納米金顆粒在靶向放射治療中的應(yīng)用

劉蒙蒙 王 坤 陳 楠 王麗華

（中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所 嘉定園區(qū) 中國科學(xué)院界面物理與技術(shù)重點實驗室上海同步輻射光源物理生物與生物成像中心 上海 201800）

納米金顆粒在靶向放射治療中的應(yīng)用

劉蒙蒙 王 坤 陳 楠 王麗華

（中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所 嘉定園區(qū) 中國科學(xué)院界面物理與技術(shù)重點實驗室上海同步輻射光源物理生物與生物成像中心 上海 201800）

放射治療是生物醫(yī)學(xué)中治療惡性腫瘤的一種重要手段。放射治療采用高劑量、高穿透性的X射線、γ射線以及電子光子束輻照癌變的腫瘤細(xì)胞，通過破壞其脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)而將其殺死或破壞。但是，較高的放射劑量和較長的治療時間會對生命體產(chǎn)生極大的生物毒性。為降低放射治療的生物毒性，減弱放射治療帶來的副作用，靶向放射治療成為放射治療研究的熱點。納米金顆粒具備優(yōu)異的輻射敏化性質(zhì)和光學(xué)性質(zhì)，同時兼具良好的生物相容性，因此納米金協(xié)助的放射治療迅速成為靶向治療的重要發(fā)展方向。在體外以及前臨床試驗中，基于納米金的多功能納米體系，有效提高了腫瘤治愈率、降低了毒副作用并延長了病人的存活時間。本文總結(jié)了在靶向治療中多功能納米金體系的設(shè)計思路，重點綜述了納米金體系在體外實驗及前臨床實驗中實際應(yīng)用效果，并對其發(fā)展方向進行了展望。

放射治療，納米金顆粒，腫瘤

自1895年Rontgen[1]發(fā)現(xiàn)X射線、居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性元素Ra[2]后，放射線很快就被應(yīng)用于治療癌癥等惡性疾病。放射治療的射線照射細(xì)胞后，會直接作用于胞內(nèi)細(xì)胞核引發(fā)脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)損失，或通過電離細(xì)胞內(nèi)水產(chǎn)生自由基間接造成DNA損失，從而消滅腫瘤細(xì)胞。放射治療獲得了巨大的成功，但是大量的癌癥病人仍然無法避免放射治療后的癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及嚴(yán)重的副作用。例如，在前列腺癌的治療中，50%的病人在放射治療后5年內(nèi)會發(fā)生生化指數(shù)異常，而這些異常通常會導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)[3]。因此，開發(fā)低毒性、靶向性治療方法是放射治療的發(fā)展方向。納米材料尤其是納米金材料可以靶向地標(biāo)記到腫瘤組織，并特異性地在腫瘤組織累積和提高放射治療效率，成為納米材料協(xié)助靶向放射治療的新方向。

金元素具有較大的原子序數(shù)(Z=79)，使得納米金顆粒吸收放射能量的能力是周圍軟組織的1000倍，而后發(fā)生光電效應(yīng)，發(fā)射出光電流，其產(chǎn)生的光電流穿透深度約為100μm，增強放射性射線對深層癌癥細(xì)胞的殺傷作用[4]，從而可以有效地增強放射治療的效果，尤其是在深表腫瘤的治療中。更重要的是納米金具有非常優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)，它可以同入射波長與其尺寸相當(dāng)?shù)娜肷涔獍l(fā)生局部表面等離子共振(Local Surface Plasmon Resonance, LSPR)，一方面增強納米金周邊的電磁場，產(chǎn)生強烈的亮點，可應(yīng)用于成像；另一方面將入射能量轉(zhuǎn)化為熱量，大幅提高納米金周邊的局部溫度，可以應(yīng)用于光熱治療來輔助放射治療。同時，納米金顆粒具有較好的生物相容性、較低的生物毒性以及很強的表面吸附載帶能力，可修飾大量的目標(biāo)分子、藥物分子以及成像造影劑等功能分子。因此，發(fā)展基于納米金顆粒的多功能探針成為靶向放射治療的重要研究方向。本文主要從三個方面介紹納米金顆粒在放射治療中的應(yīng)用：多功能納米金探針的設(shè)計、影響因素以及設(shè)計成型的探針；多功能納米金體系在體外實驗、前臨床實驗的表現(xiàn)，以及在傳統(tǒng)放射治療中可能的應(yīng)用；基于納米金的靶向放射治療未來的發(fā)展方向以及可能遇到的困難。

