大劑量多次分割立體定向放療對聽神經(jīng)瘤的療效分析

·臨床研究·

大劑量多次分割立體定向放療對聽神經(jīng)瘤的療效分析

陳志萍溝脇尚志小倉健宇藤惠平岡眞寛

作者單位:330029 江西省腫瘤醫(yī)院(陳志萍)；日本京都大學(xué)附屬病院放射線治療科(溝脇尚志，小倉健，宇藤惠，平岡眞寛)

【摘要】目的評價大劑量分割立體定向放療(hypo-FSRT)治療聽神經(jīng)瘤患者在腫瘤局部控制及有效聽力保存等方面的臨床價值。方法回顧性分析47例單側(cè)聽神經(jīng)瘤患者，中位年齡61歲，放療前19例患者持有有效聽力，腫瘤最大徑中位值20 mm，處方劑量：等中心總劑量25 Gy，5次分割，每日1次，80%劑量曲線包繞計劃靶區(qū)(PTV)邊緣。采用實體瘤消退評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)改良版1.1評估腫瘤消退情況。采用Gardner-Robertson Class評估聽力保存情況。SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果中位隨訪及聽力隨訪時間分別為61及52個月，30例(63.8%)、13例(27.67%)及4 例(8.5%)患者分別出現(xiàn)腫瘤部分縮退(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，根據(jù)Kaplan-Meier生存分析，5年腫瘤局部控制率為90.4%，放療前腫瘤是否合并囊變成分在腫瘤控制方面存在顯著性差異(P=0.015)，合并囊變的腫瘤預(yù)示放療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的可能性大。放療后14例(29.8%)患者出現(xiàn)腫瘤暫時性增大。1、3、5年患者有效聽力保存率分別為68.4%,62.1%及35.5%。有效聽力保存與未保存患者在腫瘤消退情況方面存在明顯差異(P=0.017)。1例(2.1%)患者行挽救性手術(shù)，2例(4.3%)患者行VP-腦室分流術(shù)，2例(4.3%)患者新出現(xiàn)三叉神經(jīng)輕度麻痹。結(jié)論Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治療單側(cè)聽神經(jīng)瘤可有效控制腫瘤，放療后并發(fā)癥發(fā)生率低。影像定期隨訪中觀察到腫瘤暫時性增大及逐漸縮退過程。放療前腫瘤合并囊變預(yù)示患者放療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)率更高。

【關(guān)鍵詞】聽神經(jīng)瘤；立體定向技術(shù)；放射治療；分割模式

基金項目：2014年度日本武田科學(xué)振興財團(tuán)獎學(xué)金贊助

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.006

中圖分類號：R739.4

收稿日期(2015-06-09修回日期 2015-08-24)

Clinical Efficacy of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy in Five Fractions for

Acoustic Neuromas

CHENZhiping,MizowakiTakashi,KengoOgura,etal.JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Abstract【】ObjectiveTo study the clinical outcomes of hypofractionated stereotactic radiotherapy (hypo-FSRT) for acoustic neuromas (ANs).Methods47 patients with unilateral acoustic neuroma were treated consecutively with hypo-FSRT.The median age was 61 years old.19 patients kept serviceable hearing status prior to hypo-FSRT.The median value of the maximum diameter was 20 mm.25 Gy in 5 fractions in a week was prescribed at the isocenter and the planning target volume (PTV)was covered by the 80% isodose line.Statistical analyses were performed with IBM SPSS statistics version 18 (sig.P< 0.05).ResultsThe median follow-up and audiometric follow-up were 61 and 52 months,respectively.Estimated local progression-free probability at 5 years were 90.4%.Existence of cystic component before hypo-FSRT had a significantly worse impact on local control (P=0.015).Temporary expansion of tumors was observed in 14 patients (29.8%).Estimated hearing preservation probability at 1,3 and 5 years was 68.4%,62.1% and 35.5%,respectively.Hearing preservation was significantly related to tumor response (better in PR cases,P=0.017).Salvage surgery and VP-shunt surgery was required in one and two cases,respectively.2(4.3%)patients experienced newly mild symptom in trigeminal nerve function.ConclusionHypo-FSRT in 5 fractions for unilateral acoustic neuroma can achieve excellent tumor local control with no severe facial and trigeminal complications.Tumor expansion during the imaging follow-up is observed while majority is temporary.Cystic ANs has higher risk of tumor progression.

