三維適形放療同步卡培他濱化療與XELOX化療治療進(jìn)展期直腸癌的療效

三維適形放療同步卡培他濱化療與XELOX化療治療進(jìn)展期直腸癌的療效

帕力達(dá)·阿皮孜阿吉張瑾熔阿依古麗·哈熱

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科，新疆烏魯木齊830011)

摘要〔〕目的探討中低位進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)前行三維適形放療(3DCRT)聯(lián)合卡培他濱化療與單純行XELOX化療的臨床療效。方法將該院2010年1月至2012年12月入選的70例進(jìn)展期直腸癌患者隨機(jī)分為同步放化療組(38例)與單純化療組(32例)，前者予3DCRT同步卡培他濱化療，后者予卡倍他濱+奧沙利鉑化療方案，均治療2個(gè)周期，對(duì)比治療結(jié)束后療效、毒副反應(yīng)、癌胚抗原(CEA)水平及手術(shù)保肛率。結(jié)果同步放化療組腫瘤控制率(92.1%)高于單純化療組(81.3%)(P>0.05)。兩組治療期間不良反應(yīng)類型及發(fā)生率相近；此外，同步放化療組出現(xiàn)特異性放療損傷6例(15.8%)，單純化療組出現(xiàn)2例置管處感染(6.3%)。同步放化療組CEA水平(12.1±4.4)ng/ml明顯低于單純化療組(14.4±4.8)ng/ml(P<0.05)，術(shù)后兩組CEA水平均陰轉(zhuǎn)。同步放化療組、單純化療組手術(shù)保肛率分別為82.9%、66.7%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.282，P=0.131)。結(jié)論3DCRT同步卡培他濱化療與XELOX化療均是術(shù)前輔助治療進(jìn)展期中低位直腸癌的有效方案，前者在控制腫瘤進(jìn)展、提高手術(shù)保肛率方面更具有優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞〔〕三維適形放療；卡培他濱；奧沙利鉑；癌胚抗原；保肛率

中圖分類號(hào)〔〕R735〔

通訊作者：阿依古麗·哈熱(1974-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

第一作者：帕力達(dá)·阿皮孜阿吉(1968-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

直腸癌(RC)是常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤，首選手術(shù)切除。位于距齒狀線10 cm以內(nèi)的中低位RC約占直腸癌的70%～75%〔1〕，這部分患者多以中晚期病變居多，解剖位置較深，手術(shù)操作復(fù)雜，且常無(wú)法保留肛門(mén)。對(duì)進(jìn)展期中低位RC患者行術(shù)前輔助放化療能降低腫瘤分期，提高手術(shù)保肛率，因此已成為歐美地區(qū)治療進(jìn)展期RC的標(biāo)準(zhǔn)步驟〔2〕。RC的術(shù)前輔助治療有放療、化療、同步放化療等多種手段，本文對(duì)術(shù)前采用三維適形放療(3DCRT)同步卡培他濱化療與單純采用XELOX方案化療的臨床效果進(jìn)行對(duì)比分析。

1資料與方法

1.1臨床資料本院腫瘤科2010年1月至2012年12月收治的進(jìn)展期中低位RC患者70例，男36例，女34例，年齡47～65〔平均(55.6±7.2)〕歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：增強(qiáng)CT或MRI確定腫瘤分期，組織切片活檢確診，Karnofsky評(píng)分(KPS)≥70分，血清癌胚抗原(CEA)陽(yáng)性且簽訂治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能不全者、有放化療禁忌證者、肝轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者、隨訪丟失者。70例患者腫瘤下緣距肛門(mén)位置4～9 cm，平均(6.5±2.3)cm，TNM分期Ⅲ期39例，Ⅳ期31例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為同步放化療組(n=38例)與單純化療組(n=32例)，兩組患者年齡、性別、KPS評(píng)分、血清CEA水平、臨床分期、病理分型等指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2術(shù)前治療方案所有患者治療方案均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。同步放化療組術(shù)前采用3DCRT放療同步吉西他濱化療方案，單純化療組予XELOX化療方案，放化療結(jié)束4 w后按直腸全系膜切除(TME)原則行RC切除術(shù)。

表1　兩組患者基本信息對(duì)比 ± s)