1 用于放射治療的納米探針的設(shè)計

納米金顆粒是近年發(fā)展起來的新型納米材料。在腫瘤放射治療領(lǐng)域，納米金顆粒具有無可比擬的優(yōu)勢：粒徑合適的納米金顆?？梢酝ㄟ^滲透滯留增強效應(yīng)(Enhance Permeability and Retention Effect, EPR)積累在結(jié)構(gòu)松散、血管發(fā)達(dá)的腫瘤位置，從而達(dá)到靶向目標(biāo)[5]。表面修飾配體的納米金顆?？梢酝ㄟ^配體-受體的特異性結(jié)合，直接靶向到癌癥細(xì)胞表面，降低生物毒性[6]。利用某些化學(xué)鍵的光敏性，光控在深表腫瘤位置釋放藥物[7]。因此，適用于放射治療的納米金探針的設(shè)計主要考慮尺寸、形狀、表面性質(zhì)等對其的影響(圖1)[8]。

圖1 納米金主要的特性以及其對于尺寸、形狀的依賴[6]e-：納米金內(nèi)部的電荷，S：連接納米金的巰基基團Fig.1 The properties of Au nanoparticles and theirdependence on particle size and shape[6].e-: Electrons in the gold atoms of the nanoparticle, S: Sulfur atoms in thiols

1.1尺寸影響

納米金尺寸不同，其理化性質(zhì)也不同，對于腫瘤細(xì)胞的影響重大。一般尺寸較小的顆粒表面曲率較大，表面可以吸附的配體分子數(shù)較少，同時成像背景較低，但是其分散性非常好。尺寸大的顆粒易于發(fā)生聚集，不易分散[9]。納米金尺寸的變化可以影響納米金在腫瘤位置的累積、擴散、攝取等過程[10-13]。

Ferrari組[10]發(fā)現(xiàn)納米金顆粒的尺寸對其與腫瘤毛細(xì)血管相互作用影響顯著，之后其它課題組進一步研究尺寸的影響作用，并發(fā)現(xiàn)尺寸小于6nm的納米金顆粒在注射后幾分鐘內(nèi)會被清除，而較大尺寸的納米金顆粒則會在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織積累[10]。此外，Perrault組[11]經(jīng)過詳細(xì)的實驗，發(fā)現(xiàn)在種植了MDA-MB-435 腫瘤的裸鼠體內(nèi)，直徑為100nm的納米金顆粒在腫瘤區(qū)域的積累效率最好，效率是直徑60-80nm納米顆粒的4.3倍和直徑20nm納米顆粒的9倍。

尺寸的大小不僅會影響納米金在腫瘤體內(nèi)的積累，也會顯著影響納米金在腫瘤組織內(nèi)的擴散。Perrault組[11]發(fā)現(xiàn)小顆粒的納米金可以在腫瘤內(nèi)快速地擴散，而大尺寸的納米金（約100nm）則局限在血管周邊，Wong組[12]發(fā)現(xiàn)尺寸不一的納米金通過腫瘤組織后，平均尺寸降低到10nm。此外，Huang組[13]表明尺寸小于10nm納米金具有更精確的定位能力和和更強的滲透能力。