【Key words】Acoustic neuroma;Stereotaxic techniques;Radiotherapy;Dose fractionation

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1443～1448)

聽神經(jīng)瘤(ANs)起源于前庭神經(jīng)的良性腫瘤，其早期癥狀為耳鳴，聽力下降，眩暈及頭暈等，隨著腫瘤增大，超出內(nèi)聽道(IAC)或?qū)δX干及第四腦室產(chǎn)生壓迫，患者可能出現(xiàn)的癥狀：三叉神經(jīng)麻痹，面神經(jīng)癱瘓，小腦共濟(jì)失調(diào)及顱內(nèi)高壓等[1]。

近年來隨著影像技術(shù)及診斷水平不斷提高，聽神經(jīng)瘤發(fā)病率亦逐年增加[2-3]。聽神經(jīng)瘤生長通常緩慢，甚至少部分呈現(xiàn)不生長現(xiàn)象[4-5]。因此，對于無癥狀小型聽神經(jīng)瘤通常首選觀察，嚴(yán)密影像隨訪。對于有癥狀或中大型聽神經(jīng)瘤，可選擇微創(chuàng)手術(shù)(MS)及立體定向放射治療。與MS相比較，立體定向放射治療具有相近的腫瘤局部控制率、更高神經(jīng)功能保存率及無手術(shù)風(fēng)險等優(yōu)勢[2,6]。

立體定向放療分為單次立體定向放射外科(SRS)、常規(guī)多次分割立體定向放療(FSRT)及大劑量多次分割立體定向放療(hypo-FSRT)。FSRT與SRS相比較[7]，兩者腫瘤局部控制相似，前者在神經(jīng)功能保護(hù)方面優(yōu)于后者，因此對于較大的聽神經(jīng)瘤，采用FSRT治療更佳。FSRT通常需要5～6周完成，對于良性腫瘤其治療時間顯得過長。hypo-FSRT可以大大縮短患者的治療時間，然而有關(guān)hypo-FSRT治療聽神經(jīng)瘤的療效研究非常有限[8-9]。

本研究目的通過回顧性分析大劑量分割立體定向放療(hypo-FSRT)治療聽神經(jīng)瘤患者的臨床轉(zhuǎn)歸，評價hypo-FSRT在腫瘤局部控制及有效聽力保存方面的臨床價值。

1資料與方法

1.1病例資料

經(jīng)京都大學(xué)附屬病院機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)后對2007年2月至2012年3月期間在京都大學(xué)病院治療的47例單側(cè)聽神經(jīng)瘤患者進(jìn)行回顧性研究?；颊咧形荒挲g61歲(25～82歲)，20例患者曾接受過手術(shù)切除，病理證實為聽神經(jīng)瘤，其它患者通過MRI平掃加增強(qiáng)掃描診斷。放療前19例患者持有有效聽力，腫瘤最大徑中位值20 mm(8～40 mm)，腫瘤體積中位值2.7 cm3(0.2～19.0 cm3)?；颊甙Y狀有聽力下降，耳鳴，頭暈，眩暈，三叉神經(jīng)，面神經(jīng)功能障礙及小腦共濟(jì)失調(diào)等(表 1)。

hypo-FSRT治療入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①無癥狀的小腫瘤(<1.0 cm)，經(jīng)觀察后腫瘤增大或出現(xiàn)癥狀；②有癥狀的中小腫瘤(1.0～3.0 cm)；③手術(shù)后殘留或經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤增大；④大腫瘤(> 3.0 cm)，患者身體狀況無法手術(shù)或拒絕手術(shù)和(或)常規(guī)分割放射治療。所有患者治療前均簽署hypo-FSRT治療知情同意書。

1.2hypo-FSRT放射治療

所有患者均采用Novalis/ExacTrac立體定向放療系統(tǒng)(BrainLAB,Feldkirchen,Germany)完成CT模擬定位、放療計劃制定及放療實施[10]。

表1　患者一般臨床資料(例，%)

