甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響

甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響

劉長(zhǎng)永

(河南煤化集團(tuán)鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院骨科,河南鶴壁458000)

關(guān)鍵詞〔〕骨質(zhì)疏松；甲狀旁腺激素；阿侖膦酸鈉；骨密度(BMD)

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R683〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

第一作者：劉長(zhǎng)永(1978-)，男，主治醫(yī)師，主要從事骨外科研究。

骨質(zhì)疏松在老年人十分多見(jiàn)〔1〕，由此引發(fā)骨折亦非少見(jiàn)〔2〕。阿侖膦酸鈉是強(qiáng)有力的二磷酸鹽制劑，可抑制骨質(zhì)吸收〔3〕，并可增加骨密度(BMD)降低骨折危險(xiǎn)性〔4〕。 每天一次應(yīng)用甲狀旁腺激素制劑亦增加骨質(zhì)疏松病人的BMD〔5〕，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨折危險(xiǎn)。聯(lián)合使用甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉增加BMD效果可能優(yōu)于單獨(dú)使用。本研究觀察甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松患者BMD的影響。

1資料和方法

1.1研究對(duì)象2005年1月至2009年12月男85例骨質(zhì)疏松患者，年齡46～84歲，血清鈣<2.65 mmol/L;血清肌酐水平<177 μmol/L；血清堿性磷酸酶<150 U/L；血清25-羥化維生素D水平<37 nmol/L；血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常范圍；甲狀旁腺激素水平檢測(cè)正常；甲狀腺激素水平和雄性激素水平檢測(cè)結(jié)果正常。3組基礎(chǔ)特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　3組基本特征

排除患有影響B(tài)MD或服用影響骨代謝的藥物、腎結(jié)石、活動(dòng)性消化性潰瘍、嚴(yán)重反流性食管炎、臨床明顯診斷的心臟病、腎臟病、肝臟疾病、腫瘤等患者。

1.2研究方法隨機(jī)分為：28例單獨(dú)給予阿侖膦酸鈉組10 mg/d，1次/d；29例單獨(dú)給予甲狀旁腺激素組40 μg/d，1次/d；28例聯(lián)合組給予上述兩種藥物。阿侖膦酸鈉在入組后開(kāi)始給予并連續(xù)使用30個(gè)月，甲狀旁腺激素在入組后6個(gè)月開(kāi)始并連續(xù)作用24個(gè)月。鈣攝取水平由膳食營(yíng)養(yǎng)師估計(jì)，一般維持在1 000～1 200 mg/d。均補(bǔ)充維生素D 400 U/d。分別與入組時(shí)、入組后1、2、3、6、7、8、9、12、18、24、30個(gè)月采血進(jìn)行常規(guī)生化分析，包括血清鈣測(cè)定。注射甲狀旁腺激素前和注射后4～6 h檢測(cè)血清鈣水平。24 h尿鈣排泄檢測(cè)每6個(gè)月一次，甲狀旁腺激素開(kāi)始使用后每月檢測(cè)一次。BMD檢測(cè)應(yīng)用雙能X線吸收測(cè)量?jī)x檢測(cè)，分別于基礎(chǔ)和入組后每6個(gè)月檢測(cè)一次。每次診查時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷評(píng)估不良反應(yīng)。治療藥物依從性評(píng)價(jià)采用藥物治療日記和殘留藥物數(shù)量記錄。均知情同意。

1.3甲狀旁腺激素應(yīng)用和劑量調(diào)整重組人甲狀旁腺激素(1~34)每支40 μg ，如果血清鈣檢測(cè)值>2.65 mmol/L則將劑量減少25%。如出現(xiàn)高血鈣或癥狀持續(xù)存在，則再減低劑量25%。如果減低劑量后仍然存在高血鈣則停止使用。如24 h尿鈣排泄>400 mg/d(10.0 mmol/d)，膳食鈣攝取、膳食鈉攝取，或二者均減少25%～50%。

1.4BMD檢測(cè)腰椎、股骨近端BMD檢測(cè)采用雙能X線吸收檢測(cè)儀(Hologic QDR 4500A,Hologic)。腰椎BMD定量檢測(cè)采用CT成像〔7〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0進(jìn)行意向性治療分析、ANCOVA模型分析和Logistic回歸模型分析。