納米金的尺寸同樣影響其細(xì)胞攝取率。Chithrani[14]研究哺乳動物細(xì)胞對納米金顆粒的攝取效率，發(fā)現(xiàn)納米金顆粒的動力學(xué)以及攝取飽和濃度與納米金顆粒的物理維度高度相關(guān)。在2-100nm尺寸內(nèi)，50nm的納米金顆粒具有最高的攝取效率。較大尺寸的納米金傾向于在癌癥位置積累，小尺寸的納米金則傾向于在癌癥組織內(nèi)擴散，而中等尺寸的納米金則傾向于被癌癥細(xì)胞攝取。

1.2形狀影響

納米金顆粒的形貌對于其與腫瘤毛細(xì)血管相互作用也有明顯的影響。目前常用的納米金結(jié)構(gòu)有納米金球、納米金棒、納米金籠等。在不同的納米金顆粒形狀中，球形納米金顆粒相較于其他形狀的納米金顆粒具有更高的攝取效率。例如球形的納米金顆粒攝取效率是柱狀納米金顆粒的5倍。這主要是因為顆粒表面的曲率不同，使得其與細(xì)胞的接觸面積不同，從而影響其攝取效率[14]。納米金棒有兩個共振峰，波長較長的共振峰在700-800nm，對紅外光有明顯的吸收，可以更好地應(yīng)用于光熱治療[15]。而納米金籠結(jié)構(gòu)具有更大的比表面積，可以載帶更多的藥物分子，在載帶體系中獲得很好的應(yīng)用[16]。

1.3表面性質(zhì)

為提高納米金顆粒的放射治療效率，在設(shè)計納米金顆粒探針時，需要盡量提高納米金在腫瘤細(xì)胞位置處的分布率，降低在健康組織內(nèi)的積累。為控制納米顆粒在癌癥位置的累積、擴散以及攝取，我們在納米金顆粒探針上修飾不同的納米藥物。第一代納米藥物是通過簡單地修飾納米金顆粒表面，來提高攝取效率以及降低細(xì)胞毒性[17]。第二代納米藥物是通過在表面修飾特異性的配體，使其可以與癌癥細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，從而特異地靶向癌癥細(xì)胞表面。例如，Choi組[6]在納米金表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白，利用轉(zhuǎn)鐵蛋白與癌癥細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，將納米金特異性地積累到癌癥細(xì)胞表面，從而提高納米金的靶向效率。

第三代納米藥物是在納米金表面進行更加復(fù)雜的修飾，形成一個具有生物追蹤以及給藥反饋能力的藥物釋放體系。其中，光激發(fā)藥物釋放體系取得了顯著的成績。在該體系中，納米金被篩選到尺寸在40-60nm之間，以獲得更好攝取效率[13]。此外形狀被篩選為納米核殼或納米籠，以負(fù)載更多的藥物分子[16]。同時納米金顆粒的表面進行了聚乙二醇(Polyethyleneglycol, PEG)處理，從而使其能夠在腫瘤位置長期地保持高濃度[10]。隨后在納米金表面使用對光敏化學(xué)鍵來鏈接大量抗癌藥物。在該納米金顆粒進入腫瘤組織內(nèi)部后，由于光的激發(fā)，光敏化學(xué)鍵斷開，從而將藥物釋放并定向殺死癌癥細(xì)胞[7]。

我們組也做了許多該方面的工作，包括在納米金表面修飾DNA來提高納米金在細(xì)胞內(nèi)的分散性。

2 納米金協(xié)助的放射治療方法的應(yīng)用

納米金顆粒具有優(yōu)異的輻射敏化性以及光學(xué)性質(zhì)，可以很好地應(yīng)用于靶向放射治療中。通過精細(xì)的設(shè)計，納米金顆粒可以正向累積到腫瘤組織中，納米金本身可以增強該區(qū)域的放射效率。其次，納米金可以將吸收的入射光能量轉(zhuǎn)化為熱量，殺傷該區(qū)域癌癥細(xì)胞，同時納米金表面的藥物也可以釋放在該區(qū)域，進一步提高治療效果。