同步放化療組：卡培他濱1 250 mg/m2，每天早晚飯后半小時(shí)用水吞服，連服14 d，21 d為1個(gè)化療周期，化療2個(gè)周期。化療開(kāi)始當(dāng)天同步3DRCT放療：放療前在CT模擬機(jī)下定位及MRI掃描融合并勾畫(huà)治療靶區(qū)，確定腫瘤體積(GTV)、臨床靶區(qū)體積(CTV，GTV外擴(kuò)1～1.5 cm)及計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV，CTV外擴(kuò)0.5～1.0 cm)，而后通過(guò)Varian23EX直線加速器8 6 MV X線和多葉光柵技術(shù)選定5～7個(gè)共面或非共面野進(jìn)行適形放療，初次PTV劑量46 Gy/23 f后二次定位，并根據(jù)劑量體積直方圖及等劑量曲線綜合評(píng)價(jià)膀胱、小腸、雙側(cè)股骨頭、尿道等劑量，確定處方劑量50～60 Gy，2 Gy/次，5次/w，放療時(shí)間5～6 w。單純化療組：卡培他濱計(jì)量及口服方案同同步放化療組，此外中心靜脈置管4 h內(nèi)靜滴奧沙利鉑(L-OPH)〔5 mg/支，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130004〕 130 mg/m2，第1天，化療周期同同步放化療組。輔助治療：治療中服用奧美拉唑、格拉司瓊等藥物減輕胃腸道反應(yīng)，對(duì)骨髓Ⅱ度以上抑制患者予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，對(duì)肝損害患者予保肝治療，Ⅲ度以上放射性損傷暫停放療，適當(dāng)休息，并予增強(qiáng)免疫處理。

1.3觀察指標(biāo)近期療效〔3〕：治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查CT，參照WHO實(shí)體腫瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR):治療后腫瘤完全消失；部分緩解(PR)腫瘤縮小50%及以上；穩(wěn)定(SD)腫瘤縮小50%以下或未增大超過(guò)25%；無(wú)效或疾病進(jìn)展(PD)病灶增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶。腫瘤控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)：參照NCI-CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)記錄治療期間放化療毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)等級(jí)用0～Ⅳ級(jí)表示，等級(jí)越高反應(yīng)越重。

血清CEA水平：RC確診后、術(shù)前放化療結(jié)束后次日及術(shù)后1個(gè)月清晨空腹抽取靜脈血，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法(ELASA)測(cè)定CEA水平，試劑盒由羅氏公司提供。

2結(jié)果

2.1近期療效70例患者均完成相應(yīng)治療，術(shù)前治療完成后1個(gè)月再次行盆腔CT、腸鏡檢查。同步放化療組、單純化療組分別有3例(7.9%)、2例(6.3%)腫瘤完全消退，未行手術(shù)，給予隨訪觀察。兩組患者近期療效相近，同步放化療組PR19例(50.0%)、SD 13例(34.2%)、PD 3例(7.9%)，單純化療組分別為15例(46.9%)、9例(28.1%)、6例(18.8%)。同步放化療組腫瘤控制率〔35例(92.1%)〕高于單純化療組〔26例(81.3%)〕，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，前者治療后KPS評(píng)分(83.7±6.2)高于單純化療組(80.5±6.8)(P<0.05)。

2.2治療期間不良反應(yīng)兩組治療期間不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、手足綜合征、周?chē)窠?jīng)毒性為主，見(jiàn)表2。不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ度以上不良反應(yīng)少見(jiàn)。另外，聯(lián)合放化療組出現(xiàn)輕度放射性直腸炎4例，膀胱炎2例，并未因此暫停放療，而單純化療組有2例患者出現(xiàn)置管處感染。

表2　兩組患者術(shù)前治療期間不良反應(yīng)對(duì)比〔 n(%)〕

2.3血清CEA水平同步放化療組與單純化療組患者放化療結(jié)束后CEA水平〔(12.1±4.4)、(14.4±4.8)ng/ml〕均較治療前〔(34.3±6.4)、(32.0±5.6)ng/ml〕明顯下降，同步放化療組治療結(jié)束后CEA水平低于單純化療組(P<0.05)；術(shù)后1個(gè)月再次行CEA水平測(cè)定，兩組CEA水平均轉(zhuǎn)為陰性，同步放化療組術(shù)后1個(gè)月CEA水平〔(3.5±1.0)ng/ml〕低于單純化療組〔(3.8±1.1)ng/ml〕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4手術(shù)保肛效果除術(shù)前治療腫瘤消退的5例患者外，其余65例均行RC根治術(shù)。同步放化療組、單純化療組保肛例數(shù)分別為29例(82.9%)、20例(66.7%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.282,P=0.131)。兩組總體保肛率分別為84.2%、68.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.355,P=0.125)。

