骨化三醇對血液透析促紅細(xì)胞生成素治療低反應(yīng)性患者的影響

骨化三醇對血液透析促紅細(xì)胞生成素治療低反應(yīng)性患者的影響

袁飛莫文輝譚藝靈劉思明劉國輝

(東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞523059)

摘要〔〕目的探討骨化三醇對血液透析促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療低反應(yīng)性患者的影響。方法選取接受血液透析治療的患者75例，隨機(jī)分為對照組、低劑量治療組、高劑量治療組各25例。對照組采用常規(guī)EPO皮下注射或者靜脈注射進(jìn)行治療，治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，加用骨化三醇口服治療，低劑量治療組予骨化三醇0.25 μg/d口服，高劑量治療組予骨化三醇0.5 μg/d口服。以16 w為1個療程。治療1個療程后，分別檢測三組患者的血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血清鈣、血清磷和甲狀旁腺激素以及超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平并進(jìn)行對比。結(jié)果經(jīng)過治療后，低劑量治療組的甲狀旁腺激素水平，血清磷水平，hs-CRP,IL-6,均顯著低于對照組，而血紅蛋白水平，血細(xì)胞比容，血清鈣水平，均顯著高于對照組(均P<0.05)。高劑量治療組相對低劑量治療組hs-CRP、IL-6水平進(jìn)一步降低，血紅蛋白及血細(xì)胞比容進(jìn)一步提升，甲狀旁腺激素水平和血清鈣磷無明顯差異。結(jié)論血液透析EPO低反應(yīng)性患者采用骨化三醇口服治療，不僅僅是通過降低其甲狀旁腺激素水平，糾正鈣磷代謝紊亂，從而改善貧血;更多的是同時能明顯減輕透析患者微炎癥狀態(tài)，并且可能是改善EPO低反應(yīng)性更重要的途徑。

關(guān)鍵詞〔〕骨化三醇；血液透析；促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)性；微炎癥狀態(tài)

中圖分類號〔〕R459.5〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：東莞市科技計劃項目(201410515000289)

第一作者：袁飛(1977-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腎小球硬化的機(jī)制及防治研究。

促紅細(xì)胞生成素(EPO)屬于集落刺激因子，是臨床用于糾正腎性貧血的重要藥物，可刺激紅細(xì)胞的成熟。然而，部分終末期腎病患者存在對EPO低反應(yīng)性。臨床中活性維生素D3常用來治療慢性腎臟病(CKD)甲狀旁腺功能亢進(jìn)及腎性骨病，而活性維生素D3對CKD 患者EPO低反應(yīng)性影響的研究鮮有報道。EPO低反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制還不是很明確。白細(xì)胞介素(IL)-6可被視為 EPO抵抗的獨立危險因素。即使使用充足的鐵劑，EPO 抵抗患者的IL-6水平升高明顯〔1〕，提示促紅細(xì)胞生素低反應(yīng)性甚至抵抗一個很重要的原因可能和微炎癥狀態(tài)有關(guān)系。近期研究同時發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生長素低反應(yīng)性可能與維生素D缺乏有關(guān)〔2〕。本研究觀察活性維生素D3(骨化三醇)對維持性血液透析促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)性患者貧血改善、微炎癥狀態(tài)、甲狀旁腺激素的影響,試圖探索骨化三醇、微炎癥、EPO反應(yīng)性、甲狀旁腺激素四者之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2012年12月到2013年12月期間在我院接受血液透析治療的患者75例，在獲得患者的知情同意后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為低劑量治療組(骨化三醇0.25 μg/d口服)、高劑量治療組(骨化三醇0.5 μg/d口服)和對照組各25例。骨化三醇治療組共50例，男33例，女17例，年齡50~70〔平均(55.2±8.4)〕歲，透析時間4~81〔平均(30.9±6.5)〕個月，原發(fā)疾?。耗I小球腎炎30例，糖尿病10例，高血壓7例，多囊腎1例,狼瘡性腎炎2例；對照組25例，男17例，女8例，年齡50~68歲，平均(54.9±8.7)歲，透析時間4~76〔平均(31.3±7.1)〕個月，原發(fā)疾病：腎小球腎炎12例，糖尿病8例，高血壓2例，多囊腎2例，血管炎1例。兩組患者年齡、性別比例、透析時間及原發(fā)疾病比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，臨床研究具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)三組患者均在我院規(guī)律接受血液透析治療超過3個月，每周總透析時間為9~12 h，同時結(jié)合血清鐵蛋白檢測、血常規(guī)等相關(guān)輔助檢查結(jié)果，排除鐵儲備異常后，經(jīng)過EPO皮下注射或者靜脈注射治療后，其血紅蛋白<110 g/L，血細(xì)胞比容<33%。近半年未使用過維生素D3類似物；同時排除合并有消化道出血等失血性疾病、溶血、葉酸缺乏、維生素B12缺乏等其他原因引起貧血的患者；排除接受輸血治療等其他糾正貧血手段的患者。

