原發(fā)性賁門失弛緩癥的診斷及治療進展

宋希暖，曲 波，李 惠

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150086

賁門失弛緩癥是由于食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障礙、食管體部缺乏蠕動性收縮引起的動力障礙疾病，主要表現(xiàn)為吞咽困難、反食、胸痛等。賁門失弛緩癥的年發(fā)病率很低，占0.5/100 000 ～1.2/100 000，與病毒感染、環(huán)境因素、自身免疫及遺傳等多因素相關(guān)。目前，最認可的病因為病毒及自身免疫因素誘發(fā)食管的炎癥改變，損傷肌間神經(jīng)叢，導致賁門失弛緩癥。本文擬對原發(fā)性賁門失弛緩癥的診斷、治療的進展作一概述。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 本病最常見的臨床癥狀為吞咽困難、反食、胸骨后疼痛、體質(zhì)量減輕［1］。吞咽困難多為間斷性發(fā)作。早期進食固體食物后出現(xiàn)胸骨后受阻感，后期流食也可誘發(fā)。反食多在餐后發(fā)生，可能與擴張的食管內(nèi)殘留的食物反流有關(guān)。胸痛、燒心也是本病的常見癥狀。因臨床表現(xiàn)不具有特異性，易造成本病的誤診、漏診。采用賁門失弛緩癥臨床癥狀評分系統(tǒng)(Eckardt 評分)［2］進行診斷、分級(見表1)。

1.2 鋇劑造影 可動態(tài)觀察鋇劑通過食管的影像，顯示出食管的擴張、延長，在食管的遠側(cè)可呈現(xiàn)經(jīng)典的“鳥嘴”樣，鋇劑通過障礙，食管體部缺乏蠕動。在診斷方面不敏感，但在排除食管結(jié)構(gòu)異常、觀察食管的擴張程度、橫隔上的憩室具有重要價值［3］。運用定時食管鋇餐造影來評估食管的排空能力，即在吞鋇后1 min、2 min 和5 min 分別進行攝片［4］。這是一種簡單、非侵入性的檢查手段，且可用來預測療效。

表1 Eckardt 評分標準Tab 1 Scoring criteria of Eckardt

根據(jù)擴張食管的直徑，分為以下3 級:Ⅰ級(輕度):食管直徑＜4 cm;Ⅱ級(中度):食管直徑4 ～6 cm;Ⅲ級(重度):食管直徑＞6 cm，甚至彎曲呈S 形(乙狀結(jié)腸型)。

1.3 內(nèi)鏡檢查 所有疑似患者均需內(nèi)鏡檢查，這對于排除下段的食管癌，特別是食管胃連接處(esophagusgastric junction，EGJ)的腫瘤具有十分重要的作用。在內(nèi)鏡的直視下，可見食管腔內(nèi)滯留的食物和黏液，體部呈擴張、無張力狀，多呈扭曲狀。根據(jù)食管在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)，令狐恩強等［5］將本病分為Ling Ⅰ型、Ling Ⅱ型、Ling Ⅲ型，主要用于探究內(nèi)鏡下治療的適應證。

1.4 食管測壓檢查 在本病的早期，鋇餐造影和內(nèi)鏡下檢查的敏感度較低，診斷率僅為50%，甚至更低，而食管測壓因敏感度較高，易發(fā)現(xiàn)早期病例的異常，被認為是賁門失弛緩癥的診斷金標準［6］。

傳統(tǒng)的食管測壓法:診斷標志［7］:食管蠕動消失;濕吞、干吞后出現(xiàn)壓力升高;吞咽時，LES 不完全松弛(殘壓＞10 mmHg)。高分辨率測壓(high-resolution manometry，HRM):由36 個甚至更多的通道壓力傳感器組成的測壓導管，通道距離僅為1.0 cm，能采集從咽部到胃部的詳細壓力數(shù)據(jù)，已成為新的診斷金標準［8］。根據(jù)食管體部收縮模式的不同，分為3 種亞型:Ⅰ型(經(jīng)典型):平均4. 0 s LES 殘余壓力(IRP)≥15.0 mmHg，有效蠕動缺失;Ⅱ型(變異型):IRP ≥15.0 mmHg，有效蠕動缺失，20%的患者吞咽食管壓力升高，＞30.0 mmHg;Ⅲ型(痙攣型):IRP≥15.0 mm-Hg，有效蠕動缺失，20%的吞咽困難伴有痙攣。

Ⅱ、Ⅲ型認為是本病的早期，Ⅰ型為晚期，管腔嚴重擴張。在中國，以Ⅱ型多見，且預后較好。根據(jù)相應的臨床表現(xiàn)，結(jié)合鋇劑造影及內(nèi)鏡下檢查，可作出初步診斷。鋇餐造影可顯示食管的形態(tài)及鋇劑的排空功能;內(nèi)鏡檢查可顯示食管腔、黏膜、賁門及賁門胃側(cè)、胃底的病變;若不能診斷者，行食管測壓檢查，多數(shù)可以確診。

