以雷貝拉唑為基礎的序貫療法根除幽門螺桿菌的療效評估

孟亞平

以雷貝拉唑為基礎的序貫療法根除幽門螺桿菌的療效評估

孟亞平①

目的：比較以雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮組成的10 d序貫療法與奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮組成的10 d標準三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌（Hp）的療效和安全性。方法：160例Hp感染活動性消化性潰瘍患者隨機分為治療組和對照組，每組80例。治療組為序貫療法組：給予雷貝拉唑10 mg/次、阿莫西林1000 mg/次，2次/d，服用5 d，5 d后口服雷貝拉唑10 mg/次、克拉霉素500 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，再服用5 d，10 d后使用雷貝拉唑10 mg/次，1次/d，續(xù)服3周。對照組為標準三聯(lián)療法組：第1～10天給予奧美拉唑20 mg/次、阿莫西林1000 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，第11～31天服用奧美拉唑20 mg/次，1次/d。治療結束后4周復查胃鏡，行快速尿素酶試驗和14C尿素呼氣試驗測定Hp，評估療效及安全性。結果：156例患者按方案完成治療。治療組按ITT分析Hp根除率為92.50%（74/80），明顯高于對照組的78.75%（63/80），差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=19.262，P＜0.01）。治療組按PP分析Hp根除率為94.87%（74/78），明顯高于對照組的80.77%（63/78），差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=15.566，P＜0.01）。治療組和對照組的不良反應發(fā)生率分別為18.75%（15/80）和22.50%（18/80），比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：雷貝拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮、克拉霉素組成的10 d序貫治療方案較奧美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮組成的標準三聯(lián)10 d治療方案更加能有效根除Hp，取得了很高的Hp根除率，治療效果佳，個體差異小，不良反應發(fā)生率低，患者依從性好，值得臨床上推廣應用。

幽門螺桿菌； 序貫療法； 標準三聯(lián)療法； 雷貝拉唑； 奧美拉唑

幽門螺桿菌（Helicobacter pyloyi，H.pylori）是全球最常見的感染源之一，幽門螺桿菌感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，世界衛(wèi)生組織已經將幽門螺桿菌列為第一類致癌因子，將幽門螺桿菌明確為胃癌的危險因素[1-2]。對證實存在Hp感染的消化性潰瘍患者進行根除Hp可有效治愈潰瘍，縮短潰瘍愈合時間，顯著降低潰瘍的復發(fā)率并減少并發(fā)癥的發(fā)生已成共識[3]。理想的Hp根除療法Hp根除率在90%以上，且患者依從性好、不良反應少、藥物價廉，即使根治失敗也不增加Hp對抗菌藥物的耐藥性。三聯(lián)療法是最常用的根除Hp的方法，可選擇質子泵抑制劑（PPI）、雷尼替丁枸櫞酸鉍（RBC）、枸櫞酸鉍鉀三者中的任一種加兩種抗生素構成。目前耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。隨著Hp根除率的不斷下降，尋找更可靠、有效的Hp根除方案是臨床上十分熱點的問題。本試驗旨在評估新一代質子泵抑制劑（雷貝拉唑）為基礎的序貫療法能否比以第一代質子泵抑制劑（奧美拉唑）為基礎的10 d三聯(lián)療法更具優(yōu)勢，能否提高對Hp的根除率，避免或克服日趨嚴重的Hp的耐藥性而有機會成為一線治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月-2014年2月經本院消化內科門診診斷為活動性消化性潰瘍且確定為Hp感染者的160例患者。其中男92例，女68例；年齡18～75歲，平均（52±15）歲。所有患者在治療前均簽署知情同意書，同時向患者宣教治療藥物可能造成的不良反應。本研究采取單中心、隨機、開放、平行對照的研究。將所有患者隨機分為治療組和對照組，每組80例。兩組患者的性別、年齡、潰瘍種類及大小、病情等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）經胃鏡檢查診斷為活動性消化性潰瘍并行快速尿素酶檢測和病理檢查確定為Hp陽性患者，潰瘍數(shù)目≤2個；（2）未接受過Hp根除治療；（3）年齡18～75歲。