2.1納米金作為輻射敏化劑應(yīng)用于輻射治療

由于納米金顆粒具有優(yōu)良的放射致敏性，可以有效地提高放射效率，大量的工作研究了納米金對于放射治療效果的增強因子并獲得了廣泛的關(guān)注。Rahman組[18]發(fā)現(xiàn)在80keV輻照能量下，納米金增強因子為25，而在6MeV輻照能量下，納米金增強因子為4。同時 Butterworth[4]發(fā)現(xiàn)加入納米金后，在輻照能量為2Gy條件下，增強因子為1-2，且該增強因子隨納米金濃度而上升。此外，Berbeco組[19]發(fā)現(xiàn)在MV輻照強度下，加入納米金的Hela細(xì)胞受到的生物損傷更大，同時對位于深表的癌癥細(xì)胞增強因子較大。Kumer組[10,20]發(fā)現(xiàn)加入納米金后如圖2所示（圖2中rDEF代表加入納米金后細(xì)胞損失與不加納米金細(xì)胞損失的比例），相同輻照強度下細(xì)胞死亡率提高約20%，而細(xì)胞損失上升70%-130%。同時，納米金協(xié)助治療不會產(chǎn)生附加的副作用，納米金在沒有輻照時，對細(xì)胞幾乎沒有生物毒性。

圖2 體外納米金對于放射治療的增強作用[8,18](a) 輻照能量220 kV (2 Gy)的X射線輻照后，細(xì)胞的存活率與加入納米金濃度的關(guān)系，(b) X射線輻照后，Hela細(xì)胞受到的不可逆損傷與加入納米金濃度的關(guān)系Fig.2 In vitro DNA damage enhancement by gold nanoparticle during irradiation[8,18]. (a) Surviving fraction of HeLa cells irradiated with 220 kV X-rays (2 Gy) as a function of Au nanoparticle concentration, (b) Comparison of unrepaired (residual) radiation damage for HeLa cells incubated with and without Au nanoparticles

大部分的體內(nèi)實驗均是在keV量級的輻照強度下獲得較大的增強效果。Hainfeld組[21]將納米金靜脈注射到種植了皮下EMT-6乳腺癌的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)納米金可以被特異性地運輸?shù)桨┌Y位置，且在腫瘤組織濃度高達(dá)7mg.g-1，而正常組織的濃度是其1/8。放射治療后，小鼠的一年存活率也由單純放射治療的20%提高到86%。隨后，Hainfeld[22]將納米金應(yīng)用于種植了鱗狀細(xì)胞癌的小鼠，實驗發(fā)現(xiàn)加入納米金后腫瘤體積倍增時間由53d延長到76d，同時小鼠生存時間超過200d的存活率也從25%提高到67%。Al Zaki[23]發(fā)現(xiàn)加入了納米金后，腫瘤小鼠的平均存活時間較單純放射治療的小鼠延長了1.7倍。

納米金的加入對應(yīng)用低輻照能量及中輻照能量的放射治療有明顯的增強效果，但是對于高輻照能量的放射治療增強效果不明顯。這主要是由于重金屬與低輻照能量(keV)射線產(chǎn)生光電效應(yīng)，相較于周圍軟組織吸收明顯，而在高輻照能量(MeV)射線下，吸收系數(shù)與周圍軟組織基本沒有差別。

2.2納米金的光熱效應(yīng)輔助放射性治療

光熱治療通常利用局部高溫殺傷腫瘤細(xì)胞。由于納米金擁有LSPR效應(yīng)，可以很好地把能量轉(zhuǎn)化為熱量，使局部溫度大幅度提高，從而納米金顆粒也被應(yīng)用于光熱治療中。溫和的光熱療法可以改變細(xì)胞的正常功能并加速細(xì)胞的凋亡，而強烈的光熱療法直接破壞細(xì)胞的細(xì)胞膜殺死細(xì)胞。

