依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療顱內動脈瘤破裂術后腦血管痙攣的效果觀察

郭　麗，趙家慧，何文輝，劉海英

(1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥品科，河北 石家莊 050011；2.河北大學公共衛(wèi)生學院2014級2班，河北 保定071000;3.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院神經外科，河北 石家莊 050011)

依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療顱內動脈瘤破裂術后腦血管痙攣的效果觀察

郭麗1，趙家慧2，何文輝1，劉海英3*

(1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥品科，河北 石家莊 050011；2.河北大學公共衛(wèi)生學院2014級2班，河北 保定071000;3.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院神經外科，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的觀察依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸鈉對顱內動脈瘤術后腦血管痙攣的臨床效果。方法選取顱內動脈瘤破裂出血術后患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組采用尼莫地平等常規(guī)治療，觀察組在對照組治療的基礎上聯(lián)合應用依達拉奉及磷酸肌酸鈉治療。治療前和治療后2周，經顱多譜勒超聲(transcraninal Doppler sonography，TCD)分別測定大腦中動脈的血流速度評價血管痙攣程度，同時采用美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)對比2組的臨床療效，并比較2組不良反應的發(fā)生情況。結果治療2周后，2組血管痙攣情況均較治療前明顯改善(P<0.01)。觀察組大腦中動脈平均血流速度較對照組顯著降低(P<0.01)，NIHSS較對照組明顯降低(P<0.01)。2組腦梗死發(fā)生率、病死率及不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療顱內動脈瘤術后腦血管痙攣引起的腦缺血效果確切，能明顯改善患者預后。

[關鍵詞]顱內動脈瘤；血管痙攣,顱內；依達拉奉；磷酸肌酸鈉

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.004

顱內動脈瘤是因為先天或后天致病因素導致顱內動脈壁產生的異常膨出，其病理基礎為動脈壁平滑肌層發(fā)育不良，是造成自發(fā)性蛛網膜下腔出血的最主要原因，其發(fā)病率居腦血管意外的第三位。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后最常見和最嚴重的并發(fā)癥之一，可產生缺血性腦損害，導致患者預后不良[1]。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，可清除蛛網膜下腔出血后的活性氧自由基和脂質過氧化物，緩解CVS，減輕腦缺血性損傷[2]。磷酸肌酸最初用于改善心肌缺血及腎臟的缺血-再灌注損傷，最新研究顯示其對腦組織缺血-再灌注損傷可起到有效的治療作用[3]。然而，目前國內外鮮有關于依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后腦缺血的報道。本研究旨在評價依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸治療顱內動脈瘤破裂術后CVS引起腦缺血的效果和安全性，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月—2014年12月河北醫(yī)科大學第醫(yī)院收治的顱內動脈瘤破裂術后CVS引起腦缺血的患者60例，患者均于入院48 h內行動脈瘤夾閉術，術中證實動脈瘤單發(fā)且直徑<2.5 cm。CVS診斷標準：①蛛網膜下腔出血臨床癥狀經治療或休息好轉后出現(xiàn)惡化或進行性加重；②意識障礙呈波動性加重或進行性加重；③出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙、失語等神經系統(tǒng)定位體征；④出現(xiàn)頭痛等顱內壓升高癥狀；⑤腰椎穿刺和(或)頭顱CT排除再出血或急性腦積水；⑥經顱多普勒超聲(transcranial Doppler sonography,TCD)顯示血流容量大腦中動脈、前動脈≥120 cm/s，大腦后動脈≥90 cm/s。排除Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級患者，排除嚴重精神病、過敏體質、妊娠期、哺乳期以及嚴重肝腎功能不全的患者。將研究對象隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組男性20例，女性10例，年齡30～64歲，平均(41.1±9.2)歲；Hunt-Hess分級Ⅰ級7例，Ⅱ級15例，Ⅲ級8例。格拉斯哥昏迷評分3～8分3例，9～12分21例，13～15分6例。對照組男性18例，女性12例，年齡31～65歲，平均(43.5±9.8)歲；Hunt-Hess分級Ⅰ級8例，Ⅱ級13例，Ⅲ級9例；格拉斯哥昏迷評分3～8分5例，9～12分19例，13～15分6例。2組性別、年齡、血壓、動脈瘤位置、Hunt-Hess分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法通過顯微外科手術行動脈瘤夾閉治療后，2組均采用高血容量、高血壓、高血液稀釋度療法+鈣離子拮抗劑治療。治療組在此基礎上給予依達拉奉注射液30 mg，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內滴完，2次/d；注射用磷酸肌酸鈉1 g，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內滴完，2次/d。治療2周后進行療效評定。根據病情對2組伴發(fā)的糖尿病、高血壓等給予綜合治療。

1.3療效評定TCD檢查：經顳窗探測大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)平均血流速度，比較2組用藥前及用藥后14 d平均血流速度，以MCA平均血流速度來評估CVS程度及改善情況；采用美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[4]對所有患者進行評估，NIHSS 減少90%～100%為基本痊愈，減少50%～89%為顯著進步，減少15%～49%為進步，減少<15%為無變化。同時觀察發(fā)生遲發(fā)性CVS、腦梗死和死亡例數(shù)。

2結果

2.12組動脈瘤性CVS情況比較治療前2組CVS發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。接受治療后2組MCA平均血流速度與治療前比較均明顯改善(P<0.01)，且觀察組MCA平均血流速度明顯低于對照組(P<0.01)。2組腦梗死發(fā)生率和病死率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組治療前后CVS情況比較

