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    微生物群體效應信號分子研究進展

    2015-12-27 00:52:54姚期鳳漆淑華
    微生物學雜志 2015年4期
    關鍵詞:念珠菌生物膜分子

    姚期鳳, 漆淑華

    (1.中國科學院南海海洋研究所 廣東省海洋藥物重點實驗室/中國科學院

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    微生物群體效應信號分子研究進展

    姚期鳳1,2, 漆淑華1*

    (1.中國科學院南海海洋研究所 廣東省海洋藥物重點實驗室/中國科學院

    海洋生物資源可持續(xù)利用重點實驗室,廣東 廣州 510301;2.中國科學院大學,北京 100049)

    微生物細胞通過分泌可溶性小分子控制群體行為,獲得生存優(yōu)勢的行為稱為群體效應(Quorum sensing)。單細胞微生物利用群體效應獲得多細胞生物的功能,從而提高自身在環(huán)境中的競爭力。信號分子是微生物發(fā)揮群體效應、進行信息交流的關鍵因子。信號分子普遍存在于各類微生物群體中,其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與功能存在巨大的種屬差異,對信號分子進行全面的研究將有助于更加深入地了解和利用微生物群體效應。本文主要對群體效應信號分子在種類、結(jié)構(gòu)、來源以及功能等方面的研究進展進行介紹。

    微生物;群體效應;信號分子

    微生物一直被認為是以單細胞形式存在于環(huán)境中,但科研人員在越來越多的微生物中發(fā)現(xiàn)依賴細胞密度的調(diào)節(jié)現(xiàn)象,1994年這種現(xiàn)象被稱為微生物的群體效應,也稱為群感效應(Quorum sensing,QS)或自誘導[1]。群體效應是指細胞通過分泌胞外小分子從而控制其群體行為的現(xiàn)象。有些微生物細胞自身能夠產(chǎn)生一些可擴散的信號分子,這些信號分子穿出和進入細胞,并可以在環(huán)境中積累。隨著微生物群體密度的增大,這些信號分子在環(huán)境中的濃度也增加,微生物細胞通過感受環(huán)境中這些信號分子的濃度判斷其群體的大小,當這些信號分子在環(huán)境中積累到一定的濃度,其在細胞內(nèi)的積累也達到了臨界濃度就會啟動某些特定基因的表達,從而調(diào)控微生物群體的行為。微生物的群體效應首先是在研究費氏弧菌(Vibriofischeri)和哈維氏弧菌(V.harveyi)的生物發(fā)光現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)的。費氏弧菌與夏威夷魷魚共生,定殖于魷魚體內(nèi)的發(fā)光器官上,當細菌的密度達到一定值時,就會誘導細菌光基因的表達,細菌的生物發(fā)光為魷魚提供光亮來保護自身,其光亮的程度與寄生在魷魚體內(nèi)的細菌密度有很密切的關系,即該生物發(fā)光現(xiàn)象由費氏弧菌的群體效應調(diào)控[2-3]。微生物通過擴散信號分子與轉(zhuǎn)錄活化蛋白的相互作用而激活與細胞群體行為密切相關基因的表達,提高自身在周圍環(huán)境中的競爭力。群體效應廣泛地存在于各類微生物中,不同的微生物產(chǎn)生的信號分子的結(jié)構(gòu)都大不相同?,F(xiàn)已有很多種與微生物群體效應相關的化學信號分子被發(fā)現(xiàn),主要分為細菌和真菌的群體效應兩大類。細菌的群體效應主要分為革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和細菌間的群體效應;真菌的群體效應研究比較少,都參與了菌體細胞形態(tài)轉(zhuǎn)換,主要分為白念珠菌(Candidaalbicans)、釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)和莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum)的調(diào)節(jié)分子三大類。下面分別介紹細菌和真菌類信號分子的種類、結(jié)構(gòu)、來源以及功能。