1.2.2 排除標準 （1）有嚴重心、肺、肝、腎疾病及活動性出血、穿孔等嚴重并發(fā)癥者；（2）妊娠、哺乳期婦女；（3）對治療方案中任一種藥物過敏者及4周內已接受抗生素、抑酸藥物、鉍劑治療者；（4）有食管、胃、十二指腸手術者；（5）有其他系統(tǒng)性疾病如精神疾病、自身免疫性疾病、哮喘等可能影響觀察治療效果及過程者；（6）經病理證實為癌性潰瘍者；（7）長期服用糖皮質激素及非甾體抗炎藥者。

1.3 治療方法 治療組給予雷貝拉唑10 mg/次、阿莫西林1000 mg/次，2次/d，服用5 d，5 d后口服雷貝拉唑10 mg/次、克拉霉素500 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，再服用5 d，第11～31天服用雷貝拉唑10 mg/次，1次/d。對照組第1～10天給予奧美拉唑20 mg/次、阿莫西林1000 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，第11～31天服用奧美拉唑20 mg/次，1次/d。兩組在服藥期間第1～10天每2天隨診1次，第11～31天每周隨診1次，隨診時記錄臨床癥狀、體征改變情況和不良反應。所有病例停藥后1周復查血常規(guī)及肝腎功能，治療結束后4周復查胃鏡，行快速尿素酶試驗，同時行14C尿素呼氣試驗測定Hp，統(tǒng)計并評估兩組患者按意圖治療（ITT）和按實驗方案（PP）分析Hp根除率及不良反應發(fā)生率。

1.4 觀察指標及評價標準 （1）Hp根除：治療前胃鏡檢查取胃體和胃竇部黏膜各一塊做快速尿素酶試驗和組織學Giemsa染色，2項試驗陽性確定Hp感染，停藥4周后復查胃鏡行快速尿素酶試驗和14C尿素呼氣試驗，兩項陰性為根除[4]。（2）統(tǒng)計治療前后不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組Hp根除率比較 兩組各有1例失訪，治療組有1例出現(xiàn)皮疹自行終止治療，對照組有1例出現(xiàn)頭暈及手足麻木而自行終止治療。治療組按ITT分析Hp根除率為92.50%（74/80），明顯高于對照組的78.75%（63/80），差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=19.262，P＜0.01）。治療組按PP分析Hp根除率為94.87% （74/78），明顯高于對照組的80.77%（63/78），差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=15.566，P＜0.01）。

2.2 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應相似，以惡心、頭暈、便秘、食欲差為多見，少見嘔吐、腹瀉、手足麻木、皮疹，偶見失眠，未見肝腎及血液系統(tǒng)的不良反應，不良反應多為輕度及中度，未作特殊治療，待療程結束停藥后不良反應自行消失。其中治療組在治療期間有1例出現(xiàn)周身皮疹自行停藥終止治療，對照組在治療期間有1例出現(xiàn)頭暈及手足麻木而自行終止治療，停藥后癥狀均自行消失。治療組和對照組的不良反應發(fā)生率分別為18.75%（15/80）和22.50%（18/80），比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