1.3治療方法三組患者均采用常規(guī)血液透析模式，對照組根據(jù)其干體重給予EPO(沈陽三生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號S20010001)皮下注射>300 U/kg或者靜脈注射>450 U/kg，同時根據(jù)患者相關(guān)輔助檢查結(jié)果，給予適當(dāng)補充鐵劑、葉酸、維生素B12。此外，指導(dǎo)患者限制含磷食物的攝入。治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，加用骨化三醇膠囊(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100056)口服，其中低劑量治療組為0.25 μg/d，高劑量治療組為0.5 μg/d。以16 w為1個療程，治療1個療程后，對兩組患者各項指標(biāo)進(jìn)行對比。

1.4觀察指標(biāo)三組患于試驗開始前及治療后4 w、8 w、16 w采集清晨空腹靜脈血立即送檢觀察檢測血鈣、磷、血甲狀旁腺激素；貧血指標(biāo)包括血細(xì)胞比容(Hct)、血紅蛋白；炎癥指標(biāo)包括超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP,本院檢驗科檢測)、IL-6(ELISA測定，由廣州金域醫(yī)學(xué)中心檢測)的變化情況。療程治療結(jié)束后，對比三組患者上述各項指標(biāo)的變化情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間比較采用t及χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1三組患者治療前后貧血及甲狀旁腺激素比較三組患者治療前的甲狀旁腺激素、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血清鈣、血清磷水平無差異(均P>0.05)。經(jīng)過治療后，低劑量治療組的甲狀旁腺激素，血清磷均顯著低于對照組，而血紅蛋白，血細(xì)胞比容、血清鈣均顯著高于對照組(均P<0.05)。高劑量治療組相比于低劑量治療組則血紅蛋白及血細(xì)胞比容進(jìn)一步提升(均P<0.05)，而甲狀旁腺激素水平和血清鈣磷無明顯差異(P>0.05)。見表1。

2.2三組患者h(yuǎn)s-CRP和IL-6水平的對比低劑量治療組的hs-CRP水平為(7.26±5.12)mg/L、IL-6水平為(15.43 ±9.32)pg/ml，高劑量治療組hs-CRP水平為(5.13±3.32)mg/L，IL-6水平為(10.35 ±6.12)pg/ml，均顯著低于對照組〔(12.72±6.08)mg/L、(26.85±15.92)pg/ml，均P<0.05〕；高劑量治療組的hs-CRP水平和IL-6水平均顯著低于低劑量治療組(均P<0.05)。

表1　兩組患者治療前后各項指標(biāo)比較 ± s, n=25)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；與低劑量治療組治療后比較：3)P<0.05