    1 細菌類的信號分子

    細菌的信號分子大致可以分為四類:第一類是脂肪類的衍生物,主要是革蘭陰性菌的信號分子,多為N-?;呓z氨酸內(nèi)酯類化合物(AHLs);第二類是氨基酸和短肽類,主要是革蘭陽性菌的信號分子;第三類是呋喃硼酸二酯(AI-2),主要介導細菌間的群體效應;第四類由于不被微生物廣泛利用,因此不做一大類分析,如已在多種微生物中發(fā)現(xiàn)的二酮哌嗪類化合物(DKPs),銅綠假單胞桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的喹諾酮類信號分子、吩嗪類信號分子,大腸埃希菌(Escherichiacoli)的吲哚,腸出血性大腸埃希菌(EnterohemorrhagicE.coli, EHEG)的AI-3、AI-2的生物前體4,5-二羥基-2,3-戊二酮(DPD)。

    信號分子的分子質(zhì)量一般比較小,如AHLs和自誘導寡肽(autoinducing peptides,AIPs)等,因此能夠自由地進出細胞或通過ABC轉(zhuǎn)運系統(tǒng)或其他的膜蛋白通道分泌到環(huán)境中,在胞外環(huán)境中積累。信號分子一般具有種屬特異性以及對生長期和細胞密度的依賴性,一般產(chǎn)生于細菌生長的對數(shù)期晚期和穩(wěn)定期早期,當信號分子在胞外環(huán)境積累達到較高的濃度,其調(diào)節(jié)的基因表達量也達到最大。信號分子的半衰期和擴散很容易受環(huán)境物理化學因素如表面活性劑的影響,一些信號分子對周圍環(huán)境的pH和氧壓很敏感,因此可能不會永久地存在于環(huán)境中。信號分子的產(chǎn)生和周圍的環(huán)境密切相關,如碳源種類、溫度和pH等都會影響信號分子的產(chǎn)生,同時群體感應和營養(yǎng)饑餓也是相關的,因為饑餓和細胞密度決定了細菌能否進入穩(wěn)定生長期,很多研究人員都采用低營養(yǎng)水平的基質(zhì)來促使信號分子的產(chǎn)生。

    1.1 脂肪類衍生物信號分子

    脂肪類的衍生物大部分為AHLs。AHLs首先是在發(fā)光的魷魚體上的費氏弧菌發(fā)現(xiàn)的。這類化合物共同的特點是都有一個高絲氨酸內(nèi)酯環(huán),差異在于?;鶄?cè)鏈的長度、飽和度和3位碳上的取代基。調(diào)節(jié)因子LuxI通過將?;??;d體蛋白(acyl-ACP)的?;鶄?cè)鏈結(jié)合到S-腺苷甲硫氨基酸(SAM)的高半胱氨酸基團上形成特異性的?;疕SL分子,這種HSL分子進一步內(nèi)酯化形成acyl-HSL,即為AHLs[4]。AHLs介導的細菌QS系統(tǒng)參與許多上述生物學功能的調(diào)控,除此之外,AHLs介導的QS系統(tǒng)可能還具有其他許多未知的生物學功能,如作為種間信號分子參與細菌-細菌互作和細菌-真核生物互作的信號轉(zhuǎn)導。研究表明AHLs不僅可以作為同物種細菌的信號分子,還可以拮抗宿主的免疫系統(tǒng)和影響其他細菌的生長[5],如銅綠假單胞菌的3OC12-HSL也可以影響翻譯過程。3OC12-HSL可以觸發(fā)細胞釋放鈣離子,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹,促進真核翻譯起始因子2a磷酸化,最終破壞宿主細胞蛋白的合成[6]。銅綠假單胞桿菌和其他的革蘭陰性菌產(chǎn)生的AHL-12不僅可以通過誘導p38和白細胞特異性蛋白1(LSP-1)來介導其與細菌以及哺乳動物之間的相互作用,還可以激活吞噬細胞和體外誘導中性粒細胞(PMN)的趨化性[7]。此外,AHLs還參與了海洋污染過程[8],AHLs還是一個通過促進角化細胞的遷移促進創(chuàng)傷的愈合潛在參與分子[9]。最近有研究表明AHLs可以介導微生物和植物之間的相互作用,如Schenk證明短鏈和中等鏈長的AHLs可以誘導擬南芥根部結(jié)構(gòu)的生長,長鏈的AHLs可以誘導擬南芥的系統(tǒng)抗性[10],因為短鏈的AHLs的水溶性更好,容易通過運輸?shù)竭_植物根部,而脂溶性的長鏈的AHLs則很少通過運輸?shù)竭_植物根部[11-12]。表1列舉了不同微生物利用的AHLs的情況。