2.22組治療前后NIHSS比較2組治療前NIHSS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后NIHSS均較治療前明顯降低(P<0.01)，且觀察組NIHSS明顯低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2　2組治療前后NIHSS比較

2.32組不良反應發(fā)生情況比較觀察組發(fā)生丙氨酸轉氨酶一過性升高2例，心電圖異常2例；對照組發(fā)生丙氨酸轉氨酶一過性升高1例，心電圖異常對照組3例。2組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3討論

顱內動脈瘤性蛛網膜下腔出血是臨床常見的神經外科急重癥之一，CVS是動脈瘤性蛛網膜下腔出血常見而嚴重的并發(fā)癥。約30%患者有動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者并發(fā)CVS[5]。盡管近年來對動脈瘤性蛛網膜下腔出血治療策略有所改進，但自發(fā)性蛛網膜下腔出血并發(fā)CVS一直保持較高的發(fā)病率和病死率。蛛網膜下腔出血誘發(fā)CVS是一個復雜的病理生理過程，血管自身調節(jié)功能受損，出現(xiàn)低血容量，導致動脈供應區(qū)域腦灌注降低，誘發(fā)缺血，從而引起腦缺血和腦梗死[6]。

研究表明，急性缺血性腦血管病患者體內釋放大量自由基，對腦細胞有明顯的損害作用，由此推斷抗自由基治療對改善急性缺血性腦血管病預后有著重大的理論價值和應用前景[7-8]。依達拉奉為一種新型強效的抗氧化劑和小分子量羥自由基清除劑，其化學名為3- 甲基-1- 苯基-2- 吡唑啉-5- 酮，可通過抑制脂質過氧化、清除自由基、降低羥自由基的濃度、減少炎性介質白細胞三烯的生成，達到抑制血管內皮細胞和神經細胞的氧化損傷[9]。研究表明，在缺血-再灌注大鼠模型靜脈輸注依達拉奉，可有效控制再灌注后腦梗死和腦水腫的惡化，避免遲發(fā)性神經元細胞的死亡，從而有效緩解其所伴隨的神經癥狀[10]。磷酸肌酸是一種天然化合物，其可以為二磷酸腺苷提供高能磷酸基團而合成三磷酸腺苷，即使在沒有氧和葡萄糖的情況下依然具有此種作用，因此被廣泛應用于心臟和腎缺血-再灌注損傷類疾病[11]。磷酸肌酸可以在一定程度上改善由于缺氧及葡萄糖所引起的腦組織二磷酸腺苷的合成。最新的研究顯示，磷酸肌酸處理能有效控制神經細胞的凋亡，緩解腦缺血大鼠的顱內壓增高，減少腦梗死體積，對模型大鼠的神經功能具有明顯改善作用[3]。

本研究結果表明，觀察組MCA 平均血流速度較對照組下降更為顯著(P<0.01)。這可能是二者聯(lián)用既發(fā)揮了依達拉奉清除氧自由基和脂質過氧化物的作用，又通過磷酸肌酸治療為缺血區(qū)域腦組織提供直接能量來源三磷酸腺苷，二者共同作用一定程度上降低了缺血對血管的傷害。此外，觀察組NIHSS明顯降低，這可能是CVS發(fā)生減少后，大腦灌注得到提高，改善水腫而發(fā)揮的神經保護作用；另一方面可能是二者對神經細胞的保護作用，使缺血半暗帶細胞存活下來的結果，從而使患者的日常生活能力得到提高。

總之，依達拉奉聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療可明顯提高顱內動脈瘤術后CVS的治療效果和預后，而且無明顯不良反應，可能是顱內動脈瘤術后預防和治療CVS的一種非常有效的聯(lián)合療法，具有顯著的臨床應用前景。

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(本文編輯：趙麗潔)

[中圖分類號]R743.9

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)07-0755-04

Clinical observation on efficacy of edaravone combined with phosphocreatine
in prevention of cerebral vasospasm after intracranial aneurysm surgery

GUO Li1,ZHAO Jia-hui2,HE Wen-hui1,LIU Hai-ying3*

(1.Department of Pharmacy,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011，China；

2.Class 2，Grade 2004,School of Public Health,Hebei University,Baoding 071000,China;3.Department of

Neurosurgery,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect and safety of edaravone combined with phosphocreatine in the treatment of cerebral vasospasm from intracranial aneurysm.MethodsSixty patients with intracranial rupture hemorrhage after operation were randomly divided into two groups,the control group was treated with conventional therapy which involved nimodipine injection,vinpocetine,etc.,and the treatment group was treated with edaravone combined with phosphocreatine based on the conventional therapy.The clinical efficacy was compared after two weeks' treatment.The blood velocity of middle cerebral artery(MCA),incidence rate of cerebral infarction and death rate were observed and compared between two groups.Besides,National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) was used to evaluate the degree of nervous functional defects.Finally,the incidences of side effects were compared between two groups.ResultsAfter two weeks' treatment,the cerebral vasospasm of two groups were improved as compared with before treatment,the mean blood flow velocity of MCA in treatment group was statistically lower than that of control group(P<0.01),the NIHSS in treatment group was significantly lower than that of control group(P<0.01).There were no significant difference in cerebral infarction incidence,mortality and adverse reactions between two groups(P>0.05).ConclusionEdaravone combined with phosphocreatine was remarkably effective in the prevention of cerebral vasospasm after intracranial aneurysm surgery,and the therapy can improve the prognosis of patients.

[Key words]intracranial aneurysm;vasospasm,intracranial;edaravone;phosphocreatine