3討論

對(duì)于進(jìn)展期低位RC患者，術(shù)前進(jìn)行新輔助治療可以顯著縮小腫瘤體積，使不能切除的腫瘤變?yōu)榭梢郧谐?，不能保肛的患者變?yōu)榭梢员８?。同時(shí)，術(shù)前輔助治療可以顯著降低患者腫瘤負(fù)荷，減少因手術(shù)刺激腫瘤增殖導(dǎo)致的醫(yī)源性轉(zhuǎn)移〔4〕。

XELOX方案中的奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及修復(fù)，療效與副反應(yīng)均優(yōu)于順鉑、卡鉑等鉑類化合物；卡培他濱為新一代氟尿嘧啶類藥物，通過(guò)體內(nèi)三步酶鏈反應(yīng)最后將胸苷磷酸化酶代謝產(chǎn)生5-氟尿嘧啶(5-FU)，而5-FU是臨床一線抗嘧啶類化療藥物，能阻斷脫氧核糖尿苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而干擾DNA的合成。 卡培他濱特點(diǎn)是選擇性提高腫瘤內(nèi)生成5-FU的限速酶胸苷磷酸化酶的活性，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞與放射增敏作用〔5〕。研究表明〔6，7〕，XELOX方案與胃腸道一線FOLFOX化療方案術(shù)前輔助化療Ⅲ期RC的療效相近，且由于卡培他濱口服給藥，較之靜脈給藥患者依從性、耐受性較好。放療同樣可上調(diào)腫瘤細(xì)胞中胸苷磷酸化酶活性。3DCRT是通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)使射線在三維空間內(nèi)多弧非共面旋轉(zhuǎn)聚焦、空間集束、對(duì)腫瘤靶區(qū)實(shí)施單次或多次大劑量照射的一項(xiàng)全新的放療技術(shù)。3DCRT技術(shù)的高劑量分布與靶區(qū)三維形狀的適合度較常規(guī)二維放療大大提高，該技術(shù)可以多野、多角度照射，能最大限度提高病灶區(qū)照射劑量，提高腫瘤局部控制率，減少正常組織的受照量，減少放療對(duì)正常組織的損傷。費(fèi)春松等〔8〕通過(guò)放療同步卡培他濱新輔助治療105例進(jìn)展期低位RC患者，同步放化療結(jié)束后，手術(shù)病理標(biāo)本顯示CR達(dá)到18.9%(20/106)，65例行RO切除術(shù)者保肛率達(dá)到90.5%(86/95)。趙欽等〔9〕利用3DCRT同步卡培他濱化療治療RC復(fù)發(fā)病例37例，同步放化療2個(gè)周期后的腫瘤控制率(78.3%，18/23)高于對(duì)照組單純行XELOX方案化療4～6個(gè)周期后控制率(42.9%，6/14)。CEA是基因編碼于19號(hào)染色體上的具有人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白。正常人體血CEA的正常值<5 ng/ml，超過(guò)5 ng/ml定義為陽(yáng)性〔10〕，文獻(xiàn)報(bào)道〔11〕，CEA在RC中的陽(yáng)性表達(dá)率為42.3%～45.3%。近年來(lái)，CEA已成為RC療效觀察以及預(yù)后判定的重要腫瘤標(biāo)志物之一。病灶控制時(shí)CEA水平下降至正?；蚓S持在較低水平，CEA下降后再次上升提示可能出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移〔12〕。本研究說(shuō)明同步放化療方案與XELOX方案均是術(shù)前輔助治療進(jìn)展期RC的有效方案；但同步放化療組術(shù)前治療后腫瘤控制率、CEA水平、手術(shù)保肛率高于單純化療組，說(shuō)明前者具備比較優(yōu)勢(shì)。

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〔2013-12-08修回〕

(編輯袁左鳴)