注：有效聽力指放療前純音敏銳度(PTA)≤50 dB;手術(shù)史指放療前患者接受聽神經(jīng)瘤手術(shù)切除。

1.2.1CT模擬定位患者仰臥位，采用專門的立體定向放療面膜進(jìn)行頭部固定(圖1)，裝上坐標(biāo)定位器(localizer)后進(jìn)行增強(qiáng)CT模擬掃描，所有 CT 掃描是通過 CT 模擬機(jī)(GE Healthcare,Milwaukee,WI,USA)以1.25 mm層厚獲得，掃描范圍顱頂至頸2～3椎體水平。

1.2.2放療計劃制定CT模擬掃描圖像導(dǎo)入iplan計劃系統(tǒng)(iPlan 4.1.2,Brainlab，Germany),通過MRI-CT融合，勾畫大體腫瘤體積(GTV)，計劃靶區(qū)體積(PTV)為GTV外放1 mm形成。危及器官包括腦干、雙側(cè)眼球、晶體、視神經(jīng)及視交叉等。所有計劃均采用三道弧照射，處方劑量統(tǒng)一為：PTV中心點總劑量25 Gy，分5次，連續(xù)照射，80%劑量曲線包繞PTV邊緣。危及器官劑量控制在安全范圍之內(nèi)。

1.2.3放療計劃實施放療通過Novalis 直線加速器實施(Novalis TX Linear Accelerator)完成?；颊卟捎门cCT模擬定位時相同體位及固定后裝上BrainLAB頭架(其上帶有6個可被紅外線識別的標(biāo)記點)，從頭尾、腹背及左右三個方向進(jìn)行體位校正，確保擺位誤差在允許范圍之內(nèi)(誤差值：≤ 1 mm)后開始實施hypo-FSRT治療。

1.3 隨訪及療效評估

放療后3年內(nèi)每3～6個月復(fù)查一次，復(fù)查內(nèi)容主要包括影像學(xué)檢查(增強(qiáng)CT或MRI為主)及聽力檢查。3年后則每年復(fù)查一次。(為了確保按時復(fù)查，通常每次隨訪結(jié)束時預(yù)約下次隨訪日期，在患者隨訪日期前工作人員電話通知提醒復(fù)查)。通過計算最大腫瘤層面最長徑(mm)×最長垂直短徑(mm)評估腫瘤大小變化，根據(jù)實體瘤消退評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)改良版1.1評估腫瘤消退情況[11]，腫瘤完全消退為CR，消退≥ 30%為腫瘤部分消退(PR)，增大≥ 20%為腫瘤進(jìn)展(PD),介于PR與PD之間為腫瘤穩(wěn)定(SD)。腫瘤完全消退、部分消退及穩(wěn)定視為腫瘤無進(jìn)展。采用Gardner-Robertson Class[12]評估聽力保存情況，Gardner-RobertsonⅠ和Ⅱ級有效聽力視為有效聽力。本研究主要終點為評估hypo-FSRT腫瘤局部控制，聽力保存及并發(fā)癥。次要終點為影響腫瘤局部控制及聽力保存的相關(guān)因素分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件將所得病例臨床資料建立數(shù)據(jù)庫，并統(tǒng)計分析。腫瘤局部控制率及聽力保存率采用 Kaplan-Meier方法[13]進(jìn)行分析及制圖，采用Mann-Whitney U 檢驗及Log-rank檢驗亞組間差異。P< 0.05視為具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。采用GraphPad Prism vision 5軟件制作腫瘤變化及聽力變化動態(tài)圖。

2結(jié)果

所有患者無間斷完成hypo-FSRT.治療前有37例患者曾采取觀察方法，經(jīng)過密切隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤或癥狀進(jìn)展后開始接受hypo-FSRT治療。

