分化型甲狀腺癌232例術后生存分析

分化型甲狀腺癌232例術后生存分析

易俊松龔治林

作者單位:434000 湖北省荊州市第五人民醫(yī)院

【摘要】目的對比研究三種不同術式治療分化型甲狀腺癌患者10年內(nèi)的生存狀況。方法232例Ⅰ～Ⅲ期分化型甲狀腺癌病患者據(jù)手術方式分組：①單側(cè)腺葉切除組；②全甲狀腺切除組；③全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組。采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗及COX回歸模型作生存分析。結(jié)果⑴三組患者術后喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷及甲狀旁腺損傷發(fā)生率比較均無顯著性差異，第③組術后24 h內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于另外兩組(P=0.028)；⑵復發(fā)風險：第①組術后累積復發(fā)風險顯著高于第②組(P=0.000)和第③組(P=0.000)，后兩組之間無顯著性差異(P=0.057)；⑶死亡風險：第①組術后累積死亡風險高于第②組(P=0.000)和第③組(P=0.000)，后兩組之間無顯著性差異(P=0.937)；⑷預后因素：手術方式、年齡及病理類型是分化型甲狀腺癌復發(fā)及死亡的主要影響因素。結(jié)論手術方式直接影響分化型甲狀腺癌患者術后生存狀況，年齡≥45歲、濾泡狀癌患者預后較差。

【關鍵詞】分化型甲狀腺癌；甲狀腺腺葉切除術；全甲狀腺切除術；頸淋巴結(jié)清掃；預后

通訊作者：龔治林

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.026

中圖分類號：R736.1

收稿日期(2014-11-05修回日期 2015-03-15)

Survival Analysis of 232 Patients with Differentiated Thyroid Cancer after Operation

YIJunsong,GONGZhilin.TheFifthHospitalofJinzhou,Jinzhou,434000

Abstract【】ObjectiveTo study the survival of different surgical procedures for differentiated thyroid cancer.MethodsAccording to different surgical methods,232 cases of differentiated thyroid cancer were divided into 3 groups including thyroid lobectomy group (Group 1),total thyroidectomy group (Group 2) and total thyroidectomy plus prophylactic neck dissection group (Group 3).Kaplan-Meier,Log-rank and COX regression were used to study survival.Results⑴There was no significant difference in incidence of unilateral recurrent laryngeal nervous injury,superior laryngeal nervous injury and parathyroid injury of the 3 groups,incidence of postoperative hemorrhage in group 3 was higher than the other 2 groups (P=0.028);⑵Cumulative recurrent hazard in the group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),there was no significant difference between group 2 and group 3 (P=0.057);⑶Cumulative death hazard in group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),respectively,there was no significant difference between the other 2 groups (P=0.937);⑷Prognostic factors:surgical procedures,age and pathological type were main influencing factors affecting recurrence and survival.ConclusionPostoperative survival quality of differentiated thyroid cancer patients are directly correlated with surgical procedures,patients over 45 years old and follicular type have bad prognosis.

【Key words】Differentiated thyroid cancer;Thyroid lobectomy;Total thyroidectomy;Prophylactic cervical lymph node dissection;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1513～1517)

甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，其中90%以上為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)，DTC治療效果較好，但由于術后生存期長，長期隨訪困難，導致大規(guī)模、多中心循證醫(yī)學資料相對缺乏，目前對不同分期的DTC尚未達成標準化的手術方案。DTC首選手術治療，但在甲狀腺的切除范圍和是否應行預防性頸淋巴結(jié)清掃問題上存在較大爭議。本研究通過對232例DTC術后患者長期隨訪，旨在探討性別、年齡、手術方式、腫瘤分期、組織學類型等因素對患者術后生存質(zhì)量的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析1998年6月-2003年6月期間在我院行初次手術治療的232例Ⅰ～Ⅲ期DTC患者病案資料。記錄患者性別、年齡、手術方式、腫瘤分期及組織學類型等可能與預后相關的因素。其中男性68例，女性164例(男女比為1∶2.4)；中位年齡44(19～76)歲；43例行腺葉切除術，140例行全甲狀腺切除術，49例行全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術；參照美國癌癥學會(AJCC)分期標準，Ⅰ期81例，Ⅱ期84例，Ⅲ期67例；術后病檢結(jié)果：179例為乳頭狀癌，53例為濾泡狀癌。采用電話聯(lián)系或門診復查的方式隨訪(截止2013年6月)，記錄復發(fā)和死亡等重點事件及其發(fā)生時間。平均隨訪時間(90.0±22.5)個月，總體失訪率低于10%。