消化性潰瘍的發(fā)病機制非常復雜，正常情況下胃、十二指腸黏膜具有一系列的防御和修復機制，當損害因素與防衛(wèi)因素失衡才可能發(fā)生胃酸、胃蛋白酶侵蝕黏膜屏障而導致潰瘍的形成。近年來的研究表明幽門螺桿菌和非甾體抗炎藥是損害胃、十二指腸黏膜屏障從而導致消化性潰瘍發(fā)病的最常見病因，少數(shù)特殊情況下過度胃酸分泌遠遠超過黏膜的防御和修復作用也可能導致消化性潰瘍的發(fā)生。幽門螺桿菌感染導致消化性潰瘍的確切機制尚未完全明確，其中十二指腸球部酸負荷增加是十二指腸潰瘍發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。十二指腸球部酸負荷增加的原因與幽門螺桿菌密切相關，目前認為Hp感染后引起慢性胃竇炎，Hp感染直接或間接作用于胃竇D、G細胞，削弱了胃酸分泌的負反饋調節(jié)，從而導致餐后胃酸分泌增加。幽門螺桿菌只能在胃上皮組織定植，在十二指腸球部存活的幽門螺桿菌只有當十二指腸球部發(fā)生胃上皮化生才能定植下來，而據(jù)認為十二指腸球部的胃上皮化生是十二指腸對酸負荷的一種代償反應。膽酸對幽門螺桿菌生長具有強烈的抑制作用，十二指腸球部酸負荷增加時酸可使結合膽酸沉淀，從而有利于幽門螺桿菌在十二指腸球部生長，定植在十二指腸球部的幽門螺桿菌引起十二指腸炎癥，炎癥削弱了十二指腸球部的黏膜防御和修復功能，炎癥也導致十二指腸黏膜分泌碳酸氫鹽減少，間接增加十二指腸的酸負荷，在胃酸和胃蛋白酶的侵蝕下最終導致十二指腸潰瘍的形成。對幽門螺桿菌引起胃潰瘍的機制一般認為與Hp感染引起的胃黏膜炎癥削弱了胃黏膜的屏障功能相關[5]。理想的Hp根除療法Hp根除率在90%以上，且患者依從性好、不良反應少、藥物價廉，即使根治失敗也不增加Hp對抗菌藥物的耐藥性。中華醫(yī)學會消化病學分會Hp學組2007年在廬山召開“第三次全國幽門螺桿菌感染共識會議”，提出并發(fā)表了《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告》，對Hp感染的診斷、治療指征和治療方案作出了具體說明。自推薦Hp治療方案以來，根除Hp的三聯(lián)、四聯(lián)方案在臨床上廣泛應用，初始階段也取得了較高的Hp根治率，但隨著Hp對抗生素耐藥率的不斷上升，Hp的根治率逐漸下降，以至于目前傳統(tǒng)三聯(lián)治療方案的Hp根除率在80%以下。多項臨床研究顯示Hp對阿莫西林及呋喃唑酮耐藥率低，特別是呋喃唑酮抗Hp作用強，不易產生耐藥性[3]。有關資料顯示，我國Hp對抗菌藥物的耐藥率分別為：對甲硝唑，50%～100%（平均73.3%）；對克拉霉素，0～40%（平均23.9%）；對阿莫西林，0～2.7%。喹諾酮類藥物因已廣泛用于一線治療Hp，故Hp對此類藥物的耐藥率也有所上升，其中對左氧氟沙星的耐藥率達20%～30%。體外抑菌試驗顯示，在78株Hp菌株中，對甲硝唑耐藥的有72株，6株敏感，耐藥率為92.31%；對克拉霉素耐藥的有13株，65株敏感，耐藥率為16.67%；對呋喃唑酮耐藥的有2株，76株敏感，耐藥率為2.56%；對阿莫西林耐藥的有1株，77株敏感，耐藥率為1.28%。流行學研究提示，隨著人群中Hp對克拉霉素耐藥的加重，以克拉霉素為基礎的Hp常規(guī)根除方案有效率有所下降，同樣甲硝唑耐藥使以含有甲硝唑的常規(guī)Hp根除方案有效率有所下降，因此需要探索新的聯(lián)合治療方案來提高根除率。

