胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移基因－1、趨化生長因子受體4和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及意義

胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移基因-1、趨化生長因子受體4和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及意義

張大偉姜文清李吉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院普外一科，遼寧錦州121000)

摘要〔〕目的檢測胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移基因(TIAM)-1、趨化生長因子受體(CXCR)4和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，關(guān)注其臨床意義。方法103例胃低分化腺癌作為觀察組，選擇50例高級別上皮內(nèi)瘤變的胃黏膜組織作為對照組1，選擇50例低級別上皮內(nèi)瘤變的胃黏膜組織作為對照組2，選擇50例距腫瘤邊緣>5 cm的胃黏膜組織作為正常對照組。均應(yīng)用免疫組化SP法檢測TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達(dá)。結(jié)果四組中TIAM-1、CXCR4和VEGF的陽性率差別有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組中TIAM-1、CXCR4和VEGF表達(dá)的陽性率與腫瘤的肌層浸潤深度、網(wǎng)膜累犯、脈管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。相關(guān)性分析顯示觀察組中TIAM-1和VEGF的表達(dá)具有正相關(guān)性。結(jié)論胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF高表達(dá)對促進腫瘤的發(fā)生和進展過程有重要意義，TIAM-1和VEGF可能具有正向協(xié)同作用。

關(guān)鍵詞〔〕胃低分化腺癌；T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移基因；趨化生長因子受體-4；血管內(nèi)皮生長因子；免疫組化

中圖分類號〔〕R735.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

第一作者：張大偉(1972-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事普通外科疾病研究。

T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移基因(TIAM)-1是機體重要細(xì)胞的骨架調(diào)節(jié)因子，高表達(dá)時可以促進腫瘤的生長和侵襲〔1,2〕。趨化生長因子受體(CXCR)4是一種G蛋白耦聯(lián)受體，可以引起細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的再分布，不僅對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長有作用，還對細(xì)胞的運動起重要的促進作用〔3〕。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達(dá)時可以誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增生，促進間質(zhì)血管的生成，為腫瘤生長提供重要幫助〔4〕。本研究應(yīng)用免疫組化方法檢測胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達(dá)，分析其臨床意義。

1材料與方法

1.1臨床資料我科于2012年10月至2013年6月行胃大部分切除的患者103例作為觀察組，術(shù)后病理均診斷為低分化腺癌，其中男53例，女50例；年齡56~88歲，平均(65.1±6.8)歲。50例高級別上皮內(nèi)瘤變的胃黏膜組織作為對照組1，其中男25例，女25例，年齡55~80歲，平均(60.9±5.4)歲。50例低級別上皮內(nèi)瘤變的胃黏膜組織作為對照組2，其中男25例，女25例，年齡51~79歲，平均(60.9±6.1)歲。50例距腫瘤邊緣>5 cm的胃黏膜組織作為正常對照組，其中男25例，女25例，年齡57~86歲，平均(64.3±6.2)歲。四組年齡、性別無明顯差別。

1.2TIAM-1、CXCR4和VEGF表達(dá)的檢測應(yīng)用免疫組化SP法，DAB染色，嚴(yán)格按說明書操作，并由主管技師完成，做好質(zhì)量控制。

1.3TIAM-1、CXCR4和VEGF結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)均以細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色為陽性，以表達(dá)中-強等強度為陽性(弱陽性不計數(shù))，計數(shù)10個上皮細(xì)胞集中的區(qū)域(×400倍)，計算陽性率，取平均值，<25%為陰性，≥25%為陽性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SAS6.12軟件進行χ2檢驗或線性相關(guān)性分析。

2結(jié)果

2.14組中TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性率的比較4組中TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性率差別有統(tǒng)計學(xué)意義，即正常對照組、對照組2、對照組1、觀察組的表達(dá)有增高趨勢。見表1。

2.2TIAM-1、CXCR4和VEGF在觀察組不同臨床特征中表達(dá)觀察組TIAM-1、CXCR4和VEGF表達(dá)陽性率與腫瘤肌層浸潤深度、網(wǎng)膜累犯、脈管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。見表2。

表1　4組TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性表達(dá)比較〔 n(%)〕

表2　TIAM-1、CXCR4和VEGF在不同

2.3觀察組中TIAM-1、CXCR4和VEGF的相關(guān)性分析結(jié)果TIAM-1和VEGF之間呈正相關(guān)性(r=0.49，P=0.040 9)，而其他指標(biāo)間均未見明顯相關(guān)性(P>0.05)。

