內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療早期胃癌的Meta分析

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療早期胃癌的Meta分析

劉嵐王云霞郭建強

(山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濟(jì)南250033)

摘要〔〕目的評價內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)治療早期胃癌(EGC)的療效和安全性，為EGC內(nèi)鏡下治療方式的合理選擇提供臨床依據(jù)。方法制定全面檢索策略進(jìn)行檢索，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獲得文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評價，提取相關(guān)數(shù)據(jù)采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果根據(jù)檢索策略最初共檢出656篇，最終納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的12篇文獻(xiàn)，共納入5 242個病灶，其中2 692個病灶行ESD治療，2 550個病灶行EMR治療。進(jìn)行Meta分析顯示病灶大塊切除率(93.11%vs56.71%)、完全切出率(89.05%vs53.21%)及組織治愈性切除率(81.50%vs60.89%)ESD組均高于EMR組；術(shù)后復(fù)發(fā)率ESD組(13/1 737)顯著低于EMR組(100/1 888)(OR= 0.12,95%CI 0.07～0.22)，以上差異均有顯著性；但出血發(fā)生率ESD組(6.39%)與EMR組(6.32%)基本一致(OR=1.45，95% CI 0.83～2.53)；穿孔發(fā)生率ESD組(89/2 503)高于EMR組(24/2 500)(OR=3.54,95% CI 2.28～5.50)，手術(shù)時間ESD組明顯長于EMR組(WMD=55.41,95% CI 23.84～86.98)，差異均有顯著性。結(jié)論ESD治療EGC的病灶大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率等療效性指標(biāo)均顯著優(yōu)于EMR組，但安全性指標(biāo)中ESD組手術(shù)時間較長，出血未見改善，且穿孔發(fā)生率高，這些均有待技術(shù)、設(shè)備及操作熟練度的提高和改進(jìn)。對于老年患者及小病灶，EMR技術(shù)仍可酌情選用。

關(guān)鍵詞〔〕早期胃癌；內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)；內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；Meta分析

中圖分類號〔〕R735.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：山東省衛(wèi)生廳資助項目(No.2006GG2202038)

通訊作者：郭建強(1964-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事消化內(nèi)鏡及胃腸動力疾病研究。

第一作者：劉嵐(1985-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事消化內(nèi)鏡及胃腸動力疾病研究。

延誤診斷是胃癌預(yù)后差的主要原因，因此早發(fā)現(xiàn)早治療尤為重要。早期胃癌(EGC)是指癌腫局限于黏膜及黏膜下層，不論范圍大小及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1984年，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)首次報道用于EGC的治療〔1〕，開辟了內(nèi)鏡下治療EGC的新時代，因其經(jīng)濟(jì)性、病人創(chuàng)傷小、術(shù)后生活質(zhì)量高等優(yōu)點被廣泛接受。但對于較大病灶EMR卻無法一次性大塊切除，分塊切除后易引起腫瘤轉(zhuǎn)移，且難以進(jìn)行正確的病理評價。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)通過內(nèi)鏡下直接從黏膜下層對黏膜進(jìn)行剝離，實現(xiàn)了大面積病變的完整大塊切除，但出血、穿孔等風(fēng)險發(fā)生率相對較高。既往已有多項研究對ESD和EMR兩種技術(shù)的療效和安全性進(jìn)行比較，但仍無共識。Cao等〔2〕對ESD及EMR技術(shù)治療消化道病變進(jìn)行Meta分析，但病灶選擇無針對性，自食管至直腸病變均在研究范圍內(nèi)。Park等〔3〕曾研究兩種技術(shù)對于胃腫瘤治療的Meta分析，但包含腺瘤等良性病變，且樣本量相對不足。本研究檢索已發(fā)表的所有關(guān)于ESD和EMR治療EGC的臨床對照試驗，運用Meta分析評價2種內(nèi)鏡治療方法的療效和安全性。

1資料與方法

1.1資料入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①論文研究對象為病理診斷明確的早期胃癌病變；②論文內(nèi)容為ESD和EMR治療EGC的臨床對照試驗；③論文結(jié)局指標(biāo)至少包括手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率等中的1項及以上。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對象包含非EGC病變或消化道其他部位病變；②動物實驗或臨床前研究；③未提供任何關(guān)于療效、手術(shù)時間或并發(fā)癥的具體數(shù)據(jù)；④綜述、述評、指南類文獻(xiàn)；⑤僅以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥同一研究重復(fù)發(fā)表，選取最新研究結(jié)果。