3討論

EPO是在人體肝臟、腎臟合成并分泌的激素樣物質(zhì)，可促進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞的成熟。對于終末性腎病的患者，由于內(nèi)源性EPO分泌不足，影響紅細(xì)胞的生成，可引起腎性貧血〔3〕。貧血不僅降低慢性腎臟病患者的生活質(zhì)量，更是心血管疾病的獨立危險因素，顯著增加心血管疾病發(fā)生和死亡的風(fēng)險。心血管疾病是慢性腎臟病患者最常見并發(fā)癥和首要死亡原因。因此，如何使慢性腎臟病病人的貧血治療達(dá)標(biāo)具有非常重要的意義。隨著基因重組人類促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)的問世，慢性腎衰竭的腎性貧血得到了明顯的改善，EPO是治療腎性貧血的重要藥物，通過外源性EPO的補充，能夠有效糾正腎性貧血〔4〕。但是，部分慢性腎衰竭患者存在EPO治療低反應(yīng)性，需要加大EPO劑量方能維持其臨床療效〔5〕。近些年來的研究證實，甲狀旁腺激素的水平和EPO抵抗有直接的關(guān)系。劉猛等〔6,7〕的研究證實，高甲狀旁腺激素血癥可降低EPO臨床療效。

維持性血液透析患者由于代謝產(chǎn)物蓄積、 高同型半胱氨酸血癥、 氧化應(yīng)激、透析膜及管路的生物不相容性、透析液質(zhì)量差、蛋白質(zhì)-營養(yǎng)不良等諸多原因，體內(nèi)存在炎癥因子的輕微而持續(xù)的活化，即所謂的“微炎癥狀態(tài)”〔8〕。而微炎癥有別病原微生物感染，亦不同于全身炎癥反應(yīng)綜合征，是機(jī)體受各種因素刺激而發(fā)生的以促炎性因子(CRP、IL-6、IL-1和TNF-α等)釋放為中心的炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為全身循環(huán)低水平的持續(xù)的炎性因子升高，以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為主的慢性亞臨床炎癥過程〔9〕。hs-CRP能更好更早地反映患者存在的微炎癥狀態(tài)。即使使用充足的鐵劑， EPO 抵抗患者的IL-6水平升高明顯〔1〕，提示EPO低反應(yīng)性甚至抵抗是一個很重要的原因，可能和微炎癥狀態(tài)有關(guān)。

Icardi等〔2〕發(fā)現(xiàn)EPO低反應(yīng)性可能與維生素D 缺乏有關(guān)。Fishbane等〔10〕使用帕立骨化醇1 g/d治療慢性腎臟病患者，研究發(fā)現(xiàn)維生素D可抑制慢性腎臟病患者的T淋巴細(xì)胞增殖與活化，減少細(xì)胞因子IL-2、TNF等的產(chǎn)生，抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子及樹突細(xì)胞的生長，提示維生素D可以減輕慢性腎臟病患者的慢性微炎癥狀態(tài)。

本結(jié)果顯示，低劑量骨化三醇治療組患者較相比對照組，甲狀旁腺激素及hs-CRP、IL-6水平有了顯著下降，而血清鈣、血清磷的水平也得到了一定程度的糾正，貧血明顯改善。骨化三醇治療對甲狀旁腺激素及貧血的改善和國內(nèi)的某些研究結(jié)果不謀而合〔11~14〕。高劑量治療組貧血之所以進(jìn)一步得到改善，是和微炎癥狀態(tài)的控制更密切相關(guān)，而與甲狀旁腺激素水平關(guān)系不大。本文推測，患者EPO低反應(yīng)性，可能更多地和微炎癥狀態(tài)相關(guān)，隨著微炎癥的控制，患者對EPO反應(yīng)性得以改善，從而貧血的治療效果更加理想。

綜上所述，血液透析EPO低反應(yīng)性患者采用骨化三醇口服治療，不只是單純通過降低甲狀旁腺激素改善貧血,更多地能通過減輕透析患者微炎癥狀態(tài)，提高對EPO的反應(yīng)性,從而更有效改善腎性貧血，為更好地治療腎性貧血提供新思路。

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〔2013-09-17修回〕

(編輯曹夢園)