3討論

胃低分化腺癌形態(tài)表現(xiàn)為細(xì)胞松散，彌漫性分布，對漿膜及周圍組織侵犯的比率高，血管和淋巴管轉(zhuǎn)移率高。部分病例形成或排列成小簇狀的結(jié)構(gòu)。也有學(xué)者認(rèn)為其是一種低黏附性的癌，預(yù)后差〔5〕。胃腺癌的發(fā)展過程中常由上皮異型增生轉(zhuǎn)變而來。胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變時黏膜表面可見輕微的結(jié)構(gòu)紊亂，表現(xiàn)為輕-中度細(xì)胞異型，細(xì)胞核伸長、有極向、位于基底部，有輕到中度核分裂活性。而高級別上皮內(nèi)瘤變中，腫瘤細(xì)胞通常呈立方形，而不是柱狀，核質(zhì)比高，有明顯的雙嗜性核仁，有更明顯的結(jié)構(gòu)紊亂和更多的核分裂象，并主要表現(xiàn)為不典型的核分裂象〔6〕。也有人認(rèn)為高級別上皮內(nèi)瘤變的細(xì)胞核常延伸到細(xì)胞的腔面，核的極向通常丟失，因此核的極向紊亂和核的異型性是繼發(fā)癌變的重要前提〔7〕。在此過程中，基因和蛋白的表達(dá)失調(diào)對腫瘤的進展有明顯促進作用。TIAM-1是Rho家族重要成員Rac1的特異性鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子，可以高效地催化底物分子中鳥苷酸二磷酸和鳥苷酸三磷酸轉(zhuǎn)換，促進鳥苷酸二磷酸的釋放及與三磷酸腺苷進行結(jié)合，激活Rac1，促進細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移〔8〕。也有研究認(rèn)為TIAM-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂，即TIAM-1-Rac對中心體分離具有拮抗作用，促進微管的滑動，使染色體的集合和分裂有序進行〔9,10〕。CXCR4可能是一種潛在的癌基因，對促進腫瘤細(xì)胞的增殖和提高腫瘤侵襲性有重要價值〔11〕。也有觀點認(rèn)為CXCR4對PI3K有重要作用〔12〕，可能是其作用的另一通路。血管生成是腫瘤中重要生物學(xué)行為，間質(zhì)新生血管使腫瘤營養(yǎng)更豐富，生長更快〔13〕。VEGF是血管生成的重要因子，可以對促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的新生和腫瘤血管結(jié)構(gòu)的形成起重要作用〔14〕。

本實驗結(jié)果提示胃黏膜組織、上皮內(nèi)瘤變及低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達(dá)有升高趨勢，即三種蛋白在正常黏膜-異型增生-癌變中發(fā)揮著促進腫瘤發(fā)生的作用，其作用方式類似癌基因。TIAM-1、CXCR4和VEGF高表達(dá)可以有效促進細(xì)胞的失控性增殖，使細(xì)胞具有較強的分裂增生能力，腫瘤性增生活躍，細(xì)胞體積增大。本文結(jié)果提示TIAM-1、CXCR4和VEGF參與了腫瘤的浸潤性生長的過程。低分化腺癌生長中浸潤性生長明顯，雖然在光學(xué)顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的細(xì)胞巢，也不能說明腫瘤并未浸至相應(yīng)部位，這也是腫瘤預(yù)后差的重要原因，即浸潤邊界不清楚。TIAM-1、CXCR4和VEGF參與了腫瘤的脈管播散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管內(nèi)可見癌栓提示腫瘤處于進展期，即腫瘤細(xì)胞進入脈管后使播散更容易、更直接。TIAM-1和VEGF具有協(xié)同作用。TIAM-1高表達(dá)時可能對VEGF誘導(dǎo)的腫瘤間質(zhì)血管生成起重要的促進作用，因此TIAM-1可能也是一種獨立的血管生成誘導(dǎo)因子。雖然有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CXCR4對腫瘤間質(zhì)的血管形成有一定影響〔15〕，但是本實驗并未發(fā)現(xiàn)CXCR4和VEGF的相關(guān)性，因此CXCR4對血管生成的誘導(dǎo)作用可能是通過其他通路引起的，也可能由于本實驗樣本量小，并未發(fā)現(xiàn)二者的關(guān)聯(lián)性。

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〔2013-11-23修回〕

(編輯苑云杰)