介入栓塞術(shù)治療腦動(dòng)靜脈畸形的療效及影響因素

介入栓塞術(shù)治療腦動(dòng)靜脈畸形的療效及影響因素

黃戈馮正健李小輝易曉芳

(江門市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東江門529000)

摘要〔〕目的探討介入栓塞術(shù)治療腦動(dòng)靜脈畸形(BAVM)的療效及影響因素。方法2009年6月至2014年6月收治的臨床及影像學(xué)資料完整的BAVM患者38例，分為單純手術(shù)、栓塞治療+手術(shù)治療組，對照組21例，為腦外傷行內(nèi)減壓手術(shù)的患者。對比各組患者治療前后臨床及影像學(xué)資料，采用免疫組化和透射電子顯微鏡等方法觀察患者病灶腦組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、白細(xì)胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)的變化。結(jié)果38例BAVM患者治療后造影，畸形血管團(tuán)體積完全消失13例(34.21%)，病灶體積縮小80%～90% 15例(39.47%)，體積縮小70%～80% 8例(21.05%)，體積縮小60%～70% 2例(5.26%)。閉塞AVM合并動(dòng)脈瘤3例(7.89%)。隨訪期間，患者癥狀明顯改善24例(63.15%)，臨床癥狀改善不明顯8例(21.05%)，病情惡化有4例(10.53%)。經(jīng)過介入栓塞治療，與對照組和常規(guī)手術(shù)治療相比，各細(xì)胞因子的表達(dá)量顯著減少(P<0.05)；且與對照組相比，常規(guī)手術(shù)治療也能減少各細(xì)胞因子的表達(dá)(P<0.05)。Logistic回歸分析表明，介入栓塞治療的療效與細(xì)胞因子存在良好的相關(guān)性，尤其是與VEGF、IL-6和TNF存在較高的相關(guān)性，與堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子1、MMP的相關(guān)性較低。結(jié)論栓塞后行介入手術(shù)治療能有效改善BAVM的致病過程，減少VEGF以及免疫相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)，其臨床變化與VEGF、IL-6和TNF的表達(dá)呈現(xiàn)明顯相關(guān)性。

關(guān)鍵詞〔〕腦動(dòng)靜脈畸形；介入栓塞術(shù)；細(xì)胞因子

中圖分類號(hào)〔〕R743.4〔

基金項(xiàng)目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(No.a2013755)

第一作者：黃戈(1976-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管手術(shù)及介入治療研究。

腦動(dòng)靜脈畸形(BAVM)目前常用的治療方式包括顯微手術(shù)、 介入栓塞、 立體定向放射及上述幾種治療方式的綜合應(yīng)用〔1，2〕，主要目的是完全切除或閉塞畸形血管團(tuán)，消滅或減少BAVM破裂出血的概率，減少局灶神經(jīng)功能損害，恢復(fù)腦組織的正常血循環(huán)。近年來，血管內(nèi)栓塞在BAVM患者的治療中的應(yīng)用越來越重要〔3～5〕。研究表明〔6〕，在手術(shù)切除BAVM之前先對BAVM中較大的供血?jiǎng)用}進(jìn)行血管內(nèi)栓塞、降低畸形血管團(tuán)內(nèi)壓力，可減少術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)，并能降低患者的致殘率和死亡率，也可避免單純血管內(nèi)栓塞后常見的誤栓、粘管和斷管、腦血管痙攣及術(shù)后顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生〔7，8〕，所以栓塞后行介入手術(shù)成為目前最常用、療效最好的治療方法。本文擬探討介入栓塞術(shù)治療BAVM的療效及影響因素。

1對象與方法

1.1對象選取2009年6月至2014年6月我院治療的BAVM患者38例，按照治療方式分為單純手術(shù)(18例)、栓塞治療+手術(shù)治療組(20例)。兩組患者手術(shù)后保留BAVM的標(biāo)本周圍有足夠厚度(5～10 mm)的腦組織。同時(shí)，我院腦外傷行內(nèi)減壓手術(shù)切除的腦組織21例為對照組。

1.2術(shù)后處理和臨床觀察各手術(shù)組患者在術(shù)后嚴(yán)密觀察，予以脫水、控制血壓等治療并常規(guī)復(fù)查CT，術(shù)后30 d常規(guī)復(fù)查DSA行全腦造影。分別測量治療前后畸形血管團(tuán)體積并進(jìn)行比較。同時(shí)觀察畸形血管構(gòu)筑栓塞情況。隨訪觀察手術(shù)效果、復(fù)發(fā)和并發(fā)癥情況。

1.3腦組織樣本分析和檢測4%多聚甲醛溶液固定腦組織，常規(guī)石蠟切片后行免疫組化染色。同時(shí)，組織樣本以4%戊二醛、多聚甲醛混和溶液固定，然后行電鏡分析。另外，將采集的新鮮腦組織樣本，以冰冷的PBS沖洗，濾紙吸干，并置于電子天平稱重，配成10%腦組織勻漿，4℃ 4 000 r/min離心15 min，取上清液，采用ELISA法(試劑盒，美國Biolegend)在波長492 nm處檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、白細(xì)胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)α的表達(dá)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0軟件。服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