    表1 不同的?;呓z氨酸內(nèi)酯類信號分子的化學結(jié)構(gòu)

    1.2 氨基酸和短肽類信號分子

    AIPs主要作為革蘭陽性菌的信號分子,細菌在核糖體上先合成一些AIP的前體肽段,這些肽段在向外運輸?shù)倪^程中經(jīng)過一系列的修飾與加工,形成具有一定活性和穩(wěn)定性的AIPs[3]。AIPs分子氨基酸殘基數(shù)量在5~25之間,一般為8~9,C端第5位是一個保守的半胱氨酸,它與C端氨基酸殘基以硫酯鍵相連,形成類脂[13],表2為不同結(jié)構(gòu)的AIPs。金黃色葡萄球菌通過agr QS系統(tǒng)調(diào)控4個目的基因agrB、agrD、agrC和agrA的表達,對組織具有強烈的損傷能力[13],等位基因的變化可以產(chǎn)生4種類型的短肽信息素(AIP-1~4),AIP-1與AIP-3在氨基酸組成和長度各不相同,它們結(jié)合到組氨酸激酶受體蛋白上,最后引起毒力因子和其他蛋白的表達。AIP-2信號分子可以激活AgrC-2受體蛋白,被截短的AIP-2可以結(jié)合到受體上,但是不能激活信號應答,可作為微生物群體效應的抑制劑。

    ComX和CSF(competence and sporulation stimulating factor)也是研究較多的自誘導肽,是枯草芽胞桿菌(Bacillussubtilis)的信號分子。其中ComX是一個色氨酸殘基被修飾的六肽。ComX與金黃色葡萄球菌的AIPs相似,當在細胞外到達特定的濃度的時候,與細胞膜上的組蛋白激酶(ComP)結(jié)合,使其磷酸化,通過磷酸基團的傳遞,激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(ComA),從而調(diào)控目的基因的表達[14]。ComX的特征是含有一個被修飾的色氨酸,特定基因翻譯生成的ComX經(jīng)過兩種特定的修飾過程,分別是geranylation和farnesylation。如B.subtilisRO-E-2產(chǎn)生的ComXRO-E-2含有被香葉基修飾的色氨酸,B.subtilisRO-C-2產(chǎn)生的ComXRO-C-2含有被法尼基修飾的色氨酸。色氨酸的修飾對于ComX的活性是非常重要的[15],甚至比寡肽本身的序列更加重要。CSF是枯草芽胞桿菌的另外一個重要的信號分子,CSF是一個五肽,通過與細胞膜上的寡肽通透酶(oligopeptide permease)結(jié)合進入細胞內(nèi)并抑制天冬胺酰基磷酸磷酸酶(RapC)的作用,從而保持ComA的磷酸化狀態(tài)[16],達到目的基因持續(xù)表達的目的。CSF作為多種相關物種的信號分子,包括那些不能利用ComX進行交流的種群也可以利用CSF作為信號分子[17]。

    表2 不同種類寡肽信號分子的化學結(jié)構(gòu)