2.1腫瘤局部控制情況

中位隨訪時間為61個月(9～92個月)，放療后腫瘤CR、PR、SD 及PD率分別是0(0例)、63.8% (30例)、27.67% (13例)及8.5% (4例)，根據(jù)Kaplan-Meier生存分析，5年腫瘤局部控制率90.4% (95%CI:76～96.4)(圖1)。4例患者分別在放療后4、12、20、49個月時出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。放療前腫瘤體積分別為2.3、2.3、3.3及 10.2 cm3。1例患者接受挽救性手術(shù)切除。其他3例患者處于觀察階段。通過Mann-Whitney U及Log-rank檢驗，≥60歲與<60 歲患者(P=0.929)、患者性別(P=0.445)、 腫瘤大小 (P=0.395)、放療前是否手術(shù)(P=0.444)在腫瘤控制方面均無統(tǒng)計學(xué)上差異。而放療前腫瘤是否合并囊變具有顯著性差異(P=0.015)。腫瘤合并囊變放療后出現(xiàn)PD的風(fēng)險更大。

2.2腫瘤暫時性增大情況

14例(29.8%)患者出現(xiàn)腫瘤暫時性增大，圖2顯示14例患者腫瘤動態(tài)變化過程。hypo-FSRT結(jié)束與腫瘤增大到PD間隔中位時間為6個月(1～21個月)；hypo-FSRT結(jié)束與腫瘤開始縮小的中位間隔時間是18個月(7～39個月)。放療后腫瘤是否合并暫時性增大在腫瘤控制方面無顯著性差異(P=0.185)。

圖1　腫瘤局部控制曲線

Y軸顯示最大層面的腫瘤大小

2.3聽力保存情況

中位聽力隨訪時間為52個月 (6～72個月)，31.6%(6例)患者保留有效聽力。根據(jù)Kaplan-Meier統(tǒng)計分析1、3、5年患者聽力保存率分別為68.4%(95% CI:42.8～84.4)、62.1% (95% CI:19.6～62.1)及35.5% (95% CI:15.2～56.6),見圖3。對聽力保存與聽力喪失患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在患者年齡(P=0.423)、腫瘤大小(P=0.296)、放療前聽力分級(P=0.931)、是否手術(shù)(P=0.273)、腫瘤暫時性增大(P=0.663)以及腫瘤局部控制率(P=0.802)方面均無顯著差異，而腫瘤PR率方面有統(tǒng)計學(xué)上差異(P=0.042)，保存聽力者腫瘤消退均為PR。圖4顯示13例聽力喪失患者放療后聽力下降過程，放療結(jié)束與聽力喪失之間中位時間為15個月(2～50個月)。

注：虛線為95%可信區(qū)間。

圖4　聽力喪失患者的聽力下降曲線

2.4相關(guān)癥狀變化及副作用

1例(2.1%)患者行挽救性手術(shù)，2例(4.3%)患者行VP-腦室分流術(shù)，三叉神經(jīng)功能及面神經(jīng)功能保存率分別為91.5%(43 例)及 97.9%(46例)。2例(4.3%)患者新出現(xiàn)三叉神經(jīng)輕度麻痹(表2)。無患者出現(xiàn)腦干放射性壞死或繼發(fā)第二惡性腫瘤。

3討論

Sakanaka等[14]回顧性分析1998～2006年間在京都大學(xué)附屬病院治療的聽神經(jīng)瘤患者，將患者分成FSRT組(30～39 Gy/10～13次)及hypo-FSRT組(20～24 Gy/5～6次)，發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤控制及神經(jīng)功能保存等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異?；诖隧椦芯拷Y(jié)果，2007年始京都大學(xué)附屬病院制定聽神經(jīng)瘤的hypo-FSRT劑量分割模式，統(tǒng)一為腫瘤中心點總劑量25 Gy，分5次照射，80%劑量曲線包繞PTV邊緣，通過hypo-FSRT治療患者可大大縮短治療時間。

SRS因可獲得與微創(chuàng)手術(shù)相當(dāng)?shù)哪[瘤局部控制率并具有較高的神經(jīng)功能保存能力同時沒有手術(shù)風(fēng)險、麻醉風(fēng)險已經(jīng)逐漸成為微創(chuàng)手術(shù)理想的替代治療。Sarmiento等[15]通過大規(guī)模的文獻(xiàn)回顧分析認(rèn)為對于大多數(shù)小于3 cm的聽神經(jīng)腫瘤來說SRS應(yīng)該考慮為首選治療。FSRT因具有分割性照射帶來的放射生物方面受益理論上應(yīng)該具有更寬闊的治療范疇。至此，不少學(xué)者亦展開了SRS與FSRT臨床療效對比研究[6,16-17]。通過對比研究發(fā)現(xiàn)，SRS與FSRT對聽神經(jīng)瘤局部控制率相當(dāng)，而后者對偏大的腫瘤在聽力保存、面神經(jīng)保護(hù)等方面更有優(yōu)勢。