2 治療

因本病的病因及發(fā)病機制尚不明確，目前的治療方法以緩解癥狀為主。主要的治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下治療及外科手術(shù)治療。

2.1 藥物治療 藥物治療是本病的初級治療方案。臨床上，最常用的是鈣離子拮抗劑和硝酸酯類藥物，這兩類藥物均可松弛平滑肌達到部分降低LES 壓力的作用。鈣離子拮抗劑能選擇性地抑制鈣離子通道，降低胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度，導致LES 松弛。硝酸酯類藥物通過提升平滑肌細胞內(nèi)的cGMP 濃度，促進NO 的濃度升高，降低LES 壓力，LES 松弛［9］。藥物治療可暫時緩解吞咽困難，但長期療效不佳，且存在明顯的頭痛、頭暈、下肢水腫等副作用［10］。本治療方法主要適用于早期的食管未擴張、肉毒毒素注射治療(botulinium toxin injection，BTI)失敗、不宜行內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)及拒絕接受其他治療方案者。

2.2 內(nèi)鏡下治療

2.2.1 BTI:BTI 是本病非手術(shù)治療的首選方案。肉毒毒素(Botox)是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種生物毒素，作用于神經(jīng)肌肉接頭處，抑制乙酰膽堿從囊泡釋放，促使肌肉松弛。BTI 具有操作簡單、耐受性好、安全系數(shù)高、并發(fā)癥少，但長期療效較差的特點［11］。大部分患者癥狀緩解僅能維持6 ～9 個月，且需要多次重復注射。目前，BTI 適用于老年人、合并多種嚴重疾病不能耐受氣囊擴張術(shù)(pneumatic dilatation，PD)或手術(shù)者、手術(shù)或多次PD 失敗者及不耐受藥物治療者［12］。

2.2.2 PD:PD 是本病的一線治療方案。治療機制:采用強大的外力擴張LES 區(qū)，造成LES 黏膜和部分肌層纖維的撕裂，降低LES 靜息壓，緩解癥狀。目前，最常用的是Rigiflex 擴張器，在氣囊直徑≥3.0 cm 時，可達到最佳的外力，取得滿意的療效，且多應用漸進式PD［13］。PD 具有近期療效確切、操作簡單、單次擴張費用低的優(yōu)點，但長期療效不佳。根據(jù)一份長達5 ～10 年的回訪發(fā)現(xiàn)，20% ～75%的患者需要進行二次或多次PD［14］。但根據(jù)癥狀制定相應的治療計劃，也可達到長期的緩解［15］。在PD 術(shù)后，發(fā)現(xiàn)33%的患者伴有胸痛、吸入性肺炎、食管黏膜損傷、食管血腫等并發(fā)癥，而食管穿孔最為嚴重。

2.2.3 內(nèi)鏡下自膨式金屬支架置入術(shù):內(nèi)鏡下自膨式金屬支架置入術(shù)是本病最有效的治療方法之一。主要機制［16］:在食管賁門狹窄處放置可自行擴張的金屬支架，使得食物順暢通過，緩解癥狀。因支架在體溫的作用下緩慢釋放，造成食管肌層的慢性撕裂，且撕裂較為規(guī)則，治療效果較好。近年來，一種新型的特制腹膜可回收防反流食管支架并已應用于臨床，且不易與食管發(fā)生粘連。根據(jù)一份長達10 ～13 年的單中心隨訪發(fā)現(xiàn)，放置直徑為30.0 mm 的金屬支架，長期臨床有效率可高達80%以上［17］。術(shù)后并發(fā)癥較少，表現(xiàn)為胸痛、胃食管反流、支架移位等，未發(fā)生食管穿孔或死亡。

2.2.4 經(jīng)口內(nèi)鏡下食管肌層切開術(shù)(per-oral endoscopic myotomy，POEM):POEM 是一種新型的內(nèi)鏡下治療方法。2010 年，Inoue 等［18］將此方法應用于臨床。大致的步驟［19］:在食管近端切開食管黏膜;分離黏膜下層建立黏膜下隧道;剝離并切開內(nèi)環(huán)形肌;金屬鈦夾封閉黏膜隧道口。在胸段食管時，POEM 可進行更深的肌層切開，且損傷迷走神經(jīng)的可能性更小。POEM 的近期療效較好，且沒有嚴重的并發(fā)癥，但對于內(nèi)鏡醫(yī)師的要求較高。在歐洲和北美的5 個中心進行的經(jīng)POME 治療70 例賁門失弛緩癥的前瞻性、國際多中心的研究發(fā)現(xiàn):在術(shù)后的6 個月、12 個月，癥狀緩解率分別為89%、82%［9］。Zhou 等［20］報道:POEM 可應用于Heller 肌切開術(shù)失敗者，且癥狀緩解率高達90%。因POEM 不損傷食管的抗反流機制，術(shù)后的胃食管反流發(fā)生率較低。但在術(shù)中，可能發(fā)生氣腫、氣胸和氣腹等并發(fā)癥。一旦發(fā)生，可能需要切除較大范圍的食管。與傳統(tǒng)治療手段相比，POEM 的遠期療效尚需進一步的探究。確診為賁門失馳緩癥者，均可行POEM 治療。

