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    多西他賽注射液制備工藝研究

    2015-12-30 09:19:18王雪蓮
    科技視界 2015年13期
    關(guān)鍵詞:微管冷凍干燥無水乙醇

    陳 蘭 王雪蓮

    (西南藥業(yè)股份有限公司,中國 重慶400038)

    多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥,通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必須的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合,促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管,同時抑制其解聚,導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定,從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽自1995年在墨西哥、南非被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌及非小細胞肺癌(NSCLC)以來,已在世界范圍內(nèi)51個國家獲準(zhǔn)使用,且在其中24個國家中,它是唯一被批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC的藥物[1]。

    1 試驗材料

    1.1 儀器

    Agilet 1100高效液相色譜儀(美國安捷倫公司),pHS-3C型pH計(上海雷磁儀器廠),YB-2型澄明度檢測儀(天津大學(xué)精密儀器廠),AB204-E電子天平(梅特勒-托利多)。

    1.2 藥品與試劑

    多西他賽(重慶泰濠制藥有限公司,批號:DO-0811001);吐溫-80(日本三洋有限公司;無水乙醇(成都科龍有限公司);活性炭(上海針用活性炭廠)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 多西他賽注射液的制備

    準(zhǔn)確稱取多西他賽原料,放入配料罐中,并加入配置總量80%的無水乙醇,攪拌使原料完全溶解。在藥液中加入吐溫-80,攪拌均勻。將溶液稀釋至總重量。調(diào)節(jié)產(chǎn)品pH值。最后加入活性炭,攪拌靜止15分鐘,灌裝,冷凍干燥抽取乙醇,軋蓋。

    2.2 多西他賽含量測定試驗

    2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

    儀器:高效液相色譜儀 色 譜 柱:C18(4.6×250mm,5μm,安捷倫)。流動相:以水為流動相A,乙腈為流動相B,按下表進行線性梯度洗脫。檢測波長:232nm。柱溫為45℃;流速為1.2ml/min;進樣體積:20μl。稱取多西他賽定性對照品(包括多西他賽,雜質(zhì)b,雜質(zhì)d,雜質(zhì)e和雜質(zhì)f)適量,用溶劑[乙腈-水-乙酸(100:100:0.1)]溶解并稀釋至1mg/ml的溶液,作為系統(tǒng)適用性溶液。取對照品溶液用溶劑配制成0.2μg/ml的溶液,作為靈敏度溶液。分別精密量取系統(tǒng)適用性試驗溶液各20μl進樣,系統(tǒng)性試驗溶液色譜圖中多西他賽和雜質(zhì)b的分離度應(yīng)大于3.5,對照品溶液主峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于1.0%[2]。

    表1

    2.2.2 測定法

    取本品的內(nèi)容物適量,精密稱定,用溶劑溶解并稀釋制成0.2mg/ml的溶液,搖勻,作為供試品溶液。精密稱取多西他賽對照品約10mg,置50ml量瓶中,加2ml乙醇使溶解,加溶劑稀釋制成約含多西他賽0.2mg/ml的溶液,作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;按外標(biāo)法以峰面積計算,即得。

    2.2.3 系統(tǒng)適用性試驗

    精密稱取內(nèi)容物適量,用溶劑溶解并稀釋制成含多西他賽約0.2mg/ml的溶液,共6份,分別進樣。

    表2 含量系統(tǒng)適用性試驗結(jié)果

    6份樣品的主峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.23%,主峰保留時間得相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.16%,均小于1%,表明該方法系統(tǒng)適用性不錯。

    2.2.4 空白試驗

    按處方比例稱取輔料約10mg和制劑12mg各一份,分別置于10ml量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,分別進樣,同時進一份溶劑。結(jié)果:溶劑和輔料的吸收峰在主峰保留時間處均未有吸收峰出現(xiàn),不干擾含量測定。

    2.2.5 精密度試驗

    ①重復(fù)性試驗

    精密稱取內(nèi)容物適量,并稀釋制成含多西他賽約0.2mg/ml的溶液,共6份,分別取20μl進樣。結(jié)果見表3。

    表3 含量重復(fù)性試驗結(jié)果

    結(jié)果:6次進樣的平均峰面積為98.7%,RSD=0.46%,表明含量的重復(fù)性較好。

    ②中間精密度試驗

    由另外一人,另一天,用另外一臺液相檢測,結(jié)果見表4。

    表4 含量中間精密度試驗結(jié)果

    重復(fù)性和中間精密度試驗12份溶液含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.41%,可見此方法測定含量精密度較好。

