把好新藥“安全閘”——湖南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心側(cè)記

文/本刊記者李瑚 尹嫦月

星河璀璨、浩瀚無垠的宇宙中隱藏著無數(shù)秘密，吸引著人類一探究竟。但探索未知的太空總是具有極大的風(fēng)險(xiǎn)。由于地面和太空環(huán)境差異大，即使經(jīng)過嚴(yán)格選拔和特殊訓(xùn)練，70%的航天員進(jìn)入太空后可能會(huì)患上“空間運(yùn)動(dòng)病”，出現(xiàn)空間定向失常、方位感缺失、惡心、嗜睡等癥狀。為了減少風(fēng)險(xiǎn)，人類想到用動(dòng)物打頭陣、做尖兵，于是便有了飛向太空的“動(dòng)物先驅(qū)者”。

2014年11月，湖南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心（下稱“中心”）與中國(guó)航天員中心簽訂合同，聯(lián)手建設(shè)動(dòng)物行為學(xué)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，預(yù)計(jì)將于今年上半年正式投入使用。屆時(shí)，該中心將培養(yǎng)一批靈長(zhǎng)類動(dòng)物，研究其在模擬太空環(huán)境下的行為活動(dòng)和精神狀態(tài)，并開發(fā)抗精神抑郁類等藥物，并以此為基礎(chǔ)，為航天、軍事、創(chuàng)新藥物研究提供平臺(tái)。

作為國(guó)內(nèi)首家基于航天應(yīng)用的動(dòng)物行為學(xué)研發(fā)平臺(tái)，中心主任姜德建認(rèn)為，“動(dòng)物行為學(xué)”研究領(lǐng)域只是中心的特色之一，他們的核心目標(biāo)是要把好新藥入市的“安全閘”。

從無到有小露身手

作為一種特殊商品，藥品安全事關(guān)百姓的身體健康和生命安全。因此，每種藥品在“出生”前都需要通過動(dòng)物先行進(jìn)行安全性研究、實(shí)驗(yàn)認(rèn)定安全后的人體臨床試驗(yàn)等多次“體檢”，如此方能進(jìn)入市場(chǎng)。如果新藥在動(dòng)物身上發(fā)生不良反應(yīng)，就意味著對(duì)人體存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

“因此，在新藥的臨床前安全性研究環(huán)節(jié)上不能掉鏈子，湖南要想推動(dòng)創(chuàng)新藥物的發(fā)展，就必須建立一家規(guī)范化的、有一定規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及安全性評(píng)價(jià)的權(quán)威機(jī)構(gòu)?！苯陆ń榻B，為了彌補(bǔ)這一短板，2009年，湖南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心（湖南省藥物安全評(píng)價(jià)研究中心）經(jīng)湖南省科技廳批準(zhǔn)成立，由長(zhǎng)沙國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地負(fù)責(zé)，力求打造一個(gè)集實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為一體、專業(yè)從事新藥篩選與評(píng)價(jià)的公共服務(wù)平臺(tái)，為湖南乃至中南地區(qū)的生物醫(yī)藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)等開展藥物篩選、藥效學(xué)研究和臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)及藥物安全性檢測(cè)提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和科研條件。

然而，初成立時(shí)，中心卻面臨著沒有技術(shù)帶頭人、沒有科研團(tuán)隊(duì)、沒有儀器設(shè)備，更重要的是不知道如何運(yùn)行等尷尬局面。

“剛開始我們招聘了十幾個(gè)人，但都是沒摸過‘槍桿子’的新兵，有人連動(dòng)物都沒抓過。所以那時(shí)的主要工作就是四處觀戰(zhàn)，借別人的場(chǎng)地演習(xí)?！苯陆ㄕf道，在兩年的籌備階段里，這群新兵輾轉(zhuǎn)于上海、北京、成都等地的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，走訪了全國(guó)各大設(shè)備廠商，邊看邊學(xué)，邊學(xué)邊做，將科學(xué)的管理方法、先進(jìn)的儀器設(shè)備帶回中心，逐步開始模擬運(yùn)行并逐漸走上正軌。

