芪膠升白膠囊對(duì)惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態(tài)的影響

芪膠升白膠囊對(duì)惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態(tài)的影響

謝菁劉泉吳靈芝

作者單位:215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(謝菁，吳靈芝)；215129 蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院(劉泉)

【摘要】目的觀察芪膠升白膠囊對(duì)惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態(tài)的影響。方法將140例患者隨機(jī)編為兩組，治療組(化療+芪膠升白膠囊)，72例；對(duì)照組(單純化療組)68例。比較化療前后兩組患者生活質(zhì)量、骨髓抑制、血淋巴細(xì)胞百分比、血Th1和Th2類細(xì)胞因子表達(dá)水平。結(jié)果治療組生活質(zhì)量提高率37.5%，對(duì)照組20.6%，P<0.05；治療組化療后Ⅱ度以上骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組化療后淋巴細(xì)胞百分含量及比值較對(duì)照組增高明顯(P<0.05)。治療后Th1類細(xì)胞因子表達(dá)水平狀況分析，治療組高于本組治療前及對(duì)照組化療后的表達(dá)水平(P<0.05)；治療后，治療組Th2類細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯低于治療前及對(duì)照組化療后(P<0.05)。結(jié)論芪膠升白膠囊可提高患者生活質(zhì)量，降低化療所產(chǎn)生的骨髓毒性，起到改善患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的作用。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；芪膠升白膠囊；骨髓抑制；細(xì)胞因子；免疫功能

通訊作者：吳靈芝

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.011

中圖分類號(hào)：R73-36

收稿日期(2014-11-18修回日期 2015-07-10)

Effect of Qijiaoshenbai Capsule on Bone Marrow Suppression and Immune State of Malignant Gastrointestinal Tumor after Chemotherapy

XIEJing,LIUQuan,WULingzhi.TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,215006

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of Qijiaoshenbai capsule on bone marrow suppression and immune state of malignant gastrointestinal tumor after chemotherapy.Methods140 patients were randomly divided into 2 groups,the treatment group (chemotherapy and Qijiaoshenbai capsules),72 cases;the control group (chemotherapy ),68 cases.Living quality of patients,bone marrow suppression,the percentage of blood lymphocytes,and the expression levels of plasma Th1、Th2 type cytokines of the 2 groups before and after chemotherapy were compared.ResultsThe improvement of living quality of the treatment group was 37.5%,and 20.6% in the control group,P<0.05;bone marrow suppression rate overⅡ degree in the treatment group was lower than that of the control group after chemotherapy(P-values<0.05);the lymphocyte percentage and ratio of the treatment group increased significantly compared with the control group after chemotherapy(P<0.05).The expression level of plasma Th1 type cytokines in the treatment group after treatment were higher than before treatment,and was higher than that of the control group after chemotherapy(P<0.05);The expression level of plasma Th2 type cytokines in the treatment group after treatment were significantly lower than before treatment,and was lower than that of the control group after chemotherapy(P<0.05).ConclusionQijiaoshenbai capsule can efficiently enhance the living quality of patients,reduce the toxicity of bone marrow after chemotherapy,and improve the cellular immune state of patients.

【Key words】Malignant tumor;Qijiaoshenbai capsule;Bone marrow suppression;Cytokines;Immune state

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1462～1465)

化療是惡性腫瘤的重要治療策略，骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，骨髓抑制發(fā)生之后，則會(huì)造成感染、出血等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重還會(huì)有生命危險(xiǎn)，甚至出現(xiàn)死亡。而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，張瑞萍等[1]研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者存在免疫功能紊亂，其外周血中抗腫瘤免疫細(xì)胞CD3+、CD4+均顯著低于健康人，且存在Th1向Th2飄移，如何維持免疫細(xì)胞的平衡以及促使Th2向Th1逆轉(zhuǎn)對(duì)重建機(jī)體的抗腫瘤免疫功能有重要意義。為此，本研究收集惡性消化道腫瘤化療中使用芪膠升白膠囊的病例，觀察它在預(yù)防以及減輕骨髓毒性方面的作用，研究其對(duì)患者的免疫狀態(tài)所產(chǎn)生的影響。