    1.3 呋喃硼酸二酯類信號分子

    呋喃硼酸二酯類信號分子如AI-2,主要介導細菌種間的群體效應。在費氏弧菌、大腸埃希菌和鼠傷寒桿菌(Salmonellatyphimurium)等多種細菌中都檢測到信號分子AI-2的存在。其生物合成途徑如圖1,在AI-2生物合成中起著關鍵作用的是一個高度保守的LuxS蛋白,現(xiàn)已在多種不同的細菌中發(fā)現(xiàn)luxS基因[18],證明了luxS基因?qū)τ诰S持細菌基本生物功能的重要意義。LuxS催化S-核糖高半胱氨酸生成高半胱氨酸和DPD,DPD在經(jīng)過一系列自發(fā)的化學重排后形成不同的呋喃結(jié)構(gòu)。目前為止,只有費氏弧菌[19]的AI-2和腸道沙門氏菌(Salmonellaenteric)[20]的AI-2的結(jié)構(gòu)是確定的,結(jié)構(gòu)如圖2。AI-2除了作為信號分子外,還可以影響微生物的代謝,研究顯示在添加AI-2的時候,耐萬古霉素的EnterococcusfaecalisV583的15種蛋白的表達上調(diào),上述上調(diào)表達的蛋白包括參與到代謝、轉(zhuǎn)錄、能量代謝或轉(zhuǎn)化以及與細胞壁合成的相關蛋白。如參與碳代謝和能量產(chǎn)生的甘油醛-3-磷酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶在添加AI-2后表達量顯著上調(diào),而新陳代謝兩種關鍵酶——鳥氨酸氨甲?;D(zhuǎn)移酶和乙酰輔酶A羧化酶在添加AI-2后表達量則下調(diào)。上述結(jié)果表明AI-2在E.faecali.的代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用[21]。最新研究表明,AI-2可以介導獲得非可培養(yǎng)弧菌的復蘇[22]。AI-2的表達量在添加葡萄糖、鐵(III)、NaCl和二硫蘇糖醇后增加;對其進行氨基酸饑餓,在有氧條件下培養(yǎng)時或者添加異丙基-BD-硫代半乳糖苷時誘導表達人白細胞介素-2的時候AI-2表達量則下降[23]。

    圖1 AI-2的生物合成途徑Fig.1 Biosynthesis of autoinducer AI-2

    圖2 AI-2的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of bacterial QS autoinducers of type-2 (AI-2)

    1.4 其他類信號分子

    除此以外,科學家還發(fā)現(xiàn)了其他的信號分子,如在多種微生物中發(fā)現(xiàn)的DKPs,銅綠假單胞桿菌的喹諾酮類信號分子、吩嗪類信號分子,大腸埃希菌的吲哚,腸出血性大腸埃希菌的AI-3,野油菜黃單胞菌(Xanthomonascampestris)的信號分子cis-11-methyl-2-dCMecanoic acid (DSF)[24]等。以下主要介紹研究較多的DKPs和銅綠假單胞桿菌的喹諾酮類信號分子。

    二酮哌嗪類信號分子已在多種微生物中發(fā)現(xiàn),如:銅綠假單胞桿菌、熒光假單胞菌(P.fluorescens)、產(chǎn)堿假單胞菌(P.alcaligenes)等,最近的研究發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、古菌、真菌和高級的有機體都可以分泌DKPs[25-26]。DKPs是最小的環(huán)二肽,對種內(nèi)和種間的群體效應起著重要的作用。不同的DKPs對LuxR型的受體蛋白的作用不同,部分DKPs對LuxR受體具有激動作用,可作為信號分子,如圖3中的4種DKPs;而有的DKPs對LuxR受體有拮抗作用,可作為QS抑制劑。

    圖3 DKPs的化學結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of DKPs

    2-庚基-3-羥基-4-喹諾酮(pseusomonas qinolone signal,PQS)是近期發(fā)現(xiàn)的銅綠假單胞桿菌的第三套QS系統(tǒng)-喹喏酮信號系統(tǒng)的信號分子,不溶于水,其行使細胞間信號轉(zhuǎn)導的機制尚不明確,可能是通過一種“胞吐”樣轉(zhuǎn)運機制在細菌間傳導PQS信號[27],結(jié)構(gòu)如圖4。PQS的生物前體是2-庚基-4-喹諾酮(HHQ),和其他化學相關的2-烷基-4喹諾酮類(AQs)一起產(chǎn)生,所以這些AQs和PQS都存在于銅綠假單胞桿菌的培養(yǎng)基上清液中。HHQ在單胺氧化酶(PqsH)的作用下轉(zhuǎn)化為PQS。銅綠假單胞桿菌PAO-JP2菌株在含200 μg/mL青霉素的蛋白胨胰酶大豆肉湯培養(yǎng)基內(nèi),在培養(yǎng)溫度為37 ℃、轉(zhuǎn)速為260 r/min的條件下培養(yǎng)24 h后得到PQS[27]。除了PQS,HHQ也可以作為銅綠假單胞桿菌的信號分子,但是HHQ與PqsR的結(jié)合沒有PQS與PqsR結(jié)合緊密,所以PQS是主要的信號分子[28]。PQS不僅可以作為信號分子介導QS,螯合Fe3+離子,參與氧化還原平衡,以及誘導細胞膜囊泡(MV)和Ⅵ型分泌系統(tǒng)(T6SS)的產(chǎn)生,同時,MVs和T6SS可以包裝和轉(zhuǎn)移PQS,并轉(zhuǎn)運特定的蛋白到其他細菌體內(nèi),造成其他細菌的裂解而獲得復雜環(huán)境中的生存優(yōu)勢[29]。