1.2檢索策略詳細(xì)檢索PubMed(1990～2012.12)、Embase(1990～2012.12)、Elsevier Science Direct (1990～2012.12)以及國內(nèi)的中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1990～2012.12 )、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1990～2012.12)。英文檢索式：(EMR)and(ESD) and (EGC)，并限定為Human；中文檢索式：(內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或者ESD)并且(內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或者EMR)并且(早期胃癌或者EGC)。手工檢索所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以及國際、國內(nèi)重要胃腸病學(xué)會議等。

1.3干預(yù)措施ESD、EMR。

1.4結(jié)局指標(biāo)療效性指標(biāo)：①大塊切除率：病灶為一次性切除；②完全切除率：完整切除且切緣和基底均無腫瘤細(xì)胞累及；③治愈性切除率：完全切除并且切除樣本符合日本胃癌治療指南關(guān)于最大程度降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)〔4~6〕；④復(fù)發(fā)率：隨訪期間原切除部位發(fā)現(xiàn)相同組織學(xué)類型腫瘤。安全性指標(biāo)：①手術(shù)時間：從標(biāo)記至治療結(jié)束所需時間；②出血發(fā)生率：與ESD或EMR手術(shù)相關(guān)的出血，包括術(shù)中出血和術(shù)后延遲出血；③穿孔發(fā)生率：術(shù)中內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)胃壁穿孔或術(shù)后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膈下游離氣體。

1.5文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評價文獻(xiàn)資料采用統(tǒng)一表格，提取資料的項目主要包括研究作者、發(fā)表時間、國家、研究病灶總數(shù)、病灶大小、干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)。提取資料后由2個評價者首先獨立閱讀文獻(xiàn)題目，對于相關(guān)文獻(xiàn)再閱讀摘要，并篩選出對照試驗的文獻(xiàn)閱讀全文，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分類評價。不同意見通過討論并由第三方專家決定。采用非隨機對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，主要包括分組方法、盲法、是否采用ITT分析、基線一致性、診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素控制等共6項條目逐一進(jìn)行評分，共12分。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件。對計量資料使用標(biāo)準(zhǔn)差及其95%可信區(qū)間(CI)；計數(shù)資料采用比值比(OR)為分析統(tǒng)計量。然后檢驗分析各納入研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，異質(zhì)性閾值設(shè)定為(P<0.05)。同質(zhì)性較好則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究具有臨床同質(zhì)性而有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如存在臨床異質(zhì)性則逐個分析，找出原因，根據(jù)其異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析。排除質(zhì)量低的研究、權(quán)重特別大的研究、結(jié)果與其他研究不同的研究后，進(jìn)行敏感性分析，計算合并統(tǒng)計量，與排除前的合并統(tǒng)計量進(jìn)行比較，如果兩者結(jié)果相同，則Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，相反結(jié)果不穩(wěn)定。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚(以效應(yīng)值大小為橫坐標(biāo)，樣本大小為縱坐標(biāo))，理論上納入Meta分析的各個獨立研究效應(yīng)的點估計在坐標(biāo)軸上的集合應(yīng)該呈倒置漏斗，如果漏斗圖不對稱或者不完整，則提示存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略最初共檢出656篇EMR及ESD相關(guān)文獻(xiàn)(圖1)，經(jīng)過閱讀文題及摘要排除非臨床對照實驗等明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)631篇，仔細(xì)閱讀篩選出的25篇可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，結(jié)合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，再次排除13篇文獻(xiàn)，其中7篇研究對象包含腺瘤或上皮內(nèi)瘤變等胃良性疾病，2篇為重復(fù)研究，4篇研究目的并非ESD和EMR兩種治療方法的比較，最終符合本研究的12篇文獻(xiàn)〔4,8~18〕納入Meta分析，其中3篇為復(fù)發(fā)性病灶〔12,15~16〕，共5 242處病灶，其中2 692處病灶行ESD治療，2 550處病灶行EMR治療。