1.2診斷標準及分組方法

分化型甲狀腺癌診斷標準：依據(jù)AJCC的TNM分期標準，并結(jié)合術后病理診斷結(jié)果，納入Ⅰ～Ⅲ期病例作為研究對象。

手術方式分為以下三組：①單側(cè)腺葉加峽部切除術組；②全甲狀腺切除術組；③全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術組。所有患者初次術后均接受促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制治療，且均未接受I131治療。

1.3統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。三組患者之間并發(fā)癥發(fā)生率比較采用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗(Kruskal-Waillis檢驗)。分別以復發(fā)和死亡為終點事件，以性別、年齡、不同手術方式、腫瘤分期及甲狀腺癌組織學類型為自變量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲線，對影響預后的單因素分析應用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX比例風險回歸模型。

2結(jié)果

2.13組患者術后近期并發(fā)癥發(fā)生率的比較

全體觀察對象均無住院期間死亡，232例患者術后近期并發(fā)癥總體發(fā)生率為6.47%(15例)，其中單側(cè)喉返神經(jīng)損傷5例(2.16%)，喉上神經(jīng)損傷3例(1.29%)，3例為甲狀旁腺損傷(1.29%)，4例(1.72%)患者術后24 h內(nèi)因為頸部肌肉創(chuàng)面出血腫脹并呼吸困難再次手術止血，均未出現(xiàn)明顯食管損傷。上述8例喉部神經(jīng)損傷患者聲音嘶啞、飲水嗆咳癥狀在術后2個月內(nèi)均明顯好轉(zhuǎn)，3例甲狀旁腺損傷患者出現(xiàn)持續(xù)性甲狀旁腺功能減退需每日口服補鈣治療。組間比較4種并發(fā)癥的發(fā)生率，全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃術組術后出血發(fā)生率顯著高于其他兩組(P=0.028)，其余3種并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異。見表1。

表1　三組患者術后并發(fā)癥發(fā)病率比較/例

注：*為顯著性差異，P<0.05。

2.23組患者術后復發(fā)率的比較

以復發(fā)為終點事件，手術方式為分組變量，采用Kaplan-Meier法描述3組患者術后復發(fā)風險曲線(圖1)。本研究將隨訪期內(nèi)未發(fā)生死亡且未復發(fā)者定義為無瘤生存?zhèn)€體。10年隨訪期內(nèi)，單側(cè)腺葉切除組43例患者術后5年無瘤生存率為60.5%，10年無瘤生存率為36.1%；全甲狀腺切除組140例患者術后5年無瘤生存率為91.3%，10年無瘤生存率為77.4%；全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組49例患者術后5年無瘤生存率為91.8%，10年無瘤生存率為62.4%。

Log-rank檢驗結(jié)果顯示三組之間存在統(tǒng)計學差異(χ2=39.621,P=0.000)。三組間兩兩比較，隨時間推移單側(cè)腺葉切除組術后隨訪期內(nèi)累積復發(fā)風險顯著高于全甲狀腺切除組(χ2=37.290,P=0.000)及全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃組(χ2=11.295,P=0.000)，后兩組之間差異無顯著性(χ2=3.623,P=0.057)。