2結(jié)果

2.1BAVM治療后造影結(jié)果畸形血管團(tuán)完全消失13例(34.21%)，病灶體積縮小80%～90%者15例(39.47%)，體積縮小70%～80%者8例(21.05%)，體積縮小60%～70%者2例(5.26%)。閉塞AVM合并動(dòng)脈瘤3例(7.89%)。見圖1。

2.2臨床療效隨訪4～12個(gè)月。隨訪期間患者癥狀明顯改善24例，改善不明顯8例，病情惡化4例。(1)癲癇：治療前癲癇患者15例；隨訪期間，11例術(shù)后癲癇消失或好轉(zhuǎn)，4例癲癇癥狀無明顯改善，新發(fā)癲癇1例。(2)腦出血：治療前，8例患者腦出血；隨訪期間，1例栓塞后2 w內(nèi)發(fā)生腦出血，其余腦出血患者均未再發(fā)出血。(3)神經(jīng)功能障礙：治療前，神經(jīng)功能障礙患者7例；隨訪期間，6例肢體肌力恢復(fù)，5例出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙。(4)頭痛：治療前頭痛患者8例；隨訪期間，頭痛的頻率及次數(shù)均明顯緩解，無新發(fā)頭痛病例。

2.3介入栓塞治療對腦組織細(xì)胞因子的影響介入栓塞治療后，與對照組和單純手術(shù)治療相比，各細(xì)胞因子的表達(dá)量顯著增加(P<0.05)，且對照組相比，常規(guī)手術(shù)治療也能增加各細(xì)胞因子的表達(dá)(P<0.05)。見表1。

2.4細(xì)胞因子對手術(shù)療效的影響Logistic回歸分析表明，介入栓塞治療的療效與細(xì)胞因子存在良好的相關(guān)性，尤其與VEGF、IL-6和TNF-α存在較高的相關(guān)性，與堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子1、MMP-9的相關(guān)性較低。見表2。

表1　介入栓塞治療對腦組織細(xì)胞因子的影響 ± s,pg/ml)

與介入栓塞+手術(shù)治療組比較：1)P<0.05，與對照組比較：2)P<0.05

A：治療前，病灶位于右側(cè)額葉，Spetzler-Martin分級為4級；B：治療后，右側(cè)額葉病灶完全消失 圖1　腦動(dòng)靜脈畸形患者治療前后的DSA

變量βWaldχ2值OR(95%CI)P值VEGF0.52144.1894.011(1.755～3.661)<0.001IL-60.49854.9214.447(1.654～3.598)<0.001TNF-α0.54140.8754.299(1.782～4.011)<0.001MMP-90.32266.3872.101(1.242～3.072)<0.001堿性成纖維細(xì)胞生長因子0.35660.7452.300(1.410～3.457)<0.001轉(zhuǎn)化生長因子10.30369.1021.998(1.204～2.989)<0.001

3討論

BAVM是因先天局部腦血管發(fā)育異常形成的血管團(tuán)，隨患者年齡的增長而增大，出血危險(xiǎn)性逐年升高。本研究結(jié)果表明，術(shù)前栓塞介入能使患者病灶體積縮小，并糾正異常血流動(dòng)力學(xué)，多數(shù)患者臨床癥狀明顯改善，同時(shí)也顯著減少了患者術(shù)后復(fù)發(fā)以及并發(fā)癥的發(fā)生率。由此說明，栓塞后行介入手術(shù)是治療BAVM的有效方法。

近年來文獻(xiàn)表明〔9〕，血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)及VEGF等在血管的發(fā)生、血管結(jié)構(gòu)的維持以及增生和退變中起著極為重要的作用。研究還表明〔10〕，VEGF在BAVM組織中的表達(dá)明顯升高，而且VEGF受體-2(Tie-2)及其配體Ang-2的表達(dá)也與BAVM存在密切的關(guān)系。有學(xué)者通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，bFGF在BAVM組織中的表達(dá)也明顯高于正常腦組織。經(jīng)體外培養(yǎng)BAVM血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)發(fā)現(xiàn)，bFGF作用于VSMC后使細(xì)胞增殖活性明顯增加。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，在BAVM的EC中TGF表達(dá)較正常腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞顯著降低，表明在BAVM的發(fā)病過程中TGF出現(xiàn)了異常〔11〕。

另外，有文獻(xiàn)表明〔12〕MMP-9與MMP抑制物比例失衡可能是引起B(yǎng)AVM發(fā)生的重要機(jī)制。通過免疫組化染色方法也發(fā)現(xiàn)在BAVM患者中MMP-9高表達(dá)于胞質(zhì)中，在正?；颊邇H見微量表達(dá)或不表達(dá)，而MMP-9在BAVM標(biāo)本中的表達(dá)較正常腦組織中顯著升高〔13〕。這可能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移，加重局部炎癥反應(yīng)〔14～17〕。