2.2納入研究的文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價所有納入文獻(xiàn)均為回顧性病例對照研究，均獲得全文。采用非隨機對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，主要包括分組方法、盲法、是否采用ITT分析、基線一致性、診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素控制等共6項條目逐一進(jìn)行評分，共12分。各文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評價情況見表1。

2.3手術(shù)時間共有6篇文獻(xiàn)(共1 787例)對ESD及EMR操作的手術(shù)時間進(jìn)行比較〔8，9,12~14,16〕。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P<0.05)，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析(WMD=55.41，95%CI23.84～86.98)(圖2)。進(jìn)行敏感性分析，即去除樣本量最大的文獻(xiàn)〔9〕(WMD=52.06，95%CI17.75～86.38)、樣本量最小的文獻(xiàn)〔16〕(WMD=59.13，95%CI22.88～95.39)以及復(fù)發(fā)病灶相關(guān)文獻(xiàn)〔12,16〕(WMD=51.46，95%CI12.49～90.42)，分析顯示對結(jié)果影響不大，說明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。Meta分析結(jié)果顯示兩組手術(shù)時間有差異，菱形圖位于右側(cè)，表明ESD組治療EGC的手術(shù)時間明顯大于EMR組(P<0.05)。

2.4大塊切除率共有11篇文獻(xiàn)(共4 342例)對ESD及EMR操作大塊切除率進(jìn)行比較〔8~18〕。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析(OR=7.77，95%CI5.11～11.80)(圖3)。進(jìn)行敏感性分析，去除復(fù)發(fā)性病灶〔12,15，16〕，結(jié)果示(OR=6.78，95%CI4.56～10.07),表明結(jié)果的穩(wěn)定性較好。Meta分析結(jié)果顯示ESD組大塊切除率高于EMR組(P<0.05)。

2.5完全切除率共有8篇文獻(xiàn)(共3 012例)針對兩項技術(shù)的完全切除率進(jìn)行了比較〔4,8，9,12，13,16~18〕。采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析(OR=5.51，95%CI2.66～11.45)(圖4)。進(jìn)行敏感性分析，去除復(fù)發(fā)性病灶的文獻(xiàn)〔13,17〕示(OR=4.56，95%CI2.04～10.19),表明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。Meta分析結(jié)果表明ESD組對病灶的完全切除率顯著高于EMR組。

2.6組織治愈性切除率共6篇文獻(xiàn)(共2 134例)針對ESD及EMR技術(shù)對病灶的治愈性切除率進(jìn)行了比較〔4,8,10~12,15〕。采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析(OR=3.07，95%CI2.01～4.68)(圖5)。進(jìn)行敏感性分析，去除復(fù)發(fā)性病灶〔12,15〕，結(jié)果顯示(OR=2.56，95%CI1.68～3.91),表明結(jié)果的穩(wěn)定性較好。Meta分析結(jié)果表明ESD組及EMR組存在差異(P<0.05)，ESD組對病灶的治愈性切除率顯著高于EMR組。

圖1　文獻(xiàn)納入流程

作者年代國家病灶總數(shù)干預(yù)措施病灶大小隨訪時間結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評分Hoteya等〔4〕2009日本900ESD572EMR328ESD(21.3±16.1)mm未提及完全切除率、治愈性除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率7Min等〔8〕2009韓國446ESD243EMR203未提及29(4~44)個月手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率9Oka等〔9〕2006日本1020ESD195EMR825ESD(19.4±13.2)mmEMR(14.6±9.4)mm未提及手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率6Oda等〔10〕2006日本714ESD303EMR411<30mm3.3(0.5~5)年大塊切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率7Catalano等〔11〕2009意大利48ESD12EMR36未提及31(12~71)個月大塊切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率4Hoteya等〔12〕2010日本62ESD40EMR22ESD(18.8±11.5)mmEMR(11.8±5.1)mm未提及手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率5Nakamoto等〔13〕2009日本202ESD122EMR80未提及54(12~89)個月手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率6Watanabe等〔14〕2006日本245ESD120EMR125未提及38(13~67)個月手術(shù)時間、大塊切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率9Yokoi等〔15〕2006日本64ESD46EMR18未提及43(15~63)個月大塊切除率、治愈性切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率6Hirasaki等〔16〕2008日本32ESD17EMR15ESD(15.5±5.6)mmEMR(12.7±2.9)mm2135(180~3285)d手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、復(fù)發(fā)率、出血穿孔發(fā)生率8Ahn等〔17〕2011韓國1370ESD833EMR537未提及32(22~48)個月大塊切除率、完全切除率、出血穿孔發(fā)生率5Park等〔18〕2010韓國239ESD189EMR50ESD(14.56±9.54)mmEMR(11.5±3.68)mm30.3(12~79.7)個月大塊切除率、完全切除率、復(fù)發(fā)率7