近年來根除Hp的序貫療法在國內外已有不少報道，在臨床上也得到了應用，并取得了很好的療效[6-8]。序貫療法是意大利de Francesco等發(fā)明的Hp根除新方案，具體用藥方法為前5 d服用PPI和阿莫西林，后5 d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案，其療效基本不受Hp對克拉霉素耐藥和患者吸咽的影響，目前在意大利序貫療法已被應用于臨床，作為根除Hp的一線治療方案。序貫療法的原理為阿莫西林在前5 d的誘導期不僅本身能夠殺滅Hp，而且還能減小患者的細菌負荷量，從而提高了細菌對后續(xù)藥物的敏感性，同時該方案利用了阿莫西林可以破壞細菌的細胞壁的特點，防止形成克拉霉素泵出通道（該通道能夠快速將藥物泵出細菌體外），通過前半療程服用阿莫西林破壞細菌細胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效，從而有效防止克拉霉素繼發(fā)性耐藥的產生。多項國外研究發(fā)現(xiàn)，序貫療法的Hp根除率達到90%以上。2013年7月刊發(fā)在《Alimentary pharmacology & therapeutics》雜志上的一項最新研究顯示，基于多種藥物聯(lián)合的2周高劑量混雜療法，結合升高胃內pH值，可作為高效根除幽門螺桿菌的一線治療方法。來自哥倫比亞的研究者進行了一項開放標簽、初步的單中心前瞻性研究。研究共納入122例患者，其中118例完成了研究。參試者接受15 d的治療方案，最初5 d使用蘭索拉唑30 mg/次，2次/d，阿莫西林1 g/次，2次/d，和甲硝唑500 mg/次，3次/d；第6～10天：蘭索拉唑30 mg/次，4次/d和甲硝唑500 mg/次，3次/d；第11～15天：蘭索拉唑30 mg/次，2次/d，克拉霉素500 mg/次，2次/d和甲硝唑500 mg/次，3次/d。每位參試者治療前均接受了內鏡檢查，并在治療后至少4周的隨訪期接受第二次內鏡檢查。通過幽門螺桿菌根除率來判斷治療成功率，完成治療分析≥95%為成功。在治療前和治療后取活檢進行組織學評價和快速尿素酶試驗。結果顯示，在完成治療分析中（PP），混雜療法的幽門螺桿菌的根除率為94%（95%可信區(qū)間，90%-98.3%），在意向治療分析（ITT）中為91%（86%-96%）。治療的依從性為96%（113例）。該試驗充分利用了序貫療法和多種抗生素高劑量應用的優(yōu)勢，達到幽門螺桿菌根除的目的。國內多項臨床研究也顯示10 d序貫療法Hp根除率均在90%以上[9-11]，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)方案，但10 d和14 d序貫療法的療效無顯著差異[12]。

PPI無耐藥問題，但第一代PPI如奧美拉唑、泮托拉唑起效時間慢，需在服藥后2～3 d，需多次服藥才能達到最大抑酸效應，抑酸效應也難以維持24 h，即使每日2次給藥，夜間仍存在胃酸反跳現(xiàn)象。本試驗選用的雷貝拉唑是一種新型PPI，具有高解離常數(shù)（PK），活化速度快，與質子泵的結合靶點最多，這兩點直接影響雷貝拉唑的起效時間和持久性，故具有快速、強效、持久的抑酸作用，雷貝拉唑鈉在全天24 h尤其夜間抑酸效應持久穩(wěn)定，為抗生素殺滅Hp提供了有利條件。除此以外，雷貝拉唑還具有比其他PPI更強的抗菌活性和抑制Hp尿素酶的活性[13-14]。口服20 mg雷貝拉唑后很快被活化，在1小時內就發(fā)揮藥物效應，血藥濃度在用藥后3.1 h達到峰值，本藥較奧美拉唑抑制H+-K+-ATP酶和胃酸分泌的效果更明顯。家兔胃腺體外研究表明，本藥可抑制二丁酰環(huán)磷酸腺苷（cAMP）引起的胃酸分泌。對留置胃瘺管的犬由組胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌，大鼠的基礎胃酸分泌及組胺引起的胃酸分泌均有強大的抑制作用。在口服雷貝拉唑10～40 mg/d的劑量范圍內，血藥濃度峰值和曲線下面積與劑量呈線性關系，雷貝拉唑對胃酸分泌的抑制作用隨劑量增加可輕微增強，口服20 mg/d其絕對生物利用度約為52%，重復用藥后生物利用度不升高。本藥主要經肝臟代謝，血漿蛋白結合率為94.8%～97.5%，大多數(shù)質子泵抑制劑都會被肝臟的CYP2和CYP3A4充分代謝，其代謝過程可以被其他經此兩種酶代謝的藥物所抑制，而雷貝拉唑主要經非酶途徑代謝為雷貝拉唑硫醚，是受CYP2C19相關的多態(tài)性影響最小的質子泵抑制劑，因而雷貝拉唑與奧美拉唑等其他質子泵抑制劑相比，藥物間相互作用更少，服用更為安全，而且無明顯個體差異[15]。體外實驗還顯示雷貝拉唑本身具有較強的抗菌作用，在抗幽門螺旋桿菌方面比奧美拉唑和蘭索拉唑有更強的活性，其可在幾個位點直接攻擊幽門螺桿菌，并可非競爭性、不可逆地抑制幽門螺桿菌的脲酶。本試驗中使用的呋喃唑酮在抗Hp的同時還可促進潰瘍愈合[16]，其原理為抑制體內單胺氧化酶活性，提高腦和胃十二指腸內的單胺遞質，特別是多巴胺（DA）的活性，可抑制胃酸分泌、抑制胃運動及擴張胃血管，達到胃黏膜保護的作用。