    圖4 信號分子PQS、HHQ、DSF的結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of bacterial QS autoinducers PQS, HHQ and DSF

    2 真菌類的信號分子

    與細菌相比,真菌類的信號分子研究相對較少。在研究真菌的群體效應過程中也發(fā)現(xiàn)了多種信號分子(圖5),如白念珠菌的金合歡醇(farnesol)、酪氨醇(tyrosol)、麝 油 酸(farnesoic acid)[30]和自我調(diào)節(jié)形態(tài)轉(zhuǎn)變的物質(zhì)(MARS)[31],釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)的苯基乙醇(phenylethylalcohol)和色氨酸(tryptophol)[32],菜豆銹單孢菌(Uromycesphaseoli)的3,4-二甲氧肉桂酸基蛋氨酸(dimethoxycinnamate)[33](一種孢子萌發(fā)自身抑制劑)和釀酒酵母的α-交配因子(α-factor)等。以下介紹研究較多的farnesol和tyrosol。

    圖5 不同真菌的信號分子Fig.5 Representative structures for different fungal extracellular signaling molecules

    Farnesol抑制白念珠菌極性菌絲體的形成,而白念珠菌感應farnesol的機制尚不明確。Farnesol有4種同分異構(gòu)體,但是只有E,E型具有信號分子的功能,結(jié)構(gòu)如圖5[34]。Farnesol的生物合成途徑如圖6,是通過甾醇生物合成過程中的選擇性途徑產(chǎn)生中間產(chǎn)物farnesol焦硫酸鹽(FPP),F(xiàn)PP是脂類代謝過程中重要的分支點。但是FPP之后的酶合成途徑和farnesol的輸出途徑還不能確定。在有氧氣存在的條件下,溫度在23~43 ℃間真菌可以生產(chǎn)farnesol[31],對于單個細胞的實驗證明,在37~42 ℃時的產(chǎn)量比在低溫時的產(chǎn)量更高,但是farnesol的產(chǎn)量與培養(yǎng)基的碳源、氮源和培養(yǎng)基的化學物質(zhì)沒有關系,farnesol的產(chǎn)生也和形態(tài)的變化沒有關系[31]。有實驗證明感染白念珠菌的小鼠用氟康酮預處理以后死亡速度也會加快,因為氟康酮可以提高白念珠菌farnesol的產(chǎn)量。因為farnesol的合成是從固醇合成途徑中分化出來的,添加唑類衍生物如氟康唑、克霉唑、甲酮康唑和咪康唑可以阻斷麥角固醇的生物合成途徑,造成farnesol前體物質(zhì)FPP的積累,所以白念珠菌的farnesol用唑類衍生物預處理以后產(chǎn)量會顯著增加[35]。farnesol在體外是信號分子,在體內(nèi)是有機體產(chǎn)生的增強致病性的毒力因子,但是目前不能確定白念珠菌如何調(diào)節(jié)farnesol作為信號分子調(diào)節(jié)自身形態(tài)的轉(zhuǎn)變和致病過程中作為潛在的毒力因子的平衡關系[35]。此外,farnesol還具有阻礙鈣通道、啟動細胞凋亡、啟動HMG-COA還原酶的降解作用和刺激細胞的分化等功能[36]。