圖2　ESD和EMR治療EGC手術(shù)時間的比較

圖3　ESD和EMR治療EGC大塊切出率的比較

圖4　ESD和EMR治療EGC完全切出率的比較

圖5　ESD和EMR治療EGC組織治愈性切出率的比較

圖6　ESD和EMR治療EGC后患者復(fù)發(fā)率的比較

2.7復(fù)發(fā)率共有10篇文獻(xiàn)(共1 787例)對ESD及EMR治療后病灶的復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較〔4,8~13,15，16,18〕。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(OR=0.12，95%CI0.07～0.22)(圖6)。漏斗圖提示無明顯發(fā)表偏倚(圖7)。Meta分析表明ESD組手術(shù)后病灶復(fù)發(fā)率明顯低于EMR組。

2.8出血發(fā)生率共有11篇文獻(xiàn)(共5 003例)對ESD及EMR治療過程中及術(shù)后出血的發(fā)生率進(jìn)行比較〔4,8-17〕。采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析(OR=1.45，95%CI0.83～2.53)(圖8)。進(jìn)行敏感性分析，去除出血發(fā)生率均為0的文獻(xiàn)〔14，15〕及僅分析大出血的文獻(xiàn)〔10〕，結(jié)果示(OR=1.49，95%CI0.84～2.65),無明顯區(qū)別，表明結(jié)果穩(wěn)定性較好。Meta分析示菱形圖位于中線(P>0.05)，表明ESD組及EMR組出血發(fā)生率無明顯差異。

2.9穿孔發(fā)生率共有11篇文獻(xiàn)(共5 003例)對ESD及EMR手術(shù)穿孔的發(fā)生率進(jìn)行比較〔4,8~17〕。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，分析結(jié)果示：OR=3.54，95%CI2.28～5.50(圖9)。漏斗圖提示無明顯的發(fā)表偏倚(圖10)。Meta分析結(jié)果顯示ESD組手術(shù)穿孔發(fā)生率明顯高于EMR組。

圖7　倒漏斗圖顯示結(jié)果無發(fā)表偏倚

圖8　ESD和EMR治療EGC術(shù)中及術(shù)后出血發(fā)生率的比較

圖9　ESD和EMR治療EGC術(shù)中穿孔發(fā)生率的比較

圖10　倒漏斗圖顯示結(jié)果無發(fā)表偏倚

3討論

內(nèi)鏡由最初的檢查手段演變成一種重要的治療手段，隨著內(nèi)鏡下治療技術(shù)的不斷成熟，EGC在內(nèi)鏡下根治性切除成為可能。ESD在臨床療效方面有明顯優(yōu)勢。Cao等〔2〕的研究對象包含了全部消化道疾病，而Park等〔3〕的研究則包含胃腺瘤等良性腫瘤。本研究著重研究EGC，結(jié)果顯示ESD組在大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率以及復(fù)發(fā)率方面的優(yōu)勢與上述研究符合。同分片切除相比，一次性大塊切除有利于獲得完整病理標(biāo)本，為病理醫(yī)師提供確切病理評估依據(jù)，并可防止因分塊切除所致腫瘤轉(zhuǎn)移，提高EGC治愈的可能性。

ESD因由于手術(shù)過程中步驟繁瑣且技術(shù)難度較高，而導(dǎo)致手術(shù)耗時較長，從而增加了并發(fā)癥發(fā)生的潛在風(fēng)險，尤其是對于年齡較大或心肺功能較差的患者來說更是如此。但在操作過程中出現(xiàn)的出血、穿孔等并發(fā)癥，一般都在可控范圍，經(jīng)過及時處理不會引起生命危險。