Hypo-FSRT定義為總劑量相當(dāng)前提下，分割劑量大，分割次數(shù)少。與FSRT、SRS比較，既具有分割照射的放射生物方面的優(yōu)勢，又可以大大縮短患者治療時間。然而，迄今為止，可獲取聽神經(jīng)瘤hypo-FSRT的研究較少[8-9]，且患者例數(shù)非常有限。本研究主要通過評估Hypo-FSRT治療的47例聽神經(jīng)瘤患者的臨床療效，為Hypo-FSRT數(shù)據(jù)庫提供更多臨床效果數(shù)據(jù)，從而更準(zhǔn)確評價Hypo-FSRT在聽神經(jīng)瘤治療中的價值。

本研究中采用直線加速器實施hypo-FSRT(統(tǒng)一處方劑量25 Gy/5次)治療47例單側(cè)聽神經(jīng)瘤患者，其5年腫瘤局部控制率90.4%。1、3、5年患者聽力保存率分別為68.4%、62.1%及35.5%。以本研究隨訪時間及腫瘤大小為參照通過PUBMED篩選出文獻(xiàn)6篇進(jìn)行回顧性比較分析[18-23]。文獻(xiàn)中腫瘤控制率為86%～97.6%，聽力保存率為42.9%～71%。本研究腫瘤控制率與文獻(xiàn)報道相當(dāng)，而聽力保存率較低，可能與部分患者放療前聽力快速下降有關(guān)，即使不行放療，其聽力很可能繼續(xù)下降，即放療亦不能阻止其有效聽力喪失的趨勢。

本研究在影像隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤暫時性增大現(xiàn)象發(fā)生率29.8%，與以往相關(guān)報道的類似[24-27]。其發(fā)生機(jī)制仍不明確，大多數(shù)認(rèn)為由于放療導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部出血或增加局部血管膜通透性而形成的[20,28]。

本研究發(fā)現(xiàn)放療前聽神經(jīng)腫瘤合并囊性成分預(yù)示著患者腫瘤進(jìn)展可能性大，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.015)，與Delsanti等[29]研究結(jié)論相同，而Shirato 等[30]持有相反的觀點，他們認(rèn)為合并囊變的患者放療后腫瘤全部得到控制。是否合并囊性病變與腫瘤消退之間的關(guān)系存在不同觀點，其原因可能與患者背景資料、放療技術(shù)、處方劑量等不同有關(guān)。

部分聽神經(jīng)瘤患者在放療后聽力逐漸下降甚至完全喪失[20-21,31]，不少學(xué)者對此進(jìn)行研究。近年來，耳蝸照射劑量成為研究熱點。其中耳蝸平均劑量最受關(guān)注，盡管各研究中得出的臨界值不同(4.75～6.0 Gy)[20,31]，但認(rèn)為聽力保存與耳蝸平均照射劑量有顯著性相關(guān)。除此之外，也有研究報道耳蝸的中位劑量是相關(guān)因素[32]。Jacob等[33]研究中采用總劑量18 Gy,分3次照射的劑量分割模式，建立耳蝸體積、耳蝸照射劑量及聽力保存率的模型，該模型顯示除了耳蝸照射劑量影響聽力保存外，耳蝸體積與聽力保存率之間存在顯著性相關(guān)性，即耳蝸體積偏大者其聽力保存機(jī)率高。然而，如何準(zhǔn)確地勾畫出耳蝸結(jié)構(gòu)而不受主觀因素影響，目前并未達(dá)成共識。Litre等[21]采用FSRT治療155例聽神經(jīng)瘤患者，處方劑量為50.4/28次，發(fā)現(xiàn)聽力保存與耳蝸照射劑量不存在統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性。上述研究結(jié)果存在矛盾之處，可能與分割劑量不同有關(guān)。綜上所述，多數(shù)學(xué)者建議耳蝸結(jié)構(gòu)應(yīng)該被視為危及器官進(jìn)行勾畫及保護(hù)，盡管其劑量閾值還不明確，需要我們進(jìn)一步深入研究探討。

