑制物質(zhì)細菌素－乳鏈球菌素（Nisin），它具有廣譜的抑制范圍，如可以抑制鏈球菌、葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌等致病菌的繁殖。

研究表明，乳桿菌菌體及代謝物可以抑制細胞TLRs的表達，進而影響TLRs?NF?κB信號通路［21］，但是具體的作用機制還有待進一步研究。Menard等［22］研究表明，乳桿菌代謝產(chǎn)物可能會干擾脂多糖（LPS）信號傳導，同時也會阻礙LPS與CD14受體的結(jié)合，導致NF?κB活化水平下降。例如，發(fā)酵乳桿菌DSMZ 20052的分泌物通過抑制NF?κB活性降低小腸結(jié)腸炎；干酪乳桿菌可通過增加IL?10的水平抑制促炎癥反應(yīng)。

5　小 結(jié)

乳桿菌通過其本身的黏附作用、細胞壁多種成分及其代謝物調(diào)控宿主腸道黏膜免疫系統(tǒng)，對改善仔豬腸道健康具有十分重要的作用，但目前的研究多集中在體外細胞培養(yǎng)方面，動物試驗還相對較少，對其分子機制的探討也限于已知的信號通路的變化，不同的動物試驗研究的結(jié)果也有很多的不確定性，需要從基因、蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)或者代謝組學的角度進一步研究。乳桿菌被作為益生菌添加劑廣泛用于食品、飼料和醫(yī)藥行業(yè)，被認為是安全的食品級微生物。目前我國沒有專門制定關(guān)于乳桿菌安全性評價的法規(guī)標準。為了更加安全有效使用乳桿菌，相關(guān)部門應(yīng)制定相關(guān)安全評價標準，有利于乳桿菌在生產(chǎn)中的推廣與應(yīng)用。

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Regulation of Intestinal Mucosal Immune System by Lactobacillus in Piglets and Its Molecular Mechanisms

MA Xianyong JIANG Zongyong

?

WANG Zhilin WANG Li YANG Xuefen WU Yunpeng HU Youjun

（責任編輯 菅景穎）

（Institute of Animal Science，Guangdong Academy of Agricultural Sciences，The Key Laboratory of Animal Nutrition and Feed Science（South China）of Ministry of Agriculture，State Key Laboratory of Livestock and Poultry Breeding，Guangdong Public Laboratory of Animal Breeding and Nutrition，Guangdong Key Laboratory of Animal Breeding and Nutrition，Guangzhou 510640，China）

?Corresponding author，professor，E?mail：jiangz28＠qq．com

Abstract：Lactobacillus is known to be the edible bacterium and plays an important role in maintaining intesti?nal health，promoting the development and maturation of the immune system．This article summarized its func?tions and mechanism including the role of Lactobacillus in the intestine of piglets，the mutual recognition be?tween Lactobacillus and the host cell receptor and their mediated immune regulation signal research，the metab?olites such as lactic acid，Lactobacillus peptides exert immune regulation function．This review would provide the scientific theory basis for reasonable application of Lactobacillus，and the reference for the clinical research and application of Lactobacillus．［Chinese Journal of Animal Nutrition，2015，27（8）：2317?2322］

Key words：Lactobacillus；piglets；intestinal mucosa；immune system；mechanism of action

通信作者：?蔣宗勇，研究員，博士生導師，E?mail：jiangz28＠qq．com

作者簡介：馬現(xiàn)永（1792—），女，山東日照人，研究員，博士，主要從事動物營養(yǎng)與飼料科學研究。E?mail：lilymxy80＠sohu．com

基金項目：現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系（CARS?36）；國家自然科學基金（31472112，31201815）；公益性行業(yè)科研專項（201403047）；省重點實驗室支持建設(shè)專項（2012A061100005）

收稿日期：2015－02－10

doi：10．3969／j．issn．1006?267x．2015．08．001

文章編號：1006?267X（2015）08?2317?06

文獻標識碼：A

中圖分類號：S811．5