1資料與方法

1.1病例選擇

選擇在2012年1月- 2013年7月到我院腫瘤內(nèi)科進(jìn)行治療的140例惡性消化道腫瘤患者，隨機(jī)將這些患者分做兩組。使用芪膠升白膠囊+化療的患者72例(治療組)，年齡40～81歲，平均年齡(60.5±4.2)歲；男性48例，女性24例；其中胃癌32例，食管癌12例，腸癌28例。對(duì)照組(單純化療組)68例，年齡36～78歲，平均年齡(57±3.5)歲，男性42例，女性26例；其中胃癌31例，食管癌10例，腸癌27例。兩組在性別、年齡、疾病分類、疾病不同階段以及化療治療方法上，比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有惡性腫瘤病例均經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診，心臟、肝臟、腎臟功能正常，卡氏評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

1.2治療方法

兩組都采用XELOX或FOLFOX方案。每例連續(xù)化療6個(gè)療程。治療組患者不僅化療，還另外服用貴陽德昌祥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的芪膠升白膠囊(產(chǎn)品主要成分為當(dāng)歸、阿膠、苦參、黃芪、血人參、大棗、淫羊藿)，一次4粒，一天服用3次，初次化療后給予患者服用，以3周為1個(gè)療程。對(duì)照組僅化療。6個(gè)療程后觀察療效。所有患者化療期間輔助使用5-HT3 受體阻滯劑來止嘔，如粒細(xì)胞下降>Ⅰ級(jí)，給予G-CSF 治療，血小板與紅細(xì)胞≥Ⅲ級(jí)抑制的情況下予以IL-11治療和成分輸血。1個(gè)療程3周，全部患者化療時(shí)間為6個(gè)周期，服用芪膠升白膠囊時(shí)間與上相同，化療過程中正常服用藥品。

1.3測(cè)評(píng)方法

用Karnofsky對(duì)患者評(píng)分，治療前后均以10分作為分界標(biāo)準(zhǔn)，>10分為提高，<10分表示降低，評(píng)分變化幅度在10分內(nèi)表示穩(wěn)定。參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物常見不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度[2]。首次及第5次化療前復(fù)查血常規(guī)，記錄中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板的狀況，比較治療組與對(duì)照組血象和生活質(zhì)量狀況。同時(shí)行細(xì)胞因子檢測(cè)：在清晨空腹時(shí)抽取患者肘部靜脈血液5ml，流式細(xì)胞儀檢測(cè)T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞亞群(CD3+CD4+，簡(jiǎn)稱為CD4)及T抑制/細(xì)胞毒性細(xì)胞亞群(CD3+CD8+，簡(jiǎn)稱為CD8)淋巴細(xì)胞百分含量，對(duì)Th1類細(xì)胞因子(IFN-r、TNF-a)和Th2類細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)的表達(dá)水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1化療完成率

治療組化療完成率達(dá)到100.0%(72/72)，對(duì)照組達(dá)到88.2%(60/68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2骨髓毒性比較

化療前兩組患者白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)水平比較均無明顯差異，見表1?；熀笾委熃MⅠ度骨髓毒性22例、Ⅱ度13例、(Ⅲ+Ⅳ)度3例，總發(fā)生率為52.8%，Ⅱ度以上發(fā)生率為22.2%；對(duì)照組骨髓毒性Ⅰ度25例、Ⅱ度14例、(Ⅲ+Ⅳ)度9例，總發(fā)生率為70.6%，Ⅱ度以上發(fā)生率達(dá)33.8%；總發(fā)生率兩組差異不大，但Ⅱ度以上發(fā)生率，治療組更低，見表1。

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

組別WBC(×109/L)N(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)治療組 化療前4.37±1.232.58±1.12109±10168±42 化療后4.11±1.092.37±1.06102±8163±36對(duì)照組 化療前4.28±1.082.47±1.14106±11176±36 化療后2.31±0.98*1.79±0.87*90±58*133±24*

注：治療組與對(duì)照組化療后比較，*為P<0.05。

2.3生活質(zhì)量

化療后治療組Karnofsky評(píng)分27例(37.5%)升高、38例穩(wěn)定、7例下降，對(duì)照組化療后14例(20.6%)升高、42例穩(wěn)定、12例下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均<0.05；見表2。

表2　兩組情況比較/例

2.4血淋巴細(xì)胞百分含量比較

治療組及對(duì)照組同組患者化療后外周血中CD4(CD3+CD4+)、CD8(CD3+CD8+)淋巴細(xì)胞百分含量以及CD4/CD8的比值均較化療前明顯下降。但對(duì)照組與治療組化療后比較，對(duì)照組淋巴細(xì)胞百分含量下降明顯，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組血淋巴細(xì)胞百分含量及比值比較( ± s，%)