表2　hypo-FSRT治療后患者癥狀變化(例，%)

本研究的主要限制為未勾畫耳蝸結(jié)構(gòu)，無法評估耳蝸受照射劑量在聽力保存與喪失患者間的差異。在未來的臨床研究工作中，將把耳蝸結(jié)構(gòu)列入危及器官進(jìn)行勾畫，探討耳蝸劑量與聽力保存是否存在相關(guān)性。

Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治療單側(cè)聽神經(jīng)瘤可以獲得不錯的腫瘤控制，且并發(fā)癥發(fā)生率低。影像定期隨訪中觀察到腫瘤暫時性增大及逐漸縮退過程。放療前腫瘤合并囊變預(yù)示患者放療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險更大。改善患者聽力保存情況將成為未來研究重點。

參考文獻(xiàn)

[1]Powell C,Micallef C,Gonsalves A,et al.Fractionated stereotactic radiotherapy in the treatment of vestibular schwannoma (acoustic neuroma):predicting the risk of hydrocephalus〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011，80(4):1143-1150.

[2]Arthurs BJ,Fairbanks RK,Demakas JJ,et al.A review of treatment modalities for vestibular schwannoma〔J〕.Neurosurg Rev,2011，34(3):265-277.

[3]Fortnum H,O'Neill C,Taylor R,et al.The role of magnetic resonance imaging in the identification of suspected acoustic neuroma:a systematic review of clinical and cost effectiveness and natural history〔J〕.Health Technol Assess,2009，13(18):iii-iv,ix-xi,1-154.

[4]Smouha EE,Yoo M,Mohr K,et al.Conservative management of acoustic neuroma:a meta-analysis and proposed treatment algorithm〔J〕.Laryngoscope,2005,115(3):450-454.

[5]Sughrue ME,Yang I,Aranda D,et al.The natural history of untreated sporadic vestibular schwannomas:a comprehensive review of hearing outcomes〔J〕.J Neurosurg,2010,112(1):163-167.

[6]Combs SE,Welzel T,Schulz-Ertner D,et al.Differences in clinical results after LINAC-based single-dose radiosurgery versus fractionated stereotactic radiotherapy for patients with vestibular schwannomas〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(1):193-200.

[7]Hansasuta A,Choi CY,Gibbs IC,et al.Multisession stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas:single institution experience with 383 cases〔J〕.Neurosurgery,2011,69(6):1200-1209.

[8]Karam S,Tai A,Strhl A,et al.Frameless fractionated radiosurgery for vestibular schwannomas:a single institution experience〔J〕.Front Oncol,2013,3:121.

[9]Mandl ES,Meijer OW,Slotman BJ,et al.Stereotactic radiation therapy for large vestibular schwannomas〔J〕.Radiother Oncol,2010,95(1):94-98.

[10]Ogura K,Mizowaki T,Ogura M,et al.Outcomes of hypofractionated stereotactic radiotherapy for metastatic brain tumors with high risk factors〔J〕.J Neurooncol,2012,109(2):425-32.

[11]Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer,2009,45(2):228e247.

[12]Gardner G,Robertson JH.Hearing preservation in unilateral acoustic neuroma surgery〔J〕.Ann Otol Rhinol Laryngol,1988,97(1):55-66.

[13]Kaplan E,Meier P.Nonparametric estimation for incomplete observation〔J〕.J Am Stat Assoc,1958,53:457-481

[14]Sakanaka K,Mizowaki T,Arakawa Y,et al.Hypofractionated stereotactic radiotherapy for acoustic neuromas:safety and effectiveness over 8 years of experience〔J〕.Int J Clin Oncol,2011,16(1):27-32.

[15]Sarmiento JM,Patel S,Mukherjee D,et al.Improving outcomes in patients with vestibular schwannomas:microsurgery versus radiosurgery〔J〕.J Neurosurg Sci,2013,57(1):23-44.