本試驗觀察到雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮組成的10 d序貫治療方案較奧美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮組成的三聯(lián)10 d治療方案更加能有效根除Hp，取得了很高的Hp根除率，促進潰瘍愈合，起效快，治療效果佳，個體差異小，不良反應發(fā)生率低，患者依從性好，值得在臨床上推廣應用。

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Efficacy Evaluation of Rabeprazole-based Sequential Therapy in Helicobacter Pylori Eradication/

MENG Ya-ping.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：069-073

Objective：To compare the efficacy and safety of Rabeprazole-based 10-days sequential therapy including Rabeprazole，Amoxicillin，Clarithromycin，F(xiàn)urazolidone，with 10-days standard triple therapy including Omeprazole，Amoxicillin，F(xiàn)urazolidone in Helicobacter pylori.eradication.Method：A total of 160 Helicobacter pylori patients with infection in active peptic ulcer were recruited and randomly assigned into the treatment group and the control group，80 cases in each group.The treatment group（sequential therapy） was implemented with RA program which included orally taking Rabeprazole 10 mg per time，Amoxicillin 1000 mg per time，twice per day in the first five days，after the five days，the treatment group was implemented with RCF program which included orally taking Rabeprazole 10 mg per time，Clarithromycin 500 mg per time，F(xiàn)urazolidone 100 mg per time，twice per day for five days，then the treatment group was given Rabeprazole 10 mg once per day for three weeks.The control group（standard triple therapy） was implemented with OAF program which included orally taking Omeprazole 20 mg twice per day，Amoxicillin 1000 mg twice per day，F(xiàn)urazolidone 100 mg twice per day for 10 days，then the control group was given Omeprazole 20 mg，once per day for three weeks.Four weeks after the completion of treatment，the efficacy and safety were evaluated by gastroscopy，rapid urease test and14C urea breath test were determined for Helicobacter pylori.Result：A total of 156 patients completed the treatment.With intention-to-treat（ITT） analysis，the Helicobacter pylori eradication rate in the treatment group was 92.50%（74/80），which was significantly higher than 78.75%（63/80） of the control group，the difference was statistically significant（ χ2=19.262，P＜0.01）.With per protocol（PP） analysis，the Helicobacter pylori eradication rate in the treatment group was 94.87%（74/78），which was significantly higher than 80.77%（63/78） of the control group，the difference was statistically significant（ χ2=15.566，P＜0.01）.The incidence of adverse reaction rates of the treatment group and the control group were 18.75% （15/80） and 22.50%（18/80） respectively，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion：The 10-days sequential therapy including Rabeprazole，Amoxicillin，Clarithromycin，F(xiàn)urazolidone is more effective than 10-days standard triple therapy including Omeprazole，Amoxicillin，F(xiàn)urazolidone in eradicating Helicobacter pylori，can achieve a very high rate of Helicobacter pylori eradication and good curative effect.The individual difference is small，the incidence of adverse reaction is low，the patients’ compliance is good，it is worthy to be popularized in clinic.

Helicobacter pylori； Sequential therapy； Standard triple therapy； Rabeprazole； Omeprazole

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.021

2015-03-18） （本文編輯：歐麗）

①江蘇省東臺市三倉人民醫(yī)院 江蘇 東臺 224231

孟亞平

First-author’s address： Dongtai Sancang People’s Hospital，Dongtai 224231，China