El-Sayed組[24]發(fā)現(xiàn)，使用標(biāo)記表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)的納米金分別處理表皮細(xì)胞和兩個宮頸瘤細(xì)胞系，可以有效地降低其對514nm 激光的耐受性(圖3)。這是由于癌癥細(xì)胞表面通常過表達(dá)EGFR受體，其可以特異性與修飾了EGFR納米金結(jié)合，納米金在514nm激光作用下發(fā)生LSPR效應(yīng)，在較低的激光功率下就可以有效地提高周邊的局部溫度，殺傷其結(jié)合的癌細(xì)胞。而正常的細(xì)胞表面無納米金，需要較高的功率提高周邊的溫度，從而可以使用較低的光強就可以殺死癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞。隨后，El-Sayed[15]進一步改進了光熱療法，使用納米金棒代替納米金球，并用更易轉(zhuǎn)換為熱量的紅外線代替普通的激光，發(fā)現(xiàn)在1mW的激光功率下，就可以實現(xiàn)對癌細(xì)胞較強的殺傷作用。

圖3 三種不同細(xì)胞的514nm激光的耐受性[22](a) HaCaT是體細(xì)胞，在高于57 W.cm-2可以被殺死，(b), (c) HSC 313和HOC 3細(xì)胞是兩種口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株，分別在高于25 W.cm-2和19 W.cm-2的功率下被殺死Fig.3 HaCaT benign cells (a), HSC malignant cells (b) and HOC malignant cells (c) irradiated at different laser powers and then stained with trypan blue[22]. (a) HaCaT benign cells were killed at and above 57 W.cm-2, (b) HSC malignant cells were killed at and above 25 W.cm-2, (c) HOC malignant cells were killed at and above 19 W.cm-2

2.3多功能納米金用于成像引導(dǎo)的放射治療方法

2010年Nagesha[25]進一步改進了圖像引導(dǎo)放射治療方法，將惰性放射納米金顆粒修飾化學(xué)藥物，從而使得該納米金顆粒同時兼具成像和釋放藥物兩重功能。該多功能納米金既可以作為放射敏化劑，也可以作為劑量描繪的探針，從而可以實現(xiàn)成像和治療同時進行并降低探針對周圍組織的毒性。

Huang[26]將表面修飾了葉酸的多功能納米金棒用于體內(nèi)X線斷層攝影術(shù)。將納米金皮下注入小鼠體內(nèi)，通過X-ray 以及X線斷層攝影看到注射位置有明顯的亮點，證明納米金可以用于X線觀察。而將納米金棒靜脈注射到種植了胃癌MGC803的裸鼠體內(nèi)，12h后大量的納米金棒在腫瘤位置累積，結(jié)果如圖4所示，而正常的組織并沒有發(fā)現(xiàn)累積現(xiàn)象，從而證明納米金棒可以實現(xiàn)靶向到癌癥位置并實時成像的雙重功能。

圖4 靜脈注射表面修飾葉酸的納米金后，對小鼠在不同的時間點進行實時X射線成像[23](a) 腫瘤組織的照片，(b)和(c)分別為注射納米金后0h、12h的X射線成像Fig.4 Real-time in vivo X-ray images after intravenous injection of GNR-SiO2-FA in nude mice at different time points[23].(a) Photograph of the tumor tissue, (b) X-ray image at 0 h, (c) X-ray image at 12 h

2.4納米金在放射治療中的其他應(yīng)用

納米金顆?？梢栽谳^低的輻照強度下具有較高的增強因子，因此也可以被廣泛地應(yīng)用于小劑量的放射治療中，如永久性短近距離放射治療、中輻照強度近距離放射治療、淺表腫瘤治療等。適宜尺寸的納米金可以大量地累積在腫瘤血管細(xì)胞周圍，因此也可以作為腫瘤血管阻斷劑。腫瘤血管阻斷劑主要作用于腫瘤組織的營養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)，對于腫瘤組織內(nèi)部的細(xì)胞具有更大的破壞性，結(jié)合納米金靶向殺死腫瘤組織表層的腫瘤細(xì)胞，可以更好地發(fā)揮效果。同時由于納米金幾乎沒有生物學(xué)毒性，可以有效地克服其他血管阻斷劑帶來的急性冠狀動脈綜合癥及血栓的副作用[27]。