2.3影響術后復發(fā)率的因素

以術后10年無瘤生存率為因變量，針對手術方式、年齡、性別、臨床病理分期、病理類型及并發(fā)癥等6個自變量，當選入變量P≤0.05，剔除變量P>0.10時，先作單因素COX回歸分析，篩選出手術方式、年齡、病理類型及并發(fā)癥等4個是影響預后的單因素。將上述4個因素納入COX全變量模型作多因素回歸分析，結(jié)果表明：年齡≥45歲、濾泡狀癌及術后出現(xiàn)并發(fā)癥是DTC患者術后復發(fā)的危險因素，行全甲狀腺切除術(或加預防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)可降低DTC患者術后累積復發(fā)風險，見表2。

表2　影響DTC患者術后復發(fā)率的危險因素

注：*為有顯著性差異，且P <0.05；#為有顯著性差異，且P<0.01。

2.4三組患者術后死亡率的比較

以死亡為終點事件，手術方式為分組變量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲線(圖2)。對三組患者術后10年隨訪期內(nèi)死亡風險作比較，單側(cè)腺葉切除組43例患者術后5年累積生存率為93.02%，10年累積生存率為52.68%；全甲狀腺切除組140例患者術后5年內(nèi)累積生存率為97.11%，10年累積生存率為91.90%；全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃組49例患者術后5年累積生存率為95.92%，10年累積生存率為91.56%。

圖1　三組患者術后復發(fā)風險曲線

圖2　三組患者術后死亡風險曲線

經(jīng)Log-rank檢驗表明三組患者術后生存情況具有統(tǒng)計學差異(χ2=45.102，P=0.000)。三組間兩兩比較，單側(cè)腺葉切除組術后累積生存率顯著低于全甲狀腺切除組(χ2=38.564，P=0.000)和全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(χ2=16.981，P=0.000)，后兩組之間差異無顯著性(χ2=0.006，P=0.937)。

2.5影響DTC術后死亡率的因素

以術后10年累積生存率為因變量，針對手術方式、年齡、性別、臨床分期、病理類型及并發(fā)癥等6個自變量，當選入變量P≤0.05，剔除變量P>0.10時，先作單因素COX回歸分析，篩選出手術方式、性別、年齡、病理類型及并發(fā)癥等5個是影響預后的單因素。再將上述5個因素納入COX全變量模型作多因素回歸分析，結(jié)果表明：年齡≥45歲者危險性高；濾泡狀癌較乳頭狀癌危險性高；術后并發(fā)癥是危險因素；性別不影響預后；DTC患者行全甲狀腺切除術(或加預防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)可降低死亡風險，見表3。

表3　影響DTC患者術后死亡率的危險因素

注：*表示具有顯著性差異，且P<0.05；#表示具有顯著性差異，且P<0.01。

3討論

一般情況下，分化型甲狀腺癌(DTC)病程進展較慢，經(jīng)合理治療后?？色@得較長的生存期。目前認為手術切除是DTC的首選治療方案，初次手術尤為重要，合理的手術方式可減少術后近期并發(fā)癥，同時有效降低遠期復發(fā)率及死亡率。國內(nèi)針對不同期別DTC的手術治療規(guī)范尚未達成共識，在Ⅰ～Ⅲ期DTC的手術切除范圍方面爭議較多，出現(xiàn)了針對同一期別的DTC多種手術方式并行的局面。目前常見的手術方式有3類：單側(cè)甲狀腺葉切除術(或加峽部切除)；全甲狀腺切除術；全甲狀腺切除+預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術。本題通過對232例DTC經(jīng)初次手術治療的患者進行長達10年的術后隨訪，利用生存分析的方法從近期并發(fā)癥、遠期復發(fā)風險及死亡風險等三個方面比較上述3種術式的療效，評價不同術式的優(yōu)缺點，旨在為合理選擇手術方式提供參考依據(jù)。