    2.2.6 溶液的穩(wěn)定性

    取重復(fù)性試驗的樣品溶液1份,在室溫下放置不同的時間,計算含量。結(jié)果見表5。

    表5 含量溶液穩(wěn)定性試驗結(jié)果

    供試品溶液在放置8小時后,含量基本無變化,可見溶液穩(wěn)定性很好。

    2.2.7 回收率試驗

    精密稱取多西他賽原料各三份,分別置于量瓶中,用溶劑溶解并稀釋至100ml,搖勻,分別進樣,計算回收率。結(jié)果見表6。

    表6 含量回收率試驗結(jié)果

    三個濃度下的平均回收率為99.0%,相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.34%,表明此方法測定含量的準(zhǔn)確度很好,可以對多西他賽進行準(zhǔn)確定量。

    2.3 注射用多西他賽制備工藝的考察

    2.3.1 質(zhì)量指標(biāo)

    ①性狀:白色凍干塊狀物。②pH測定:pH值應(yīng)為3.0~4.5。③水分:取本品,照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅧM第一法A)測定,含水分不得過3.0%。④有關(guān)物質(zhì)測定:單個雜質(zhì)峰面積不的過2.0%,總雜質(zhì)峰面積不得過5.0%。⑤含量測定:多西他賽含量用高效液相法測定,多西他賽含量應(yīng)在90%~105%范圍內(nèi)。

    2.3.2 藥用炭的篩選

    將多西他賽用無水乙醇溶解后,加入吐溫-80攪拌均勻后,分別加入0.01%、0.05%、0.1%的活性炭,攪拌均勻后,靜止15分鐘,粗濾,再通過0.22μm精濾,灌裝,冷凍抽乙醇后軋蓋。加入不同藥用炭試驗,結(jié)果見表7。

    表7 活性炭篩選結(jié)果表

    結(jié)果顯示,活性炭對多西他賽的吸附不是很明顯,但一定量的活性炭有助于保證產(chǎn)品質(zhì)量,在多西他賽藥液中加入0.01%的活性炭,在大生產(chǎn)過程中既保證細菌內(nèi)毒素合格,又保證過濾系統(tǒng)能順利進行。

    2.3.3 凍干時間的篩選

    多西他賽原料難溶于水,我們使用無水乙醇作為產(chǎn)品溶劑。因此多西他賽注射液需控制乙醇殘留量。為保證有效去除無水乙醇,采取了分階段程序升溫的辦法,同時保證高真空度的條件下去除無水乙醇。我們分別考察了32小時、36小時、40小時、44小時時本品的無水乙醇殘留量最終確定本品的冷凍干燥時間。無水乙醇殘留量的測定采用氣相色譜法測定。

    表8 凍干時間與無水乙醇殘留量研究

    根據(jù)實驗的測定結(jié)果,冷凍干燥32小時乙醇的殘留量符合標(biāo)準(zhǔn)要求,為保證在大生產(chǎn)過程中,產(chǎn)品的乙醇殘留量符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,因此選擇冷凍干燥時間為44小時。

    2.3.4 結(jié)果

    多西他賽溶液配制后加入0.01%活性炭后攪拌靜止15分鐘,藥液經(jīng)過0.45μm及0.22μm兩級過濾后灌裝,冷凍干燥44小時后,軋蓋。中試生產(chǎn)的三批樣品(批號:20130301、20130302、20130303),樣品經(jīng)過質(zhì)量檢測,各項指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。結(jié)果見表9。

    3 討論

    表9 三批試驗結(jié)果表

    多西他賽的藥理作用比紫杉醇強,在細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍,作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑,活性比紫杉醇大2倍;作為微管解聚抑制劑,活性比紫杉醇大2倍[3],目前已在64個國家上市。因原料藥多西他賽難溶,使用乙醇作為溶劑。再與吐溫-80混合形成溶液,再采取冷凍干燥技術(shù)將混合溶液中的無水乙醇抽除。我們對多西他賽注射液進行了處方篩選、凍干曲線的摸索等試驗研究工作,研究結(jié)果表明,按照研制工藝中試生產(chǎn)的三批樣品均符合質(zhì)量要求,處方和工藝合理,利于生產(chǎn)操作,能保證產(chǎn)品質(zhì)量,生產(chǎn)效率高。

    [1]姚和際,等.多西紫杉醇研究進展及市場分析[J].中國制藥信息,2001,17(5):29-30.

    [2]美國藥典[Z].USP35版.

    [3]孫燕,李雛廉,管忠震.泰索帝治療晚期乳腺癌和肺癌[J].中國新藥雜志,1998,7(3):165-167.

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