3 展望

基于納米金顆粒的放射治療方法已經(jīng)取得了諸多進展，而其方法的未來發(fā)展方向則是多功能納米金的綜合應(yīng)用，例如在放射治療的同時使用光熱治療，既可以降低放射治療的輻射強度，也可以降低對正常組織的傷害。結(jié)合放射治療和光刺激藥物釋放體系，提高對深表腫瘤的治療效果。此外，在對腫瘤進行放射治療的同時，利用納米金特殊的光學(xué)特性對腫瘤的血管位置以及腫瘤區(qū)域成像也是以后發(fā)展的重要方向。如最近發(fā)展的在輻照強度千伏下觀察納米金L-edge X射線熒光發(fā)射，可以有效地增加觀察深度[28]。

同時，由于腫瘤內(nèi)部高度的各向異性以及持續(xù)的變化性、不同腫瘤表達(dá)水平的不同、原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤的區(qū)別以及腫瘤自身生長變化及給藥后腫瘤的變化等原因，需要對納米金顆粒的尺寸大小在腫瘤微環(huán)境中的行為影響有更細(xì)致的研究。以后研究思路可能是針對每一個特定腫瘤篩選出對其治療效果最佳的納米顆粒。在篩選過程中需要充分利用腫瘤微環(huán)境的生化性質(zhì)，如低pH值，外部的力量包括電刺激、磁場、超聲、熱和光，同時也應(yīng)該考察修飾的配體帶來的納米金尺寸及細(xì)胞攝取效率的變化。

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Radiotherapy enhancement with gold nanoparticles

LIU Mengmeng WANG Kun CHEN Nan WANG Lihua

(Division of Physical Biology & Bioimaging Center,Shanghai Synchrotron Radiation Facility,Key Laboratory of Interfacial Physics and Technology,Shanghai Institute of Applied Physics,Chinese Academy of Sciences,Jiading Campus,Shanghai 201800,China)

Background:Radiation therapy (RT) is a major part of the treatment of cancer and other tumor diseases by using penetrability radiation, such as X-ray, γ-ray. RT works by directly damaging the deoxyribonucleic acid (DNA) of tumor cells or indirectly creating charged particles (free radicals) within the cells, which can in turn damage DNA. As RT focused at the tumor tissue and provided a much larger absorbed dose than that in the surrounding healthy tissue, its side effect is much lighter than chemotherapy.Purpose:To destroy the whole of disease cells with minimal damage to the surrounding normal cells, which is the ultimate goal of RT, target-RT modalities have been developed.Methods:Owing to its excellent optical properties, Gold nanoparticle has drawn much attention. It has been proved that Gold nanoparticle is a good radiosensitizer of transferring keV energy radiation to micrometer-range photo-/Auger electrons. Recent development of nanotechnology has provided great opportunities for developing new RT modalities to enhance RT therapeutic efficacy by using gold nanoparticles.Results:A lot of multi-function nanoparticle systems have been designed to enhance RT therapeutic efficiency.Conclusion:Gold nanoparticles assisted target-RT has achieved greater therapeutic efficiency with less side effects and longer live time.

Radiation therapy, Gold nanoparticles, Tumor tissue

TL99

10.11889/j.0253-3219.2015.hjs.38.090501

國家自然科學(xué)基金(No.U1232114、No.1179004)、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(No.2012CB932603)資助

劉蒙蒙，女，1988年出生，2015年于中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所獲博士學(xué)位，無機化學(xué)專業(yè)

王麗華，E-mail: wanglihua@sinap.ac.cn

2015-03-10，

2015-03-23

CLCTL99