3.1手術方式與術后并發(fā)癥

目前歐美專家大多主張行(雙側(cè))全甲狀腺切除術[2]，支持證據(jù)主要包括：①約30%的DTC為多灶性或伴有腺內(nèi)播散，全甲狀腺切除可減少癌灶殘留，降低遠期復發(fā)率；②(雙側(cè))全甲狀腺切除術后便于I131治療，能降低 I131治療劑量及不良反應，提高療效，尤其適合于伴有淋巴轉(zhuǎn)移的中晚期患者。國內(nèi)學者難以接受對所有DTC患者均行全甲狀腺切除術，主要顧慮在于全甲狀腺切除增加了手術難度，使得術后并發(fā)癥發(fā)生率相應升高，影響術后生活質(zhì)量。Giordano等[3]基于大樣本量臨床研究報道DTC行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃會增加短暫或永久性甲狀旁腺功能減退的風險。本題三組DTC患者(共232例)術后并發(fā)癥總體發(fā)生率為6.47%(共15例)，其中單側(cè)喉返神經(jīng)損傷5例(2.16%)，喉上神經(jīng)損傷3例(1.29%)，甲狀旁腺損傷3例(1.29%)，術后出血4例(1.72%)，均高于劉春萍等報道的430例DTC全甲狀腺切除術后并發(fā)癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)(分別為3.25%，1.16%，0.69%，0.47%，0.69%)[4]。表明術后并發(fā)癥可能更多的與術者操作技巧相關，但不能排除可能是由于樣本量的差距造成的偏差。此外，本研究顯示全甲狀腺切除加頸淋巴清掃術后24 h內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于單側(cè)腺葉切除組及全甲狀腺切除，其他并發(fā)癥無統(tǒng)計學差異，故我們建議在行頸淋巴清掃時應更加重視潛在的出血風險。

3.2手術切除范圍與術后復發(fā)、死亡風險

DTC患者初次手術治療時甲狀腺體切除范圍存在爭議。國內(nèi)學者劉嘉等[5]經(jīng)術后病理分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中雙側(cè)腺葉同時存在癌灶的比例高達31.2%(69/221)，全甲狀腺切除術可減少對側(cè)腺葉癌灶殘留。Duren等[6]對1 000例DTC病例進行分析后認為：全甲狀腺切除者術后20年生存率顯著高于單側(cè)腺葉切除者(92% vs 85%,P<0.01)。Bilimoria等[7]基于對52 173例DTC的研究報道：全甲狀腺切除術后復發(fā)率 (P=0.05)和死亡率(P=0.04)均低于與單側(cè)腺葉切除組。但Vaisman等[8]研究認為甲狀腺體切除范圍對DTC患者(尤其是對于低?；颊?的預后無顯著影響。本研究結(jié)果表明，全甲狀腺切除患者術后10年內(nèi)累積復發(fā)風險及死亡風險均顯著低于(單側(cè))腺葉切除者，建議DTC患者行全甲狀腺切除治療。

對于Ⅰ～Ⅲ期DTC患者初次手術治療時是否應常規(guī)行預防性中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃問題一直存在爭議。國內(nèi)劉嘉等[5]經(jīng)術后病理分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭癌患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例達43.0%(95/221)。國外Sipos等[9-10]報道DTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達20%～80%。故有觀點認為應常規(guī)行預防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，支持依據(jù)包括：①頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能影響預后，且再次手術時由于瘢痕粘連及周圍侵潤可能增加手術損傷風險；②此外，清掃頸淋巴結(jié)有助于臨床病理分期，指導后續(xù)治療。但多數(shù)學者不推薦常規(guī)行頸部淋巴結(jié)清掃，理由如下：①DTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率雖高，但其中僅有15%復發(fā)，且經(jīng)再次手術切除后不影響遠期生存率[11]；②頸淋巴結(jié)清掃會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率[3]，影響術后生存質(zhì)量；③另有文獻報道是否存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響DTC患者的預后[12]。本研究結(jié)論與后者一致，故不支持常規(guī)行預防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

本研究經(jīng)過平均(90.0±22.5)個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，全甲狀腺切除術后累積復發(fā)風險和死亡風險均明顯低于單側(cè)腺葉切除術式，但行預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃并未進一步改善術后無瘤生存率及總體生存率。因此，我們認為全甲狀腺切除術是Ⅰ～Ⅲ期DTC 患者最為合理的手術方案，預防性頸淋巴結(jié)清掃不能改善預后，還會增加術后出血風險。

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(編輯：吳小紅)