▲科研人員在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)做理化分析

“這是一個(gè)對(duì)湖南創(chuàng)新藥物研究有著重要影響的公共平臺(tái)。”長(zhǎng)沙國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)園區(qū)一家醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人表示，目前他們正在研發(fā)的一些新藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就在中心進(jìn)行，“以前藥物安全性研究需要去武漢甚至北京，出了問題就得來回跑，不僅費(fèi)錢還浪費(fèi)了不少時(shí)間?，F(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室開車十分鐘就能到。我們隨時(shí)可以和工作人員溝通，了解實(shí)驗(yàn)進(jìn)展?！蓖瑫r(shí)，作為一個(gè)服務(wù)于湖南的公共平臺(tái)，中心的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也相當(dāng)優(yōu)惠。“以局部毒性實(shí)驗(yàn)為例，我們的價(jià)格只有省外實(shí)驗(yàn)室的一半。”姜德建表示，“這個(gè)平臺(tái)也足夠大，有項(xiàng)目馬上就可以進(jìn)行，不需要排隊(duì)等號(hào)，為企業(yè)縮短了新藥研發(fā)時(shí)間?！?/p>

細(xì)致工作依“計(jì)”而行

對(duì)于成立還不到6年的中心而言，僅用一年半時(shí)間就通過國(guó)家藥監(jiān)局GLP認(rèn)證絕對(duì)值得驕傲。而這份鮮亮“成績(jī)單”的背后，是中心科研人員精益求精的付出。

“安全評(píng)價(jià)必須有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、檢測(cè)儀器不精準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不健康、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果論述不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纫蛩囟紩?huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。”姜德建表示，中心自籌建開始就以《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》為指導(dǎo)，按照規(guī)范進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的規(guī)劃設(shè)計(jì)、執(zhí)行實(shí)施、管理監(jiān)督和報(bào)告記錄，這是中心拿下GLP認(rèn)證的關(guān)鍵。

與開放、探究性實(shí)驗(yàn)不同，GLP要求實(shí)驗(yàn)研究工作必須嚴(yán)格遵守規(guī)定、按計(jì)劃進(jìn)行，每一步都有章可循。在準(zhǔn)備階段，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人首先要進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，撰寫一份詳盡的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃書，具體到未來幾個(gè)月內(nèi)每一天的工作任務(wù)都必須提前規(guī)劃。通過質(zhì)量保證部的審定后，便可以依“計(jì)”行事了。

然而，看似簡(jiǎn)單的“計(jì)劃性”工作卻細(xì)致無比。原料藥、輔料的來源，原料藥生產(chǎn)工藝以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等都是需要檢測(cè)的對(duì)象，光是毒理試驗(yàn)就可分為急性毒性試驗(yàn)、反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)等。在藥理毒理部項(xiàng)目負(fù)責(zé)人馬麗的辦公室，每天都會(huì)出現(xiàn)一堆新文件。她解釋道：“完成一個(gè)項(xiàng)目需要3至9個(gè)月，有些可能更長(zhǎng)，這段時(shí)間內(nèi)我們每天都要寫‘日記’。每次進(jìn)出實(shí)驗(yàn)室的時(shí)間、目的都必須記錄備案，每個(gè)實(shí)驗(yàn)操作中所用到的儀器設(shè)備、用藥劑量等都必須有雙人復(fù)查，甚至一個(gè)天平的型號(hào)都要有跡可查。每個(gè)實(shí)驗(yàn)都需要寫檢驗(yàn)報(bào)告書，一個(gè)項(xiàng)目完成下來，記錄的資料得用箱子裝?！?/p>

青年軍練就“火眼金睛”

打鐵還要自身硬。在完成日常工作的同時(shí)，中心的科研人員還要繼續(xù)“充電”。在職的87名科研人員大多是 80、90后，他們從名校畢業(yè)后，又接到了來自中心的“入學(xué)通知書”。首先進(jìn)行一個(gè)月入職培訓(xùn)，考核通過后方可歸屬至動(dòng)物管理部、藥理毒理部、功能實(shí)驗(yàn)室等不同“班級(jí)”。之后，每周一次的培訓(xùn)定期開展，每年的外出參會(huì)、進(jìn)修必不可少，還有幾名“學(xué)生”正在攻讀中南大學(xué)碩士、北京協(xié)和醫(yī)院博士。