免疫系統(tǒng)可能在BAVM破裂出血方面起著重要的作用。在此過程中炎癥細(xì)胞因子過度表達(dá)可能介導(dǎo)了過度的免疫反應(yīng)。其中，尤其以TNF和IL-6等細(xì)胞因子發(fā)揮著重要作用，能增加BAVM自然病程中的出血危險(xiǎn)〔18，19〕。本研究結(jié)果也與前述的研究結(jié)果一致，都說明VEGF以及免疫相關(guān)的細(xì)胞因子均參與了BAVM的整個(gè)致病過程。血管新生過程，是各種刺激性因子和抑制性因子相互作用的結(jié)果。除此之外，VEGF、IL-6和TNF-α在不同的治療方法中存在顯著變化，說明VEGF、IL-6和TNF-α在BAVM的整個(gè)致病過程發(fā)揮最顯著的作用。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，栓塞后行介入手術(shù)治療能有效改善BAVM的致病過程，減少VEGF以及免疫相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，其臨床變化與各個(gè)因子的表達(dá)呈明顯相關(guān)性，其中VEGF、IL-6和TNF可用于評價(jià)BAVM治療后的臨床評價(jià)，能為更有效地治療腦動(dòng)靜脈畸形提供可靠的參考依據(jù)。

4參考文獻(xiàn)

1Chol JH，Mohr JP.Brain arteriovenous malformations in adults〔J〕.Lancet Neurology，2005；4(5)：293-308.

2Robert M.Arteriovenous malformation of the brain〔J〕.N Eng J Med，2007；356(28)：2704-12.

3鄧正海，王碩，趙元立，等.高級別動(dòng)靜脈畸形手術(shù)與非手術(shù)治療效果及手術(shù)影響因素〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009；89(9)：606-9.

4王碩，劉泠，趙元立.輔助技術(shù)在顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形手術(shù)中的應(yīng)用〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010；90(13)：869-73.

5Gross BA，Duckworth EA，Getch CC，etal.Challenging traditional beliefs：mierosurgery for arteriovenous malformations of the basal ganglia and thalamus〔J〕.Neurosurgery，2008；63(3)：393-411.

6Weber W，Kis B，Siekmann R，etal.Preoperative embolization of intracranial artenovenous malformations with Onyx〔J〕.Neurosurgery，2007；61(2)：244-52.

7Mumgesan C，Saravanan S，Rajkumar J，etal.Severe pulmonary oedema following therapeutic embolization with onyx for cerebral arteriovenous malformation〔J〕.Neuroradiology，2008；50(5)：439-42.

8蔚強(qiáng)，羅俊生.腦動(dòng)靜脈畸形的介入治療進(jìn)展〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010；12(8)：765-6.

9孔根現(xiàn)，李麗，蔣知新，等.兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定及向血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2014；34(13)：3665-8.

10李江，高永中，趙明光.腦動(dòng)靜脈畸形血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF及相關(guān)受體和配體的研究〔J〕.中華外科雜志，2001；39(9)：675-8.

11曾濤，陳銜城，秦智勇，等.堿性成纖維細(xì)胞生長因子對人腦動(dòng)靜脈畸形血管平滑肌細(xì)胞增殖和表達(dá)骨橋蛋白的影響〔J〕.病理生理雜志，2008；24(2)：382-3，387.

12Buschmann I，Hell M，Jest M，etal.Influence of inflammatory cytokines on arteriogenesis〔J〕.Microcirculation，2003；10(34)：371-9.

13陳光忠，李鐵林，姜曉丹，等.TGFβ1及MMP-2，9在腦動(dòng)靜脈畸形中的表達(dá)及意義〔J〕.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2006；32(1)：88-9.

14Chen Y，F(xiàn)an Y，Pooh KY，etal.MMP-9 expression is associated with leukocytic but not endothelial markers in brain arteriovenous malformations〔J〕.Front Biosc，2006；11(9)：3121-8.

15Lee cz，Yao JS，Huaag Y，etal.Dose-response effect of tetracyclines on cerebral matrix metauoproteinase-9 after vascular endothelial growth factor hyperstimulation〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab,2006；26(9)：1157-64.

16Kim H，Pawlikowska L，Chen Y，etal.Brain artefiovenous malformation biology relevant to hemorrhage and implication for therapeutic development〔J〕.Stroke，2009;40(3)：S95-7.

17Chen Y，Zhu w，Bollen AW，etal.Evidence of inflammatory cell involvement in brain arteriovenous malformations〔J〕.Neurosurgery,2008;62(6)：1340-9.

18Achml AS，Pawlikowska L，McCulloch CE，etal.Tumor necrosis actor-a-238G>A promoter polymorphism is associated with increased risk of flew hemorrhage in the natural course of patients with brain arteriovenous mal formations〔J〕.Stroke，2006;37(1)：231-4.

19Simon M，F(xiàn)ranke D，Ludwig M，etal.Association of a polymorphism of the ACVRLI gene with sporadic arteriovenous malformations of the central nervous system〔J〕.J Neurosurg，2006;104(6)：945-9.

〔2013-11-03修回〕

(編輯徐杰)