表3　兩組血淋巴細(xì)胞百分含量及比值比較( ± s，%)

組別CD3+CD4+CD3+CD8+CD4/CD8治療組 化療前32.25±5.1625.08±4.341.31 化療后28.23±4.2421.65±3.380.87對(duì)照組 化療前31.36±3.9626.10±4.281.23 化療后23.51±3.08*17.09±3.25*0.72*

注：*為治療組與對(duì)照組化療后比較，P<0.05。

2.5細(xì)胞因子表達(dá)水平比較

與化療前相比，治療組化療后Th1類細(xì)胞因子表達(dá)水平更高，比對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；化療后治療組Th2類細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)表達(dá)水平低于化療前，也低于對(duì)照組的，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表4。

表4　兩組治療前后細(xì)胞因子表達(dá)水平比較( ± s，pg/ml)

表4　兩組治療前后細(xì)胞因子表達(dá)水平比較( ± s，pg/ml)

組別IFN-rTNF-aIL-4IL-10治療組 化療前15.8±3.43.6±0.88.3±1.95.3±1.2 化療后18.7±3.7△4.8±0.9△6.2±1.4△4.0±0.8△對(duì)照組 化療前15.6±3.33.5±0.98.5±1.785.5±0.9 化療后16.8±3.5*3.8±1.0*7.8±1.2*5.2±1.0*

注：△為治療組內(nèi)化療前后比較，P<0.05；*為與對(duì)照組化療后比較，P<0.05。

3討論

在惡性腫瘤的治療中，化療是非常有效的方法之一，隨著化療劑量的增加，副作用也相應(yīng)增加，最常見的劑量限制性毒性是骨髓抑制，常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重時(shí)全血降低，由于此項(xiàng)毒副作用使得臨床醫(yī)師對(duì)化療藥物的使用劑量受到明顯限制，拖延了化療療程，嚴(yán)重影響惡性腫瘤的療效。因此及時(shí)有效的預(yù)防和治療骨髓抑制，對(duì)有無必要繼續(xù)化療腫瘤患者，延長(zhǎng)患者生命期限，提高生活質(zhì)量狀況都有重要意義。