    圖6 Farnesol的生物合成途徑Fig.6 Biosynthesis of autoinducer farnesol

    Tyrosol是一個與酪氨酸相關的乙醇衍生物,也是白念珠菌的信號分子,作用與farnesol相反,能夠促進白念珠菌極性菌絲體的形成[37]。Tyrosol的合成需要一個完整的芳香氨基酸合成途徑,但是過程中具體的酶學過程還不清楚。與farnesol一樣,tyrosol的作用機制現(xiàn)在也不清楚,tyrosol的合成受到很多因素的影響,如周圍環(huán)境的pH、可利用的芳香氨基酸、氧的含量和是否存在氨基鹽。Tyrosol還影響白念珠菌的生長,當菌體密度低于107個/mL時,其生長曲線在指數(shù)期前可出現(xiàn)一個明顯的生長停滯期,密度越低該停滯期就越長,新的培養(yǎng)基中添加培養(yǎng)過白念珠菌的培養(yǎng)液可明顯縮短停滯期,同時促進芽管的形成[37]。

    3 展 望

    微生物的群體效應廣泛存在于細菌、真菌中,微生物利用群體效應可以感知自身和其他菌種群體的大小,獲知周圍環(huán)境的生存條件,調(diào)整自身行為,提高自身的適應能力和生存能力。群體效應主要參與調(diào)節(jié)微生物群體行為和生理生化特征,包括動植物致病菌的致病力、生物膜的形成、毒力因子的產(chǎn)生、發(fā)光細菌的生物發(fā)光現(xiàn)象、共生、感受態(tài)、結(jié)合、抗生素的生成、運動性以及孢子的形成、耐藥性的形成、Ⅲ型分泌系統(tǒng)等與宿主密切相關的行為。現(xiàn)在研究較多的是致病微生物通過QS系統(tǒng)調(diào)控生物膜的形成和毒力因子的表達對宿主造成的危害。研究表明,絕大多數(shù)的微生物細胞都是以生物膜的形態(tài)而不是單細胞的浮游狀態(tài)存在的。生物膜內(nèi)細胞的生理生化反應、代謝過程、對底物的利用方式和對環(huán)境的適應能力等都具有獨特的性質(zhì),不同于以浮游狀態(tài)存在微生物細胞,所以微生物細胞以生物膜的形式存在可以對抗生素等殺菌劑、惡劣的環(huán)境和宿主的免疫防御機制產(chǎn)生很強的抗性。從單個細胞浮游狀態(tài)到生物膜,微生物經(jīng)歷了從低密度到高密度、從無組織狀態(tài)到有組織狀態(tài)的轉(zhuǎn)變過程,在微生物細胞完成表面的黏附后,微生物的QS系統(tǒng)就開始在生物膜的形成過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)微生物的群體效應主要參與了生物膜形成過程中的生長期、散播期。Farnesol因為阻礙了白念珠菌形態(tài)學上的轉(zhuǎn)變而影響白念珠菌生物膜的形成,如只有菌絲的白念珠菌突變體形成的生物膜結(jié)構(gòu)松散,然而只有酵母細胞的白念珠菌突變體只能形成很薄的僅含有一個基本層的生物膜。所以,微生物的群體效應對生物膜的形成是至關重要的[39]。據(jù)統(tǒng)計,絕大多數(shù)的細菌性感染都是由生物膜引起的,如在人體的組織和器官表面或在隱形眼鏡、人工關節(jié)等植入性醫(yī)療裝置的表面形成生物膜引起骨髓、心臟、肺、氣管、中耳、泌尿生殖系統(tǒng)等的感染[40]。金黃色葡萄球菌是引起醫(yī)院內(nèi)的感染和具有潛在致命性的溫和性皮膚感染的主要病原菌,研究發(fā)現(xiàn),大部分由金黃色葡萄球菌引起的感染如骨髓炎、心內(nèi)膜炎和外來器官移植引起的感染并不是由金黃色葡萄球菌的單個細胞而是由其形成生物膜引起的。生物膜不僅可以使致病微生物產(chǎn)生耐藥性,還可以對抗宿主的免疫機制,嚴重影響了細菌感染疾病的防治。雖然隨著青霉素的發(fā)現(xiàn),很多由細菌引起的感染得到了有效治療,但是細菌生物膜的形成與慢性的細菌性疾病有很強的關聯(lián),微生物形成生物膜對抗生素具有明顯的抗性。以前發(fā)現(xiàn)的一些抗生素對于那些由于生物膜引起的慢性感染的療效不理想,因此由生物膜引起的疾病往往會造成組織的大面積損傷和病人長久的痛苦,最嚴重的是對于那些免疫缺陷的病人來說,由生物膜引起的感染可能危及生命。微生物的QS效應可以根據(jù)不同的信號分子類型利用不同的途徑來調(diào)控毒力因子的表達,如金黃色葡萄菌通過形成生物膜增加自身的毒性[41]。