2結(jié)果

2.1BMD和堿性磷酸酶甲狀旁腺激素組椎體BMD增加較其他兩組更顯著(P<0.01)。甲狀旁腺激素組股骨頸BMD增加亦顯著高于其他兩組(P<0.01)。甲狀旁腺激素組5例、聯(lián)合組5例劑量減少25%，兩組各有5例劑量減少50%。全髖BMD甲狀旁腺激素組增加值顯著高于阿侖膦酸鈉組(P=0.005)。CT檢測(cè)椎體骨小梁BMD顯示甲狀旁腺激素組增加值顯著大于其他兩組(P<0.001)。血清堿性磷酸酶水平阿侖膦酸鈉組降低，甲狀旁腺激素組12個(gè)月達(dá)最大值后逐漸降低，而聯(lián)合組則在6 個(gè)月后增加。血清堿性磷酸酶最大值12個(gè)月甲狀旁腺激素組〔(98±23)U/L〕顯著高于阿侖膦酸鈉組Ⅰ〔(64±10)U/L〕和聯(lián)合組〔(78±12)U/L〕(P<0.001)，而后兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。見(jiàn)表2。

2.2不良事件阿侖膦酸鈉組無(wú)高血鈣發(fā)生。應(yīng)用甲狀旁腺激素后24 h測(cè)驗(yàn)血清鈣水平，甲狀旁腺激素組無(wú)升高，聯(lián)合組則升高0.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20)。應(yīng)用甲狀旁腺激素后4 h檢測(cè)血清鈣水平，甲狀旁腺激素組升高3.9%，聯(lián)合組升高1.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。尿鈣排泄>400 mg/d者阿侖膦酸鈉組為2.1%，甲狀旁腺激素組6.0%，聯(lián)合組10.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

表2　3組30個(gè)月BMD檢測(cè)結(jié)果比較

3討論

本研究結(jié)果反映了阿侖膦酸鈉對(duì)甲狀旁腺激素的成骨活性產(chǎn)生一定的影響〔5〕。表明阿侖膦酸鈉損害甲狀旁腺激素刺激新骨形成的能力。本研究結(jié)果與絕經(jīng)期后婦女的治療觀察結(jié)果相似〔6〕。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢查抗骨質(zhì)吸收制劑對(duì)甲狀旁腺激素對(duì)骨的代謝影響，大鼠研究〔2〕結(jié)果顯示，無(wú)論是鈣或雌激素、二磷酸鹽均不能阻斷甲狀旁腺激素的合成代謝活性，提示骨吸收并非甲狀旁腺激素活性的基本特性〔7〕。相反，替魯膦酸鹽完全阻斷甲狀旁腺激素增加羊的骨形成和骨塊增大能力〔8〕。絕經(jīng)期后婦女給予長(zhǎng)期的雌激素治療同時(shí)添加甲狀旁腺激素增加脊柱BMD〔4〕。絕經(jīng)期后婦女周期性單獨(dú)應(yīng)用甲狀旁腺激素較之用鈣劑后給予甲狀旁腺激素更顯著增加BMD。甲狀旁腺激素治療也增加絕經(jīng)期后阿侖膦酸鈉治療婦女的骨形成。

甲狀旁腺激素對(duì)增加脊柱BMD具有特殊的作用，應(yīng)用甲狀旁腺激素治療與單獨(dú)阿侖膦酸鈉相比，明顯增加脊柱BMD，這一發(fā)現(xiàn)與先前的絕經(jīng)期后婦女的研究〔4〕結(jié)果一致。甲狀旁腺激素治療增加全髖BMD，甲狀旁腺激素開(kāi)始應(yīng)用后12～24個(gè)月增加股骨頸BMD最顯著。因此，要達(dá)到最佳治療效果需要用藥12個(gè)月以上。

甲狀旁腺激素通過(guò)直接刺激成骨細(xì)胞形成或間接增加破骨細(xì)胞吸收而呈現(xiàn)成骨效果。甲狀旁腺激素可能通過(guò)增加局部胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ或其他骨-刺激生長(zhǎng)因子直接刺激骨形成。如果甲狀旁腺激素直接刺激骨形成，骨吸收降低不能減緩其對(duì)骨的合成代謝作用。甲狀旁腺激素亦刺激骨吸收，從而釋放預(yù)先形成的一些生長(zhǎng)因子被骨基質(zhì)吸附，如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。如果這些生長(zhǎng)因子參與甲狀旁腺激素刺激骨形成機(jī)制，抑制骨吸收將損害甲狀旁腺激素的合成代謝能力。本研究結(jié)果與甲狀旁腺激素的成骨作用依賴(lài)降低骨吸收能力是一致的。

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〔2013-10-19修回〕

(編輯安冉冉/張慧)