[16]Collen C,Ampe B,Gevaert T,et al.Single fraction versus fractionated linac-based stereotactic radiotherapy for vestibular schwannoma:a single-institution experience〔J〕.Int J Radiat Oncol Bio Phys,2011,81(4):e503-9.

[17]Fong BM,Pezeshkian P,Nagasawa DT,et al.Hearing preservation after LINAC radiosurgery and LINAC radiotherapy for vestibular schwannoma〔J〕.J Clin Neurosci,2012,19(8):1065-1070.

[18]Fukuoka S,Takanashi M,Hojyo A,et al.Gamma knife radiosurgery for vestibular schwannomas〔J〕.Prog Neurol Surg,2009，22:45-62.

[19]Roos DE,Potter AE,Zacest AC.Hearing preservation after low dose linac radiosurgery for acoustic neuroma depends on initial hearing and time〔J〕.Radiother Oncol,2011,101(3):420-424.

[20]Hasegawa T,Kida Y,Kato T,et al.Hasegawa T,Kida Y,Kato T,Iizuka H,Yamamoto T.Factors associated with hearing preservation after Gamma Knife surgery for vestibular schwannomas inpatients who retain serviceable hearing〔J〕.J Neurosurg,2011,115(6):1078-1086.

[21]Litre F,Rousseaux P,Jovenin N,et al.Fractionated stereotactic radiotherapy for acoustic neuromas:a prospective monocenter study of about 158 cases〔J〕.Radiother Oncol,2013,106(2):169-174.

[22]Nagano O,Higuchi Y,Serizawa T,et al.Transient expansion of vestibular schwannoma following stereotactic radiosurgery〔J〕.J Neurosurg,2008,109(5):811-816.

[23]Iwai Y,Ishibashi K,Watanabe Y,et al.Functional preservation after planned partial resection followed by gamma knife radiosurgery for large vestibular schwannomas〔J〕.World Neurosurg,2015,84(2):292-300.

[24]Pollock BE.Management of vestibular schwannomas that enlarge after stereotactic radiosurgery:treatment recommendations based on a 15 year experience〔J〕.Neurosurgery,2006,58:241-248.

[25]Okunaga T,Matsuo T,Hayashi N,et al.Linear accelerator radiosurgery for vestibular schwannoma:measuring tumor volume changes on serial three-dimensional spoiled gradient-echo magnetic resonance images〔J〕.J Neurosurg,2005,103:53-58.

[26]Nakamura H,Jokura H,Takahashi K,et al.Serial follow-up MR imaging after gamma knife radiosurgery for vestibular schwannoma〔J〕.AJNR Am J Neuroradiol,2000,21:1540-1546.

[27]Vivas EX,Wegner R,Conley G,et al.Treatment outcomes in patients treated with CyberKnife radiosurgery for vestibular schwannoma〔J〕.Otol Neurotol,2014,35(1):162-70.

[28]Levivier M.Tissue changes after radiosurgery for vestibular schwannomas〔J〕.Prog Neurol Surg,2008，21:98-102.

[29]Delsanti V,Regis J.Cystic vestibular schwannomas〔J〕.Neurochirurgie,2004,50(2-3 Pt 2):401-6.

[30]Shirato H,Sakamoto T,Takeichi N,et al.Fractionated stereotactic radiotherapy for vestibular schwannoma (VS):comparison between cystic-type and solid-type VS〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48(5):1395-401.

[31]Lasak JM,Klish D,Kryzer TC,et al.Gamma knife radiosurgery for vestibular schwannoma:early hearing outcomes and evaluation of the cochlear dose〔J〕.Otol Neurotol,2008,29(8):1179-86.

[32]Brown M,Ruckenstein M,Bigelow D,et al.Predictors of hearing loss after gamma knife radiosurgery for vestibular schwannomas:age,cochlear dose,and tumor coverage〔J〕.Neurosurgery,2011,69:605-14.

[33]Jacob JT,Carlson ML,Schiefer TK,et al.Significance of cochlear dose in the radiosurgical treatment of vestibular schwannoma:controversies andunanswered questions〔J〕.Neurosurgery,2014,74(5):466-74.

(編輯：吳小紅)