    可以通過調(diào)控微生物的群體效應,抑制致病微生物生物膜的形成和毒力因子的表達,從而達到治療相關疾病的目的,如在草本植物的提取液中發(fā)現(xiàn)了丁子香酚可以抑制las和pqs型的QS系統(tǒng),從而阻斷致病微生物綠膿桿菌和紫色桿菌毒力因子包括紫色桿菌素、彈性蛋白酶、綠皮菌素的產(chǎn)生,抑制生物膜的形成[42]。近幾年研究的熱點是微生物群體效應的拮抗劑[43],主要通過抑制微生物的群體效應,可以抑制致病微生物生物膜的形成、毒力因子的產(chǎn)生、耐藥性的形成和孢子的形成,從而降低病原微生物的致病能力。了解信號分子的結(jié)構(gòu)、生物合成途徑和產(chǎn)量的影響因素,就可以通過合成信號分子類似物,利用信號分子前體物質(zhì)類似物的干擾阻斷微生物信號分子的生成和在微生物的生存環(huán)境添加特定物質(zhì)影響信號分子的產(chǎn)量等途徑拮抗微生物的群體效應。但是對信號分子的研究才剛剛開始,目前了解的信號分子的種類、結(jié)構(gòu)和生物途徑比較少,亟待發(fā)現(xiàn)各種微生物的信號分子的結(jié)構(gòu)和生物合成途徑,為人類的生產(chǎn)生活服務。由于不同微生物的信號分子的種類和結(jié)構(gòu)差別很多,還需要進一步研究。

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    Advance in Quorum Sensing Autoinducers among Microbes

    YAO Qi-feng1, 2, QI Shu-hua1

    (1.KeyLab.ofMar.Bio-Res.SustainableUtil./GuangdongKeyLab.ofMar.MaterialMedica/RNAMCtr.forMar.Microbiol.,S.ChinaSeaInst.ofOceanol.,ChineseAcad.ofSci.,Guangzhou510301; 2.Uni.ofChineseAcad.ofSci.,Beijing100049)

    Quorum sensing (QS) is a term called for the behavior of microbial cells to obtain subsistence priority through excreting small soluble molecules by individual microbe to control population behavior. The ability of individual microbe to make use of QS and obtain the function as a multi-cellular organism accordingly promote their own competitive capacity in the circumstances. Autoinducer is a key factor for microbes to bring QS into play and communicate. Autoinducers are widespread among microbes, and their structures, properties and functions are significantly different among different microbial species. Comprehensive study on autoinducers will be conducive to insight much more and deployment of microbial QS. This paper mainly introduces the categories, structure, sources, functions, and other aspects of autoinducers as well as advance in the study.

    microbe; quorum sensing; autoinducer

    國家973項目(2010CB833800);國家自然科學基金項目(40931160435,40976090)

    姚期鳳 女,碩士研究生。主要從事深海真菌次生代謝產(chǎn)物的研究。Tel:020-89221945,E-mail:yqf20081@163.com

    * 通訊作者。女,研究員,博士。主要從事海洋天然藥物化學和海洋化學生態(tài)學。Tel:020-89022112,E-mail:shuhuaqi@scsio.ac.cn

    2014-06-19;

    2014-09-05

    Q935

    A

    1005-7021(2015)04-0063-09

    10.3969/j.issn.1005-7021.2015.04.012

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