內(nèi)鏡治療過程中出血不可避免，關(guān)鍵在于如何有效控制出血，減少大出血的發(fā)生。在Cao等〔2〕的研究中，出血發(fā)生率ESD組明顯高于EMR組，但我們的研究發(fā)現(xiàn)，出血發(fā)生率ESD組與EMR組基本一致，與Park〔3〕研究結(jié)果基本一致。

穿孔是ESD操作最嚴(yán)重的并發(fā)癥，病灶大小、是否合并潰瘍可能與穿孔有關(guān)，而術(shù)者缺乏經(jīng)驗術(shù)中盲目止血等操作也可能增加穿孔風(fēng)險，穿孔發(fā)生率ESD組高于EMR組。但ESD組穿孔多為小穿孔，可通過金屬夾等夾閉，一般無需行外科手術(shù)治療。目前很多技術(shù)及設(shè)備的改進(jìn)正是著眼于降低內(nèi)鏡下治療中穿孔的發(fā)生率〔19〕。

ESD組手術(shù)時間明顯長于EMR組，這與ESD操作難度高、過程復(fù)雜、謹(jǐn)慎操作等有關(guān)，但新的先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展、術(shù)者經(jīng)驗的積累豐富可能將大大縮短ESD手術(shù)時間。

Meta分析畢竟利用現(xiàn)有資料進(jìn)行分析，選用資料的多少和質(zhì)量的好壞直接決定了評價結(jié)論的可靠性。因此本文仍存在一些缺陷。①本文所選用文獻(xiàn)為回顧性研究，并非隨機對照實驗，在病灶分組中有主觀因素存在，結(jié)果受到混雜因素的影響較大；②在各個資料中，ESD及EMR的具體操作步驟及設(shè)備有所差距，使兩組間產(chǎn)生一定的異質(zhì)性，對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。③因文獻(xiàn)數(shù)量有限，本文仍采用了Hoteya等〔12〕、Yokoi等〔15〕、Hirasaki等〔16〕的研究，此3篇文獻(xiàn)是對治療后復(fù)發(fā)的EGC病灶進(jìn)行的分析，由于先前治療對病灶解剖結(jié)構(gòu)等會造成改變，可能對手術(shù)時間、大塊切除率、完全切除率、穿孔發(fā)生率等產(chǎn)生影響。這些均影響了入選研究的質(zhì)量，最終影響評價后的結(jié)果。為了使結(jié)果更為可靠，本文廣泛檢索各種文獻(xiàn)，包括未發(fā)表的論文、會議論文摘要等，并進(jìn)行嚴(yán)格的異質(zhì)性檢驗及敏感性分析評價研究的方法學(xué)質(zhì)量，最大程度的降低選用資料對分析結(jié)果的影響。

此次入選文獻(xiàn)共12篇，樣本量可，有更充分的證據(jù)說明：療效性指標(biāo)方面，ESD在病灶大塊切除率、完全切除率及治愈性切除率方面均顯著高于EMR組，且患者治療后復(fù)發(fā)率明顯降低。但ESD組手術(shù)所需時間較長，出血未見明顯改善，且穿孔發(fā)生率更高。隨著技術(shù)設(shè)備的更新、術(shù)者經(jīng)驗及熟練度的提高，這些安全性指標(biāo)可得到改善。因此，遠(yuǎn)期來看，EGC的內(nèi)鏡下治療中，ESD優(yōu)于EMR。但目前來說，對于老年患者及小病灶，EMR技術(shù)仍可酌情選用，以減少內(nèi)鏡治療所致其心肺負(fù)擔(dān)加重。

4參考文獻(xiàn)

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〔2013-11-18修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

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1)美國化學(xué)文摘(CA)，CODEN ZLZHAO，http://www.lib.dlut.edu.cn/layersec.asp；

2)波蘭《哥白尼索引》(IC, Index of Copernicus), http://journals.indexcopernicus. com/karta. Php;

3)日本《科學(xué)技術(shù)社(中國文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)》(JST, Japan Science & Technology Agency) (Chinese Bibliographic Database);

4)美國《烏利希期刊指南》(UPD,Ulrich′s Periodicals Directory), http://www. ulrichsweb. com/ ulrichsweb/