這種邊工作邊學(xué)習(xí)的模式如今已經(jīng)初見成效。由于腦出血?jiǎng)游锬Ｐ偷募夹g(shù)要求較高，目前湖南省內(nèi)該動(dòng)物模型的制作成功率較低，大多通過購(gòu)買以滿足實(shí)驗(yàn)。藥理毒理部的曾貴榮就與同事在很短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出穩(wěn)定的動(dòng)物模型，隨后又陸續(xù)研究建立了犬肺癌模型、骨關(guān)節(jié)炎模型、肺癌模型，滿足了中心的多種實(shí)驗(yàn)要求。曾貴榮也因此成為第二屆“長(zhǎng)沙市優(yōu)秀技術(shù)工人”。

“我們下力氣培養(yǎng)人才，就是想從根本上把藥物安全評(píng)價(jià)工作做好，保障群眾用藥安全?！苯陆湴恋乇硎?，這支年輕的隊(duì)伍不負(fù)所望，憑著自己的“火眼金睛”，嚴(yán)格控制了可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素，降低試驗(yàn)誤差，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。5年多來，他們完成政府科技項(xiàng)目和企業(yè)委托項(xiàng)目360余項(xiàng)，其中80%的項(xiàng)目來自外省，完成樣品委托檢驗(yàn)5000余批次，辦結(jié)率100%，出具的綜合總結(jié)報(bào)告“零”差錯(cuò)。

“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物”辟新天

“和做人一樣，要想不被取代，就要有自己的特色。”姜德建表示，之前的藥物安全評(píng)價(jià)可謂是一種“通用技術(shù)”，當(dāng)這種技術(shù)被熟練掌握后，他們將利用現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)，在“動(dòng)物行為學(xué)”領(lǐng)域開辟一片新天地。

依托二期實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心在建的4000平方米“動(dòng)物行為學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室”就是這片“新天地”的主戰(zhàn)場(chǎng)?！把芯縿?dòng)物行為不僅能為航天事業(yè)服務(wù)，還可以促進(jìn)神經(jīng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新藥物以及先進(jìn)軍事武器的研制?！苯陆ń榻B，“中心將與中南大學(xué)進(jìn)行合作，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研發(fā)一些抗衰老、抗疲勞、延緩老年癡呆等的創(chuàng)新藥物。而在軍事領(lǐng)域，一些高科技武器的誕生也離不開動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?？茖W(xué)家將聲波調(diào)節(jié)到一定分貝，根據(jù)動(dòng)物的反應(yīng)可研制出更先進(jìn)的聲波武器?！币虼耍凇皠?dòng)物行為學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室”基礎(chǔ)上，中心還構(gòu)建了“湖南省精神、神經(jīng)藥物創(chuàng)新孵化基地”和“航天與國(guó)防科技研發(fā)轉(zhuǎn)化基地”，為航天、軍事、創(chuàng)新藥物研究提供平臺(tái)。

為了得出真實(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，中心在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物們的居住環(huán)境上下起了功夫。目前，中心建有800m2屏障環(huán)境動(dòng)物房和1200m2的普通環(huán)境動(dòng)物房，可以同時(shí)飼養(yǎng)50只猴、120條狗、1000只大鼠、3000只小鼠和120只家兔。在這里居住的動(dòng)物們可以享受到全封閉獨(dú)立送風(fēng)排風(fēng)系統(tǒng)，各種測(cè)探溫度、濕度、舒適性的儀器24小時(shí)監(jiān)控并隨時(shí)可以調(diào)控它們的居住環(huán)境。

與此同時(shí)，中心正在向國(guó)際AAALAC(動(dòng)物福利)標(biāo)準(zhǔn)看齊。在動(dòng)物宿舍內(nèi)，猴子住在1米×1米的“標(biāo)間”中，有自己的玩具，每天吃著水果、聽著音樂，可謂“衣食無憂”。

然而，中心目前實(shí)驗(yàn)所需的動(dòng)物都是從外購(gòu)入，即使它們都已取得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證書，但某些條件仍無法達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求。為此，中心正著手建立動(dòng)物繁殖中心，嚴(yán)格控制每個(gè)可能出錯(cuò)的環(huán)節(jié)，在滿足中心需求的同時(shí)，為全省的科研機(jī)構(gòu)提供合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

過去五年里，中心把“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”做得有聲有色，在下一個(gè)五年規(guī)劃中，“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物”也將登上舞臺(tái)。在這個(gè)舞臺(tái)上，相信中心的表現(xiàn)會(huì)更加精彩。

▲動(dòng)物房實(shí)行24小時(shí)監(jiān)控