2.3 外科手術(shù)治療 主要包括賁門括約肌切開術(shù)(Heller 術(shù))或聯(lián)合胃底折疊、微創(chuàng)治療。

2.3.1 傳統(tǒng)的Heller 術(shù):傳統(tǒng)的Heller 術(shù)是經(jīng)典的外科術(shù)式，由德國的外科醫(yī)師Heller 于1913 年首創(chuàng)。常規(guī)做法:在食管下段肌層切口4 ～5 cm，賁門肌層切開2 ～3 cm，并剝離肌層范圍超過食管周徑的一半［12］。Heller 術(shù)后的長期療效最佳，有效率可達80% ～90%［21］。但Heller 術(shù)后伴有嚴重的胃食管反流，可達34%，而Heller 術(shù)聯(lián)合部分胃底折疊可使反流發(fā)生率下降至10%左右［9］。胃底折疊分為食管前式(Dor 術(shù)式)、食管后式(Toupet 術(shù)式)，而Dor 術(shù)式可減少食管穿孔的發(fā)生，得到了大多數(shù)專家的推薦。

2. 3. 2 微創(chuàng)食管肌層切開術(shù)(minimally invasive Heller myotomy，MIHM):因傳統(tǒng)Heller 術(shù)需開胸或開腹，創(chuàng)傷大、恢復慢、費用高、術(shù)后易形成瘢痕樣的狹窄或食管裂孔疝等，患者不宜接受。隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，外科醫(yī)師可采用胸腔鏡或腹腔鏡行Heller 術(shù)，且有效率較高。

2.3.3 胸腔鏡Heller 術(shù)(thoracoscopic Heller’s myotomy，THM):THM 具有創(chuàng)傷小、恢復快、療效佳的優(yōu)點。THM 避免對食管肌層進行大范圍的剝離，減少了對膈食管韌帶的損傷，保護了賁門抗反流機制，術(shù)后不需要附加抗反流手術(shù)［22］。THM 也存在一些不足［23］，如需單肺通氣、放置胸管、住院時間較長等。Pellegrini等［24］推薦:采用胃鏡觀察，有利于確定手術(shù)部位、觀察食管黏膜的變化，降低食管穿孔的發(fā)生。THM 術(shù)后，主要為食管黏膜破壞、出血等并發(fā)癥，但發(fā)生率較低。2.3.4 腹腔鏡Heller 術(shù)(laparoscopic Heller’s myotomy，LHM):現(xiàn)階段，LHM+Dor 胃底折疊術(shù)已被廣泛應用［25］。與THM 相比，LHM 創(chuàng)傷更小，無需進行雙腔插管，對患者的肺功能要求較低，且食管胃連接處的暴露較清楚，術(shù)后恢復更快。一項研究［25］發(fā)現(xiàn):3 086 例患者行LHM 治療，211 例患者行THM 治療，術(shù)后癥狀的緩解率、胃食管反流的發(fā)生率分別為89. 3% vs 77.6%、14.9% vs 28.3%。Campos 等［26］進行薈萃分析認為:LHM 術(shù)后癥狀緩解率達90%左右，死亡率僅為0.1%，可作為外科治療的首選術(shù)式。LHM 術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為6. 3%，表現(xiàn)出癥狀者僅為0.7%［27］。最嚴重的并發(fā)癥是食管或胃穿孔，若及時進行修補，通常不會發(fā)生不良后果。

2.3.5 機器輔助下Heller 術(shù)(robotically assisted Heller myotomy，RAHM):RAHM 是一種新興的可替代LHM 的安全性治療方式。Perry 等［28］對RAHM 治療過的56 例賁門失弛緩癥患者進行了長達9 年的回訪，95%的患者滿意治療后的療效。RAHM 發(fā)生食管穿孔的幾率可降至為0，安全性更高，但存在成本較高的缺點［29］。

治療方式的選擇與患者的自身狀況、病情、經(jīng)濟情況、當?shù)蒯t(yī)師水平及治療器械等相關(guān)。從總的治療效果來說，Heller 術(shù)＞PD ＞BTI。在需要外科治療時，THM、LHM 聯(lián)合部分胃底折疊式均可作為首選方案。POME 時間較短，可作為THM、LHM 的替代治療方案，但需要長期隨訪及對照研究。

3 總結(jié)

賁門失弛緩癥是一種病因尚不明確、累及食管平滑肌及LES 的動力障礙性疾病。以吞咽時食管體部蠕動消失、LES 松弛障礙為特征，臨床表現(xiàn)為吞咽困難和胸痛等。本病可根據(jù)臨床表現(xiàn)、食管鋇餐造影、內(nèi)鏡檢查及食管動力學檢查等確診。

本病的治療主要以緩解癥狀為主，主要的治療方法為藥物治療、內(nèi)鏡下治療及外科手術(shù)治療。隨著內(nèi)鏡下治療技術(shù)的發(fā)展與成熟，我們堅信，內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療會成為賁門失弛緩癥的初始治療手段。

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