芪膠升白膠囊由苗族根據(jù)民間經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行提煉精制而成，其成分主要為由阿膠、大棗、血人參、苦參、淫羊藿、當(dāng)歸、黃芪，其中阿膠滋陰補(bǔ)血，大棗養(yǎng)血益氣，黃芪益氣固表、健脾補(bǔ)中，血人參補(bǔ)虛滋陰，淫羊藿增強(qiáng)免疫力、補(bǔ)腎助陽，苦參清熱燥濕、抗炎抗腫瘤，黃芪當(dāng)歸二藥合用取益氣養(yǎng)血之功，系當(dāng)歸補(bǔ)血湯之方意。國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)黃芪具有抗腫瘤作用，它能顯著降低化療藥物的毒性，被當(dāng)作一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑使用[3]。茅蘇萍等[4]研究發(fā)現(xiàn)黃芪不僅有提高腫瘤患者Th1細(xì)胞因子的作用，同時(shí)還有降低患者Th2細(xì)胞因子的作用，從而使得Th1/Th2細(xì)胞因子逐漸恢復(fù)平衡狀態(tài)。人參皂甙[5]能使腫瘤放療患者外周血Th1/Th2向免疫增強(qiáng)的方向漂移。人參、黃芪連用可以保護(hù)骨髓，促進(jìn)造血細(xì)胞更好的分化、增殖，升高白細(xì)胞、紅細(xì)胞與血小板，增加吞噬細(xì)胞的吞噬功能[6]。人參總皂苷與黃芪多糖連用可以增強(qiáng)小鼠免疫功能、促進(jìn)正常人外周血T細(xì)胞增殖，有一定的協(xié)同作用[7]。這兩者與當(dāng)歸、阿膠合用能提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力、促進(jìn)健康人淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用，還有保護(hù)骨髓、抗輻射，激活造血的功能。以上藥物合用，通過益氣養(yǎng)血、補(bǔ)氣生血，促進(jìn)骨髓紅系造血，減輕化療引起的免疫抑制和骨髓抑制，增強(qiáng)機(jī)體殺滅癌細(xì)胞的能力，使腫瘤病人免疫功能恢復(fù)。芪膠升白膠囊具有補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰、助陽作用，系扶正培本類中藥，而此類藥物能促使機(jī)體免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8]，可催化釋放大量的細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在運(yùn)動(dòng)中殺滅發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞[9]，有類似生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用。本研究表明，使用芪膠升白膠囊有助于提高患者的生活質(zhì)量。使用芪膠升白膠囊治療后，治療組化療后白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)均較對(duì)照組明顯升高，且發(fā)生Ⅱ度以上骨髓抑制者明顯低于對(duì)照組，表明其具有保護(hù)骨髓細(xì)胞，促進(jìn)骨髓造血，從而升高血象。同時(shí)，治療組化療后淋巴細(xì)胞百分含量及相關(guān)比值較對(duì)照組顯著增多，表明芪膠升白膠囊有利于增多淋巴細(xì)胞，使淋巴細(xì)胞更多獲得自保能力，對(duì)抗化療引發(fā)的凋亡[10]，提高患者免疫功能的作用，同時(shí)因腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能處于免疫抑制狀態(tài)，芪膠升白膠囊能增強(qiáng)患者識(shí)別和殺傷突變細(xì)胞的能力，抑制腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[11]。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能關(guān)系密切。作為抑制腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展的首道防線，腫瘤原發(fā)病灶局部免疫功能很關(guān)鍵，腫瘤內(nèi)環(huán)境中，癌細(xì)胞增殖狀況復(fù)雜，這極易引發(fā)免疫低下或免疫的不應(yīng)答，甚至?xí)谀[瘤局部導(dǎo)致免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[12]。1986年Mosmann等[13]根據(jù)CD4+T細(xì)胞分泌不同細(xì)胞因子，首次提出Th細(xì)胞分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫。Sharma等[14]的研究進(jìn)一步顯示，Th1細(xì)胞分泌的IFN-r具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用，IFN-r可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤活性，抑制局部腫瘤的生長(zhǎng)。如果機(jī)體Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，說明處于良好的抗腫瘤狀態(tài)。Th2細(xì)胞分泌的IL-4可使腫瘤組織產(chǎn)生IL-10，抑制APC的功能；IL-4還可借助于抑制IFN-r和IL-2的產(chǎn)生、減少腫瘤細(xì)胞抗原的表達(dá)、抑制NK細(xì)胞的活化等來抑制細(xì)胞免疫的抗腫瘤效應(yīng)。正常情況下，Th1/Th2細(xì)胞因子處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)平衡向Th1或Th2中的一方進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生機(jī)體Th1/Th2偏移現(xiàn)象。Th1/Th2偏移在腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展、施治和轉(zhuǎn)歸等過程中有重要作用?，F(xiàn)有研究表明Th2細(xì)胞因子在多種惡性腫瘤患者體內(nèi)占優(yōu)勢(shì)，且Th1/Th2的偏移和腫瘤惡性程度呈正相關(guān)[15]。由于Thl和Th2細(xì)胞因子在功能上相互對(duì)抗，只有二者保持動(dòng)態(tài)平衡才可保證機(jī)體正常免疫應(yīng)答水平。若發(fā)生Th2免疫漂移，則可導(dǎo)致免疫抑制。既往研究認(rèn)為，Thl/Th2細(xì)胞因子表達(dá)異常是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃避的重要原因[16]。通?？鼓[瘤化療會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致患者免疫抑制，因此對(duì)腫瘤患者進(jìn)行化療的同時(shí)，聯(lián)合某些藥物來提高機(jī)體Th1細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制Th2細(xì)胞因子的表達(dá)。從而逆轉(zhuǎn)Thl、Th2失衡，改善患者的免疫耐受和免疫受抑狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，血IFN-r、TNF-a表達(dá)水平，在治療后治療組患者上升，這提示Th1表達(dá)水平得到增強(qiáng)，而血IL-4、IL-10則降低，這表明Th2表達(dá)水平出現(xiàn)降低，由此患者體內(nèi)Th1/Th2失衡比率漸趨于平衡，可促使機(jī)體免疫狀態(tài)得以恢復(fù)從而提高殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

綜上可知，使用芪膠升白膠囊可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，改善患者細(xì)胞免疫狀態(tài)，降低化療所引起的骨髓毒性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，產(chǎn)品療效顯著，值得臨床應(yīng)用推廣。

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(編輯：吳小紅)